Брой 4/2014
В ПОМОЩ НА ФАРМАЦЕВТИТЕ
Ас. д-р М. Славкова, доц. д-р М. Димитров,
проф. д-р В. Петкова, доц. д-р И. Николова,
ас. д-р Х. Войчева
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Въведение
Заболяванията на пикочния мехур обхващат голяма група тежки медицински състояния, засягащи пациенти от различни възрастови групи. Най-честите заболявания са интерстициалния цистит и ракът на пикочния мехур. Конвенционалната терапия на заболяванията на пикочния мехур включва системно приложение на лекарства. Тази стратегия се оказва до голяма степен неефективна, тъй като само малка част от приложената доза достига мястото на действие. Интравезикалното или директното приложение на лекарства чрез катетеризация осигурява максимално доставяне на терапевтичния агент на мястото на действие при едновременното намаляване на системните нежелани ефекти. Ефикасността на този вид терапия зависи до голяма степен от възможността да се увеличи времето на престой на лекарственото вещество в пикочния мехур.
Пикочният мехур е орган за кратковременно съхранение на урина. Размерът му варира между различните индивиди и обикновено има капацитет 400-600мл. Напълването му с около 150-300 мл задейства микцията. Уроепителът е най-вътрешният слой, който изгражда стената на пикочния мехур. Той изпълнява ролята на непропусклива бариера между урината и кръвта. Тази бариера е значително по-ефективна от кръвно-мозъчната, тъй като трябва да осигури съхранението на урината до периода на евакуирането й. Освен това пикочният мехур се характеризира с наличието на слой муцин в лумена. Муцинът е изграден от глюкозаминогликани, които са хидрофилни по природа и предпазват от адхезия на чужди частици. Тази бариера предпазва също и от дифузия на приложените лекарствени вещества в стената на пикочния мехур при лечение на ракови заболявания или увредена тъкан.
Същност
Най-честите заболявания, които изискват интравезикално приложение на лекарствата са рак на пикочния мехур и интерстициален цистит. Ракът на пикочния мехур се дължи на неконтролирано нарастване на клетки върху стената. Този вид рак е на 9-то място в световен мащаб по честота и е установено, че преобладава в мъжката популация. Независимо от категорията, в която могат да бъдат класифицирани различните форми, обикновено лечението е свързано с резекция на тумора и последваща интравезикална химиотерапия. Честата катетеризация в много от случаите може да доведе до дразнене при микция, фиброза на пикочния мехур и развитие на инфекции. Това налага нуждата от лекарство-доставящи системи с модифицирано освобождаване, които могат да осигурят продължителен контакт на лекарството със засегнатата тъкан.
Интерстициалният цистит или нареченият още болезнен синдром на пикочния мехур, се дължи на хронична бактериална инфекция. Хронифицирането на инфекцията води до значително изменение на вътрешната покривка на мехура и е свързано с болка по време на напълване, повишена честота на уриниране и ноктурия. Терапията включва възстановяване на уроепителната мембрана и потискане на невроналната хиперактивност в пикочния мехур или хирургична цистектомия при упорити случаи.
Предимства и недостатъци
Съществуват голям брой синтетични и макромолекулни лекарства за лечението на заболявания, свързани с пикочния мехур. Въпреки това повечето от тях се прилагат перорално и не успяват да осигурят желания ефект на мястото на заболяването. Само малка фракция от приложената системно висока доза достига до мястото на действието. Останалото количество лекарствено вещество се разпределя в други органи и системи и води до проявата на нежелани или токсични ефекти.
Интравезикалното лекарствено доставяне е свързано с приложението на лекарственото вещество в пикочния мехур посредством катетър. Анатомичните особености на пикочния мехур осигуряват лесен достъп. Локалното доставяне на лекарството гарантира висока концентрация на мястото на действие и повишава активността на терапията. Независимо от наличието на тези предимства интравезикалното доставяне притежава и ограничения. Периодичното изпразване на пикочния мехур отмива лекарството и респективно изисква често дозиране. Освен това много ниската пропускливост на уроепитела пречи на навлизането на активното вещество в слоевете на стената на мехура. Понижаването на концентрацията на терапевтичния агент при непрекъснатото постъпване на нова урина допълнително повлиява концентрационния градиент и създава проблеми с дифузията на лекарството. Различни стратегии се използват, за да се намали негативното влияние на тези фактори като например: микция преди прилагане на лекарството, потискане производството на урина от бъбреците и контрол на приема на течности преди и след приложение.
