Брой 10/2021
Д-р М. Тиби, д.м.
История
В средата на 30-те години на 20-ти век за първи път е наблюдаван коронавирусът [57], а през 1960 г. е първото описание на инфекция с коронавирус при хора като настинка [9]. През 2002 г. се появява нов вид коронавирус – SARS-CoV, произхождащ от прилепи и пренесен на хора чрез котки като междинни гостоприемници, а през 2012 г. друг коронавирус на респираторен синдром в Близкия изток (MERS-CoV), с произход от прилепи и камила като междинен гостоприемник [10]. Наскоро се появи SARS-CoV-2 и предизвика първата пандемия от коронавирус за 21-ви век. Коронавирусите се разделят на четири рода – α-, β-, γ- и δ. Само α- и β са способни да заразяват животни. Сегашният SARS-CoV-2 β-коронавирус, принадлежи към семейство Coronaviridiae и подсемейство Orthocoronavirinae. Представлява обвит и несегментиран едноверижен РНК-вирус [78]. Предполага се, че SARS-CoV-2 произхожда от прилепи и придобива способност да заразява хората след няколко мутации, чрез междинни гостоприемници [4, 27, 67]. Някои смятат панголина за междинния гостоприемник [15]. Всички свързани с SARS коронавируси са обвити със спайков протеино-съдържащ променлив рецепторно-свързващ домейн (RBD). Данните от геномната редица разкриват, че RBD на SARS-CoV-2 е мутирала версия на най-близкия му вирус, RaTG13, взет от прилепи (Rhinolophusaffnis) [67].
След декември 2019 г., новият тежък остър респираторен синдром коронавирус 2, познат като SARS-CoV-2, се разпространи бързо по целия свят, причинявайки коронавирусната болест (COVID-19), обявена за глобална пандемия от Световната здравна организация (СЗО) на 11 март 2020 г. Към 25 декември 2020 г. заразените са над 79 милиона, а обявените в световен мащаб официални смъртни случаи от болеста са 1 740 423. Вирусът води до остър респираторен дистрес синдром (тежък остър респираторен синдром – ТОРС) с тежки респираторни симптоми и относително висок риск от смърт [8, 12, 33].
Начини за разпространение и зараза
COVID-19 се предава предимно по въздушно-капков път чрез близък контакт със заразен пациент, със заразени големи дихателни капчици, които се разпространяват, когато заразен човек издиша, говори, кашля или киха ([8, 42]. Установи се, че вирусът остава жив за дълъг срок от време върху различни повърхности. Заразата може да се осъществи след пипане на тези повърхности, последвана от опипване на устата, очите, лицето и др.
Учените продължават да анализират данните за установяване на други начини за разпространение на заразата. Последните доклади не откриват доказателства нито за сексуално, нито за вертикално предаване от жени, заразени с 2019-nCoV [11, 14]. Но Американското дружество за репродуктивна медицина (ASRM) и Обществото за асистирана репродуктивна технология (SART) вече публикуваха предупреждения относно предаването на SARS-CoV-2 чрез полов акт [65].
Къде се открива вирусът?
Вирусът на COVID-19 е открит в изпражненията, стомашно-чревния тракт, слюнката и урината [23]. Открива се също в носните секрети, храчките, изпражненията и рядко в кръвта (1%) (69). Автори съобщават и за откриване на вируса в спермата на някои заразени [40] Li et al. May 07, 2020 38 – 6 positive [39]. Едно проучване посочва установен SARS-CoV2 във вагиналната течност. Жена е дала положителен резултат на 7-я и 20-я ден от инфекцията, след предишен отрицателен, при появата на симптомите [61].
Пътят на вируса за проникване в клетката
Проникването на коронавирусите в клетките става с помощта на вградените във вирусната обвивка и разположени на повърхността шиповидни (S) гликопротеинни спайкове (пипала) [45]. S протеинът на SARS-CoV-2 е разделен на две субединици, S1 и S2, отговорни съответно за разпознаването на рецепторите и сливането на мембраната. S1 може да бъде разделена на N-терминален домейн (NTD) и С-терминален домейн (CTD). S1 CTD се идентифицира като ключовия участък на вируса за взаимодействие с рецептора на клетката. SARS-CoV-2 CTD има по-висок афинитет към рецептора ACE2 [68].
Вирусът (COVID-19) използва рецептора ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2), в синергия с трансмембранната серин протеаза на гостоприемника (TMPRSS2) (47), за влизане в целевите клетки гостоприемници [31]. Клетките, експресиращи тези рецептори, са като целеви клетки и могат да позволят навлизането, пролиферацията, размножаването и патогенезата на COVID-19 [ 47, 77, 79]. Протеолизата на ACE2 рецептора чрез дегликозилиране повишава способността на коронавирусите да проникнат в клетката [63]. SARS-CoV-2 използва серин протеазата TMPRSS2 за значително увеличаване на клетъчното предразполагане към вируса [31]. След свързването на вируса с рецептора гостоприемник ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2), TMPRSS2 се разцепва и това води до промяна в спайковия протеин, позволяващ трайно сливане на клетъчните мембрани на вируса и клетката гостоприемник [32, 72].
Ангиотензин-конвертиращия ензим 2 обикновено се експресира в клетъчната мембрана на клетките, присъстващи в много органи, като белите дробове, червата, сърцето, бъбреците, тестисите и артериите [18, 25, 52] и мозъка [66].
Положителна корелация между експресията на ACE2 инфекцията с SARS-CoV-2 вече е добре установена. Експресията на ACE2 рецептори в човешките клетки е основана на пола и мъжете имат по-висока отколкото жените експресия на ACE2 в белите дробове [76]. Едноклетъчното секвениране на РНК разкрива, че мъжките имат по-висока експресия на ACE2 в белите дробове, отколкото женските [94].
Друг доклад съобщава за по-високи циркулиращи нива на ACE2 при здрави и диабетици и пациенти с бъбречно заболяване мъже в сравнение с жените [56]. Експресията на MPRSS2 е няколко пъти по-висока в епитела на простатата, отколкото в други тъкани и това прави заразените с SARS-CoV-2 мъже по-уязвими от заболяването [24].
Таргетните органи
В общ план се смята, че SARS-CoV-2 засяга предимно дихателната система; други органи като бъбреци, сърце, гърди, черва, тестиси и яйчници и др. също са докладвани като целеви органи на инфекция с SARS-CoV-2 [79].
Установено е, че някои части от тестиса съдържат ACE2 (сперматогониите, клетките на Leydig и клетките на Sertoli), което ги прави потенциални цели на SARS-CoV-2 [54, 75]. Физиологичните роли на ACE2 в клетките на Leydig включват контрол на стероидогенната система и сперматогенезата, модулиране синтеза на тестостерон и регулиране на локалната съдова регулаторна система за балансиране обема на интерстициалната течност чрез контролиране превръщането на ангиотензин II в ангиотензин I [58, 75].
Симптоматика
Описва се голямо разнообразие на симптоми – главно треска, висока температура и диспнея, кашлица, главоболие, главозамайване, мускулни болки, болки в тялото, диспнея и умора, аносмия и загуба на вкус и много различни други, включително дискомфорт в тестисите. Все пак за мъжете, които са имали COVID-19 и след това са изпитали болка в тестисите, е разумно да се счита, че вирусът е нахлул в тъканите на тестисите.
Мъжете и COVID-19. Възприемчивост, основана на пола
Епидемиологичните проучвания съобщават за по-високи нива на заболеваемост и смъртност от COVID-19 при мъжете, отколкото при жените [11, 14, 46, 53, 59]. Това насочва вниманието към потенциална генетична податливост на мъжете [46]. Анализите разкриват, че ангиотензин-конвертиращия ензим 2, рецептор, е изобилно експресиран в тестисите и мъжкия репродуктивен тракт [22, 70]. Така че въздействието на COVID-19 върху здравето на мъжете може да надхвърли белите дробове, сърцето и бъбреците и и може да окаже трайно въздействие върху плодовитостта и сексуалната функция [41]. В допълнение ACE2, TMPRSS2 се експресират и в сперматогония, клетки на Leydig и клетки на Sertoli, осигурявайки потенциален път за навлизане на SARS-CoV-2 в тези клетки [37, 50, 62, 70]. Експресията на ACE2 е специфична за възрастта при мъжете, като пикът на положителната честота е на 30-годишна възраст, което показва, че SARSCoV-2 може по-вероятно да зарази младите мъже, отколкото по-възрастните [62].
Турски автори в доклад, публикуван тази година в „Сексуална медицина“, съобщават за значително увеличение на андрологичните диагнози по време на пандемията в сравнение с времето преди нея [19].
Откриване на вируса в семенната течност
Не открих данни в литературата за предаването на SARS-CoV-2 по полов път, а доказателствата за наличието на SARS-CoV-2 в спермата остават ограничени. Сред тях е откриването й при 4 от 15 пациенти (26,7%), които са били в остър стадий на инфекция и 2 от 23 пациенти (8,7%), които се възстановяват [40], което повдига спешен въпрос за потенциално предаване по полов път чрез сперма [39].