Фармакокинетика
Фармакокинетиката на лекарства, доставяни интравезикално, зависи от редица фактори. Физикохимичните свойства на лекарствената молекула определят количеството, което може да бъде въведено в пикочния мехур. Идеалната молекула за интравезикално приложение не трябва практически да се йонизира при рН между 6 и 7, да има молекулна маса над 200 и коефициент на разпределение от -7,5 до -8,0.
Терапевтични агенти
В момента за лечение на рак на пикочния мехур най-често се използват имуномодулатори като BCG и интерферон- α, както и хемотерапевтици като: Doxorubicin, Gemcitabine, Epirubicin, Mitomycin C и Thiotepa.
Терапията на интерстициален цистит включва контрол на аферентните нервни стимули на пикочния мехур. За лечението му се използва голям набор от лекарства – Pentosan sulfate, Heparin, антихистамини, трициклични антидепресанти, диметилсулфоксид – интравезикално и BCG, за да намалят хиперактивността на пикочния мехур и да отстранят инфекцията, която я предизвиква. С цел възстановяване на муциновия слой на уроепитела се използват вещества, които могат да имитират функциите на глюкозаминогликаните, като хиалуронова киселина, хондроитин сулфат и хепарин. Те позволяват ефективното му възстановяване.
Продуктите, базирани на атенюиран щам Mycobacterium bovis (Bacterium Calmette- Guerin), изискват индуктивна терапия в началото на лечението на карцином на пикочния мехур и приложение на продукта веднъж седмично в продължение на шест седмици. Последващата терапия включва инстилация веднъж месечно за период от 6 месеца до 1 година. Освен това непосредствено след приложението пациентът трябва да заема точно определена позиция и да се ротира, така че да се осигури максимален контакт на лиофилизираната колония със стената на пикочния мехур. Това разбира се е свързано с дискомфорт и ниско ниво на съгласие от страна на пациента с прилаганото лечение. Epirubicin изисква приложение веднъж седмично в продължение на 4 до 8 седмици в зависимост от дозировката. В България няма разрешени за употреба лекарствени продукти за интравезикално приложение при лечението на интерстициален цистит. Инстилирането на лекарства директно в пикочния мехур е свързано с повишен риск от развитие на бактериална инфекция поради начина на приложение – чрез катетеризация. Намаляване честотата на прилагане и удължаване на времето за действие могат да повишат съгласието на пациента и подобрят значително както ефективността на терапията при карцином и интерстициален цистит, така и качеството на живот на пациентите.
Перспективи в развитието на интравезикалното приложение
В последните години навлизат различни подходи, които целят забавяне на лекарственото действие и удължаване на престоя на лекарството в пикочния мехур. Към тези методи спадат формирането на наночастици, in situ гели и мукоадхезивни системи за интравезикално приложение.
Наночастиците представляват структури с размери от порядъка на нанометъра. Могат да бъдат получени както от неорганични, бионеразградими съединения, така и биополимери, които се разграждат в организма и контролират скоростта и степента на освобождаване на лекарството.
Липозомите са съставени от синтетични или природни фосфолипиди, които се самоасоциират и образуват бислоеве със затворено водно ядро. До момента няма разрешен за употреба търговски продукт на базата на липозоми. Въпреки това редица проучвания в животински модели на интерстициален цистит показват ефективността на капсаицин и интерферон-α, включени в липозоми. Предстоят да бъдат проведени и клинични проучвания при хора.
Твърдите липидни наночастици приличат на липозомите по фосфолипиден състав, но за разлика от тях не съдържат водно ядро. Представляват биосъвместими и биоразградими наночастици, които позволяват натоварване с големи количества липофилни лекарствени вещества и прецизен контрол на тяхното освобождаване. До момента, обаче не са изследвани за интравезикално приложение при заболявания на пикочния мехур.
Протеиновите наночастици се получават от биомолекули и следователно са биосъвместими, биоразградими и не притежават антигенни свойства. Приложението на Paclitaxel, включен в желатинови наночастици, е изследвано in vivo при кучета за интравезикално лечение на рак. В резултат на проучването е установена 3 пъти по- висока концентрация в сравнение с Paclitaxel в свободно състояние.