Възможни клинични прояви при мъжете – орхитът
Многобройни проучвания съобщават за висок риск пациенти мъже с COVID-19 да развият подобни на орхит симптоми, което предполага вирусен орхит [75]. Gagliardi et al. съобщава за случай на орхиепидидимит, свързан с инфекция с SARS-CoV-2 [23]. Pan et al., където 6 от 34 мъже, които са се възстановили от инфекция с SARS-CoV-2, развиват признаци на скротален дискомфорт [55]. Освен това, изследването на тежки случаи на COVID-19 в Бразилия идентифицира фибринов микротромбозен орхит в два от изследваните тестиси [51].
Хистологично проучване на 12 тестиси на починали пациенти с COVID-19 разкрива характеристики на вирусен орхит, лимфоцитна инфилтрация, увреждане на семенни тръби, намален брой лейдигови клетки, задръстване на съдовете и широко унищожаване на зародишни клетки [64].
Свързана с COVID-19 треска
Острият отговор на организма срещу инфекцията в повечето случаи е свързан с треска, активиране на имунните клетки и възпалителните медиатори, като интерферони и цитокини. Всичко това може да окаже отрицателно въздействие върху функцията на тестисите [29, 60].
Съдови промени
Тъй като COVID-19 се свързва с коагулопатия, авторите на едно проучване предполагат, че орхитът може да е резултат от васкулит и нарушенията на коагулацията, и че сегментарната васкуларизация на тестисите може да причини синдром, подобен на орхит [13].
Цитокини – SARS-CoV-2 индуцира възпалителен отговор
Процентите на еозинофили, базофили и моноцити са намалени при тежки пациенти, докато нивата на неутрофилите са значително повишени. Повишеното производство на цитокини до значително по-високи нива особено на семенни IL-6, IL-1β, IL-10, [74], IL-8, TGF-β, INF-α и INF-γ [6], е друга ключова характеристика на инфекцията с SARS-CoV-2 и тежкия COVID-19 [6, 74].
Тъй като цитокините играят жизненоважна роля във функцията на тестисите, те също участват в патологичните процеси [44]. Повишените концентрации на цитокини след вирусна инфекция могат да повлияят сперматогенезата и стероидогенезата, което води до отражение върху фертилитета [30]
Пероксидативни и антиоксидантни маркери
Проучванията показват, че при пациентите, болни от COVID-19, има значително по-високи нива на семенна ROS и по-ниски нива на активност на супероксид дисмутаза – SOD (един от най-важните антиоксидантни ензими), отколкото при пациентите от контролната група, в изходното ниво и при последващите проследявания (P<0,05). Пероксидативните и антиоксидантните маркери се нарушават с тежестта на заболяването [6].
Орхитът, предизвикан от SARS-CoV-2, може да доведе до оксидативен стрес (ОС) в тъканта на тестисите [16]. Това причинява вътреклетъчно увреждане на сперматозоидите чрез липидна пероксидация на сперматозоидната мембрана, водейки до влошаване качеството на спермата и функциите на сперматозоидите, което от своя страна може да доведе до безплодие при мъжете [28].
Апоптотични променливи
Величината на смущенията в апоптотичните променливи е свързана с тежестта на заболяването [6]. Индуцираната апоптоза вероятно е вследствие на ОС [49].
ACE2 активност
При пациентите с COVID-19 има значително по-висока активност на ACE2 в сравнение с контролната група (P<0.05). Степента на смущения в активността на ACE2 е свързана с тежестта на заболяването [6].
Директна инвазия на тестисите на SARS-CoV-2
Семенните тубули представляват до 90% от тъканите на човешките тестиси, клетките на Sertoli и зародишните клетки експресират ACE2, което ги прави потенциално място за инфекция с SARS-CoV-2, която впоследствие влияе върху сперматогенезата. ACE2 иРНК е в най-високото ниво в клетките на семенните канали, сперматогония, клетки на Leydig, първични зародишни клетки и клетки на Sertoli. Съобщава се за значително увреждане на семенните тръби, намален брой клетки на Leydig и умерено възпаление [43, 66].
COVID-19 и токсични за гонадите лекарства
Проучванията при животни показват, че прилагането на рибавирин намалява нивата на тестостерон и инхибира сперматогенезата [5], докато лопинавир/ритонавир също е наблюдаван да инхибира сперматогенезата при плъхове [2].
Aвтоимунен отговор
Резултатите от имунохистохимичните анализи показват обилно утаяване на IgG в семенния епител на тестисите, което предполага имунен отговор като причина за уврежданията на тестисните клетки, съобщава се също за по-висок титър на общите антитела [74]. Тези възпалителни клетки могат да активират автоимунен отговор, който да разрушава директно семенния епител и да намалява качеството на спермата.
Откриването на високо ниво на утаяване на имуноглобулин G в семенния епител предполага, че имунно-медииран отговор е в основата на уврежданията на тестисите, а не директната инфекция. Това има неблагоприятни ефекти върху репродуктивната функция, вероятно причинени от развитие на антитела срещу сперматозоидите, като антифосфолипидни антитела, които пречат на оплождането.
Хормонални нарушения
По отношение на свързаните с пола нива на хормони има значително понижение на нивото на тестостерона (Т) след диагностицирането на COVID-19 (р = 0,009) [20]. Друго проучване показа, че пациентите от мъжки пол са имали повишени нива на LH and фоликулостимулиращ хормон (FSH) с намалени нива на тестостерон [73].
Тези хормонални нарушения, регистрирани при тежките случаи на COVID-19, са значимо свързани с повишените нива на плазмената лактат дехидрогеназа и феритин, както и с по-висок брой на неутрофилите и намален брой на лимфоцитите [58]. Тези резултати са в съгласие с констатациите на друго проучване, което показва значително намаляване на серумните нива на тестостерон при 113 пациенти с тежък COVID-19 и предполага този параметър като лош прогностичен, предсказващ за прогресията на COVID-19 [7].
Нещо повече, група автори смятат ниското ниво на тестостерон за най-важния предсказващ хормонален фактор за болничната смъртност в групата на възрастните пациенти от мъжки пол [34]. Така COVID-19 може да предизвика остър мъжки хипогонадизъм, който клинично се проявява като намаляване на нивата на тестостерон [3, 35].
ЕФЕКТИТЕ ВЪРХУ ТЕСТИСИТЕ И ФЕРТИЛИТЕТА
Вирусните инфекции имат отрицателно въздействие върху параметрите на спермата – обем, брой сперматозоиди, концентрация, подвижност, морфология и др. При пациенти с леки симптоми на SARS-CoV-2 се смята, че има краткосрочно въздействие върху фертилитета при мъжете по отношение на характеристиките на спермата, според критериите на СЗО.
Параметри за качеството на спермата
Група автори се установили в първите и последващите проследявания, че при групата на COVID-19 има значително по-ниски нива на обема на спермата, прогресивната подвижност, морфологията на сперматозоидите, концентрацията на сперматозоиди и броя им в сравнение с контролната група [6, 20]. 10 до 60 дни след това са наблюдавали повишен брой сперматозоиди в сравнение с изходното ниво в групата на COVID-19, докато прогресивната подвижност се е увеличила от изходното ниво на 30 до 60 дни. Нарушените параметри за качеството на спермата съответстват на тежестта на заболяването [6].
Интерес представляват резултати от проучване на Mostafa Kamel и сътр. (2021). Те са изследвали спермата на 100 пациенти, под 45-годишна възраст, без наличие на здравословни проблеми, относно фертилитета или др. Първата проба е взета 72 дни след доказване на заразата от COVID-19, а втората е взета 72 дни след първата. Резултатите от първата проба показват олигоспермия при 2% от пациентите, тератозооспермия – 36% от пациентите. Втората проба показва тератозооспермия при 4% от пациентите. Сравняване на двете проби показва значимо увеличение на концентрацията на сперматозоидите (средна концентрация в първата проба е 96,49 милиона/ml, а средна концентрация във втората проба е 104,67 милиона/ml), значимо увеличение на подвижността (A+B) (среден процент 44% в първата проба и 46% във втората проба), значимо увеличение на нормалните форми на сперматозоидите (среден процент 23,4% в първата проба и 30,55% във втората проба) [48].
Наблюдава се значителна отрицателна корелация между параметрите за качеството на спермата с ACE2 активност, апоптотични променливи, про- и противовъзпалителни цитокини и ROS. За всяко намаляване на единица в тези променливи е имало увеличени единици в параметрите за качество на спермата. По същия начин се наблюдават значителни положителни корелации между параметрите за качеството на спермата с SOD. Индуцираната апоптоза в клетките на сперматозоидите е свързана с активирането на каспази-3, 8 и 9, което означава, че както фазата на изпълнение на апоптозата, така и външните и присъщите пътища на апоптоза са предизвикани от инфекция с COVID-19 [6].
Патоанатомия
Хистопатологичните проучвания на биопсии от пациенти с мъжки тип COVID-19 показват нарушена сперматогенеза в три от шест проби. Също така, хистологичното оцветяване на една проба от пациент с COVID-19 демонстрира интерстициална макрофагиална и левкоцитна инфилтрация. Освен това, имунофлуоресцентният анализ на шест биопсии, получени от пациенти с COVID-19, показва директна връзка между повишените нива на ACE2 и нарушената сперматогенеза, показваща възможен механизъм на инфекция на тестисите от SARS-CoV-2 [1].
Еректилна дисфункция
Броят на пациентите, диагностицирани с еректилна дисфункция по време на пандемията от COVID-19 е значително по-голям отколкото през периода преди нея. [19].