Използването на магнитни наночастици е друг подход за лекарствено доставяне до стената на пикочния мехур. Такива магнитни наночастици, натоварени с Doxorubicin, са използвани in vivo при прасета и е установено, че външно магнитно поле може да доведе до акумулиране на частиците в пикочния мехур. Освен това те притежават и уникалното свойство да повишават температурата, когато са подложени на магнитно въздействие. Това е благоприятно при лечението на тумори.
Другата голяма група методи включва разработването на мукоадхезивни носители за интравезикално лекарствено доставяне. Мукоадхезивните вещества обикновено са хидрофилни макромолекули, които могат да образуват множество водородни връзки с муциновия слой и да осигурят по-дълъг контакт на лекарството с него. Важно е тези макромолекули да адхезират бързо върху уроепитела, да не възпрепятстват нормалните физиологични функции и да остават закрепени дори след микцията на урина. Хитозанът, карбомерите и целулозните деривати са типични представители на мукоадхезивните полимери. Проучвания са проведени с различни лекарствени вещества – Mitomycin C и 5-аминосалицилова киселина само in vitro. При това е установена добра биоадхезия и повишено проникване в стената на пикочния мехур.
Напредък при интравезикалното лекарствено доставяне е разработването на хидрогелни системи, които служат като депо за освобождаване на лекарственото вещество. Най-често се използват полимери, при които преходът зол-гел се определя от промяна в температурата. Термочувствителните полимери при определена температура остават лесно подвижни течности, а при друга температура (най-често 370С) образуват гел. Широко приложение намират ко-полимерите, базирани на полиетилен гликол и полимлечна киселина. Освен характерния температурен преход тези високомолекулни съединения се характеризират с висока биосъвместимост и биоразградимост. Така след интравезикално приложение не повлияват нормалната функция на пикочния мехур, т.е не водят до обструкция.
Система за ретенция на лекарствени вещества във вътрешността на кухи органи е регистрирана в САЩ като медицинско изделие. При ниски температури системата е течна, а след инжектиране в пикочния мехур се превръща в хидрогел. TheraCoat® дава възможност за предварително смесване с необходимото лекарствено вещество. Така терапията може да бъде индивидуализирана както по отношение на дозировка, така и като активно вещество. При телесна температура се образува гел, който адхезира към стената на пикочния мехур и същевременно осигурява забавено освобождаване на лекарството. При образуването на урина и следващата микция хидрогелът остава в пикочния мехур без да повлиява на физиологичните процеси поради пълната си биосъвместимост и разтворимост в урината. Системата може да се приложи лесно чрез стандартна катетеризация.
В САЩ се провежда клинично проучване на LiRiS система за интравезикално доставяне на Lidocaine. Системата представлява полупропусклива полимерна (силиконова) мембрана, която на принципа на осмотична помпа може да освобождава лекарственото вещество за значителен период от време. Поставя се лесно чрез катетеризация, но изисква отстраняване след преустановяване на лекарственото действие. Лидокаинът в системата доказано намалява болката в пикочния мехур и възможна инконтиненция.
Също така от февруари 2013 стартира и друго рандомизирано клинично проучване, одобрено от FDA, по отношение на ефективността на интравезикално приложение на Mitomycin C съвместо с термочувствителен хидрогел. Планираният край на проучването е през януари 2015.
Обобщение
Наличните нови данни показват, че се работи интензивно за удължаване на контактното време и локалното приложение на лекарствени вещества в пикочния мехур. Токсичността на лекарствата, използвани при лечението на неопластични заболявания е добре известна. При системното им приложение се изискват значително по-високи дози, за да се осигури терапевтична концентрация в пикочния мехур, който се характеризира с ниска пропускливост. Това води до повишаване на риска от развитие на системни нежелани ефекти. Наличните на пазара в България и други държави интервезикални лекарствени системи повишават локалната концентрация чрез директно инстилиране в пикочния мехур. От друга страна обаче това са предимно разтвори или суспензи, които се задържат в пикочния мехур за кратко време – от порядъка на 2 часа и изискват ежеседмично приложение. С цел намаляване честотата на приложение и съответните рискове, свързани с катетеризация в световен мащаб се търсят нови подходи за удължаване престоя на лекарствената форма на мястото на приложение и модифициране на лекарственото освобождаване.