Психологическият ефект на SARS-CoV-2 върху репродуктивното здраве
Последиците от пандемията от COVID-19 са много сериозни за репродуктивното и психическото здраве. Психологическите разстройства и лошата мъжка плодовитост са свързани помежду си. Ниското качество на спермата и сексуалната дисфункция водят до лош фертилитет, а това отключва стресорите. Депресираните субфертилни мъже имат намалена секреция на полов хормоносвързващ глобулин, а дехидроепиандростерон сулфатът е намален при депресирани субфертилни мъже [71]. В допълнение към намаления фертилитет, психиатричният дистрес също намалява сексуалното желание и причинява еректилни затруднения, водещи до сексуално бездействие [21]. Следователно, психичното здраве става еднакво важно като физическото здраве за подобряване на репродуктивната функция.
Спермалните параметри преди и след ваксинация
При изследване на сперма от група мъже преди и след две дози от ваксини, съдържащи иРНК, е нямало значителни намаления в който и да е параметър на сперматозоидите. Авторите не са очаквали влошаване, поради това, че ваксината в случая е не живия вирус. Но резултатите показват статистически значими увеличения на всички спермални параметри, големината на промяната е в рамките на нормалните индивидуални вариации и може да бъде повлияна от регресия до средната стойност [38].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Въздействието на COVID-19 върху мъжката репродуктивна система може да включва множество възможни механизми, водещи до влошаване качеството на спермата, сред които:
• Повишената температура и треската, особено надвишаваща 38,5°C, влияе отрицателно на качеството на спермата даже до три месеца, дори такава треска с ограничена продължителност може да намали качеството на спермата.
• Комбинацията от SARS-CoV-2 и ACE2 може директно да увреди функцията на клетките в тестисите и на сперматозоидите.
• Възникване на евентуален имунен отговор на COVID-19, може да нанесе големи увреждания на спермогенезата.
• Настъпването на нарушения в нивата на хормоните има тежки последици върху мъжката фертилност. Ето защо е важно да се извърши проследяване на пациентите и след възстановяване за поне 3 до 6 месеца, като серумният LH и съотношението тестостерон-LH служат като клинични индикатори за първичен хипогонадизъм.
• Свръхпроизводството на семенните маркери на възпаление и възникването на оксидативен стрес, както и активирането на апоптотични фактори, са пагубни за спермогенезата.
До момента не може да се изключи възможността за предаване на SARS-CoV-2 по полов път, но потвърждаването на такова твърдение е изключително сложно, поради комбинацията от много фактори по време на сексуален контакт.
Половото предаване може да бъде критична част от превенцията на предаването на вируса, особено като се има предвид фактът, че SARS-CoV-2 е открит в спермата на възстановяващи се пациенти. Въздържанието или използването на презервативи може да се счита за превантивно средство за тези пациенти [17].
COVID-19 може да засегне сперматогенезата под формата на обратима тератоспермия, обратимо намаляване броя на сперматозоидите, но в рамките на нормалното ниво, обратимо намаляване подвижността на сперматозоидите, но също и в рамките на нормалното ниво [48]. Това е важна констатация и хвърля светлина върху разбирането ни за болестта.
Трябва да се проследяват репродуктивните функции на мъжете, възстановяващи се от болестта, тъй като те могат да развият преходно състояние на мъжки субфертилитет като олигоастенотератозооспермия [6].
Мъжете, които са боледували от остра инфекция на COVID-19 и наблюдават спад в сперматогенезата, трябва да изчакат 3 до 6 месеца преди да планират лечение на фертилитета.
Репродуктивната система на младото население е предопределена за последващи нарушения, безплодие, намален брой сперматозоиди и подвижност. Следователно, изследователските и медицинските практики трябва да се фокусират върху възможната уязвимост, която SARS-CoV-2 представлява за гаметите и бъдещите поколения [36].
Консултирането на пациентите, относно потенциалното въздействие на COVID-19 върху сексуалното здраве и плодовитостта, може да започне с насърчаване на пациентите да се ваксинират. Препоръчително е всички двойки, които се опитват да заченат, да получат ваксината. COVID-19 може да причини мъжко безплодие и сексуална дисфункция, но ваксините не го правят.
Литература
1
Achua, J. K., Chu, K. Y., Ibrahim, E., Khodamoradi, K., Delma, K. S., et al. (2020) Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID 19 infections on testis, World J. Mens Health, 38, e56, doi: 10.5534/wjmh.200170. COVID 19 AND MALE FERTILITY 396 ABDEL MONEIM BIOCHEMISTRY (Moscow) Vol. 86 No. 4 2021
2
Adaramoye, O. A., Akanni, O. O., Adewumi, O. M., and Owumi, S. E. (2015) Lopinavir/ritonavir, an antiretroviral drug, lowers sperm quality and induces testicular oxidative damage in rats, Tokai J. Exp. Clin. Med., 40, 51-57.
3
Adel Abdel-Moneim. COVID-19 Pandemic and Male Fertility: Clinical Manifestations and Pathogenic Mechanisms. MINI-REVIEW. ISSN 0006-2979, Biochemistry (Moscow), 2021, Vol. 86, No. 4, pp. 389-396. Published in Russian in Biokhimiya, 2021, Vol. 86, No. 4, pp. 459-468.
4
Alanagreh L, Alzoughool F, Atoum M. 2020 The human coronavirus disease COVID-19: its origin, characteristics, and insights into potential drugs and its mechanisms. Pathogens 9, 331. (doi:10.3390/ pathogens9050331)
5
Almasry, S. M., Hassan, Z. A., Elsaed, W. M., and Elbastawisy, Y. M. (2017) Structural evaluation of the peritubular sheath of rat’s testes after administration of ribavirin: A possible impact on the testicular function, Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 30, 282-296.
6
Behzad Hajizadeh Maleki1 and Bakhtyar Tartibian. COVID-19 and male reproductive function: a prospective, longitudinal cohort study. Reproduction (2021) 161 319–331. https://doi.org/10.1530/REP -20-0382 https://rep.bioscientifica.com
Downloaded from Bioscientifica.com at 09/14/2021
7
Çayan, S., Uğuz, M., Saylam, B., and Akbay, E. (2020) Effect of serum total testosterone and its relationship with other laboratory parameters on the prognosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in SARS-CoV-2 infected male patients: a cohort study, Aging Male, doi: 10.1080/ 13685538.2020.1807930.
8
Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CC, Poon RW et al. 2020 A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 395 514–523. (https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30154-9)
9
Chan-Yeung M, Xu R-H. 2020 SARS: epidemiology. Respirology 8, S9–S14. (doi:10.1046/j.1440-1843. 2003.00518.x)
10
Cheke RS, Shinde S, Ambhore J, Adhao V, Cheke D. 2020 Coronavirus: hotspot on coronavirus disease 2019 in India. Indian J. Med. Sci. 72, 29–34. (doi:10.25259/IJMS_33_2020)
11
Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, Li J, Zhao D, Xu D, Gong Q, Liao J, Yang H et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical
12
Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y et al. 2020 Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395 507–513. (https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30211-7)
13
Corona, G., Baldi, E., Isidori, A. M., Paoli, D., Pallotti, F., et al. (2020) SARS-CoV-2 infection, male fertility and sperm cryopreservation: a position statement of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) (Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità), J. Endocrinol. Invest., 43, 1153-1157.
14
Cui P, Chen Z, Wang T, Dai J, Zhang J, Ding T, Jiang J, Liu J, Zhang C, Shan W, Wang S, Rong Y et al. Clinical features and sexual transmission potential of SARS-CoV-2 infected female patients: a descriptive study in Wuhan, China. medRxiv 2020. https://www.medrxiv.org/conte nt/10.1101/2020.02.26.20028225v2.
15
Cyranoski D (2020) Mystery deepens over animal source of coronavirus. Nature 579 (7797): 18–19
16
Delgado-Roche L, Mesta F (2020) Oxidative stress as key player in severe
acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection. Arch Med Res51:384–387
17
Diangeng Li; Meiling Jin; Pengtao Bao;Weiguo Zhao; Shixi Zhang. Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019. Research Letter. Infectious Diseases. JAMA Network Open. 2020;3(5):e208292. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8292 Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 09/14/2021
18
Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N, Donovan M, Woolf B, Robison K, Jeyaseelan R, Breitbart RE, Acton S (2000) A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1–9. Circ Res 87(5):E 1–E 9. https://doi. org/10.1161/01.res.87.5.e1
19
Duran MB, Yildirim O, Kizilkan Y, et al. Variations in the number of patients presenting with andrological problems during the coronavirus disease 2019 pandemic and the possible reasons for these variations: a multicenter study. Sex Med. 2021;9(1):100292. doi:10.1016/j.esxm.2020.100292
20
Erdem Koз and Buğra Bilge Keseroğlu. Does COVID-19 Worsen the Semen Parameters? Early Results of a Tertiary Healthcare Center. Urol Int 2021;105:743–748. DOI: 10.1159/000517276
21
Evans-Hoeker E, Eisenberg E, Diamond MP, Legro RS, Alvero R, Coutifaris C, Casson PR, Christman GM, Hansen KR, Zhang H, Santoro N, Steiner AZ (2018) Reproductive Medicine N. Major depression, antidepressant use, and male and female fertility. Fertil Steril 109:879–887
22
Fan C, Li K, Ding Y, LuWL,Wang J. ACE2 expression in kidney and testis may cause kidney and testis damage after 2019-nCoV infection. medRxiv 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.12.20022418 v1.
23
Gagliardi, L., Bertacca, C., Centenari, C., Merusi, I., Parolo, E., et al. (2020) Orchiepididymitis in a Boy With COVID-19, Pediatr. Infect. Dis. J., 39, e200 e202.
24
Gebhard C, Regitz-Zagrosek V, Neuhauser HK, Morgan R, Klein SL. 2020 Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe. Biol. Sex. Differ. 11, 29. (doi:10.1186/s13293-020-00304-9)
25
Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong JC, Turner AJ, Raizada MK, Grant MB, Oudit GY (2020) Angiotensin-converting enzyme 2: SARSCoV- 2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2. Circ Res 126(10):1456–1474
26
GuanW, Ni Z-y, Hu Y, et al; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med. Published online February 28, 2020. doi:10.1056/ NEJMoa2002032
27
Guo Y-R, Cao Q-D, Homg Z-S, Tan Y-Y, Chen S-D, Jin H-J, Tan K-S, Wang D-Y, Yan Y. 2020 The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak: an update on the status. Mil. Med. Res. 7, 11. (doi:10.1186/ s40779-020-00240-0)
28
Haghpanah A, Masjedi F, Alborzi S, Hosseinpour A, Dehghani A, Malekmakan L, Roozbeh J (2020) Potential mechanisms of SARS-CoV-2 action on male gonadal function and fertility: current status and future prospects. Andrologia 00:e13883
29
Hedger, M. P. (2011) Immunophysiology and pathology of inflammation in the testis and epididymis, J. Androl., 32, 625-640.
30
Hedger, M. P., and Meinhardt, A. (2003) Cytokines and the immune testicular axis, J. Reprod. Immunol., 58, 1-26. 37. Guazzone, V. A., Jacobo, P., Theas, M. S., and Lustig, L. (2009) Cytokines and chemokines in testicular inflamma tion: a brief review, Microsc. Res. Tech., 72, 620-628.
31
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A et al. 2020 SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181 271.e8–280.e8. (https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052)
32
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Muller MA, Drosten C, Pohlmann S (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181:271–280
33
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X et al. 2020 Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395 497–506. (https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30183-5)
34
Iglesias, P., Prado, F., Macias, M. C., Guerrero, M. T., Muñoz, A., et al. (2014) Hypogonadism in aged hospitalized male patients: prevalence and clinical outcome, J. Endocrinol. Invest., 37, 135-141.
35
Illiano E, Trama F, Costantini E. Could COVID-19 have an impact on male fertility? Andrologia 2020;52:e13654.
36
Indu Sharma, Priti Kumari, Anuradha Sharma and Subhas Chandra Saha. SARS-CoV-2 and the reproductive system: known and the unknown..!! Sharma et al. Middle East Fertility Society Journal (2021) 26:1. https://doi.org/10.1186/s43043-020-00046-z
37
Justin K. Achua, Kevin Y. Chu, Emad Ibrahim, Kajal Khodamoradi, Katiana S. Delma, Oleksii A. Iakymenko, Oleksandr N. Kryvenko, Himanshu Arora, Ranjith Ramasamy. Histopathology and Ultrastructural Findings of Fatal COVID-19 Infections on Testis. World J Mens Health 2021 Jan 39(1): 65-74. Male reproductive health and infertility. Original Article pISSN: 2287-4208 / eISSN: 2287-4690 https://doi.org/10.5534/wjmh.200170
38
Keel BA. Within- and between-subject variation in semen parameters in infertile men and normal semen donors. Fertil Steril. 2006;85(1):128-134. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.06.048
39
Li H, Xiao X, Zhang J, Zafar MI, Wu C, Long Y, Lu W, Pan F, Meng T, Zhao K, Zhou L, Shen S, Liu L, Liu Q, Xiong C (2020) Impaired spermatogenesis in COVID-19 patients. EClinicalMedicine:100604 https://doi.org/10.1016/j.eclinm. 2020.100604
40
Li, D., Jin, M., Bao, P., Zhao, W., and Zhang, S. (2020) Clinical characteristics and results of Semen tests among men with Coronavirus disease 2019, JAMA Netw. Open, 3, e208292, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8292.
41
Lisette Hilton. COVID-19 and men’s health: What we know so far. Urology Times Journal, Vol 49 No 08, Volume 49, Issue08.
42
Liu J, Liao X, Qian S, Yuan J, Wang F, Liu Y, Wang Z, Wang FS, Liu L & Zhang Z 2020b Community transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, Shenzhen, China, 2020. Emerging Infectious Diseases 26 1320–1323. https://doi.org/10.3201/eid2606.200239)
43
Liu, X., Chen, Y., Tang, W., Zhang, L., Chen, W., et al. (2020) Single cell transcriptome analysis of the novel coronavirus (SARS CoV 2) associated gene ACE2 expression in normal and nonobstructive azoospermia (NOA) human male testes, Sci. China Life Sci., 63, 1006-1015.
44
Loveland, K. L., Klein, B., Pueschl, D., Indumathy, S., Bergmann, M., et al. (2017) Cytokines in male fertility and reproductive pathologies: immunoregulation and beyond, Front. Endocrinol., 8, 307, doi: 10.3389/fendo.2017.00307.
45
Lu G, Wang Q, Gao GF. 2015 Bat-to-human: spike features determining ‘host jump’ of coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and beyond. Trends Microbiol. 23, 468–478. (doi:10.1016/j.tim.2015.06.003)
46
Michael L. Eisenberg. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and men’s reproductive health. Reflections on “No evidence of SARS-CoV-2 in semen of males recovering from COVID-19” by Pan et al. Fertility and Sterility. Volume 113, Issue 6, Page 1154. Published Apr 14, 2020. https://www.fertstertdialog.com/users/16110-fertilityand-sterility/posts/65807-30246
47
Mollica V, Rizzo A & Massari F 2020 The pivotal role of TMPRSS2 in coronavirus disease 2019 and prostate cancer. Future Oncology 16 2029–2033. (https://doi.org/10.2217/fon-2020-0571)
48
Mostafa Kamel, Abdel Moniem, Mohamed Zarzur, Adel Kurkar, Hosny Behnsawy. The effect of COVID-19 on spermatogenesis. Research Article. Research square. Preprint. 2021. DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-201151/v1. https://www.researchsquare.com/article/rs-201151/v1
49
Negin Moghimi, Bahram Eslami Farsani, Masoud Ghadipasha, Gholam-Reza Mahmoudiasl, Abbas Piryaei, Abbas Aliaghaei, Shabnam Abdi, Hojjat-Allah Abbaszadeh, Mohammad-Amin Abdollahifar, Mehdi Forozesh. COVID-19 disrupts spermatogenesis through the oxidative stress pathway following induction of apoptosis. Apoptosis. Springer US. Publication date (Electronic): 2 June 2021. Abstract. https://www.scienceopen.com/document?vid=5ddff457-1b58-410f-8b81-461e2965f33a
50
Ning L et al. 2020 Novel coronavirus (SARS-CoV-2) infection in a renal transplant recipient: case report. Am. J. Transplant 20, 1864–1868. (doi:10. 1111/ajt.15897)
51
Nunes Duarte Neto, A., de Almeida Monteiro, R. A., da Silva, L., Malheiros, D., de Oliveira, E. P., et al. (2020) Pulmonary and systemic involvement of COVID-19 assessed by ultrasound-guided minimally invasive autopsy, Histopathology, 77, 186 197, doi: 10.1111/his.14160.
52
Ohtsuki M, Morimoto S, Izawa H et al (2010) Angiotensin converting enzyme 2 gene expression increased compensatory for left ventricular remodeling in patients with end-stage heart failure. Int J Cardiol 145:333–334
53
Onder G, Rezza G, Brusaferro S. 2020 Case-fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. JAMA 323, 1775–1776. royalsocietypublishing.org/journal/rsob Open Biol. 11: 200347 10 Downloaded from https://royalsocietypublishing.org/ on 14 September 2021
54
Pan PP, Zhan QT, Le F, Zheng YM, Jin F. Angiotensinconverting Angiotensinconverting enzymes play a dominant role in fertility. Int J Mol Sci 2013;14:21071-86.
55
Pan, F., Xiao, X., Guo, J., Song, Y., Li, H., et al. (2020) No evidence of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in semen of males recovering from coronavirus disease 2019, Fertil. Steril., 113, 1135-1139.
56
Patel SK, Velkoska E, Burrell LM. 2013 Emerging markers in cardiovascular disease: where does angiotensin-converting enzyme 2 fit in? Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 40, 551–559. (doi:10.1111/ 1440-1681.12069)
57
Peiris JSM et al. 2003 Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet 361, 1319–1325. (doi:10.1016/S0140- 6736(03)13077-2)
58
Rastrelli, G., Di Stasi, V., Inglese, F., Beccaria, M., Garuti, M., et al. (2020) Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients, Andrology, 9, 88-98, doi: 10.1111/andr.12821.
59
Rozenberg S, Vandromme J, Martin C. 2020 Are we equal in adversity? Does COVID-19 affect women and men differently? Maturitas 138, 62–68. (doi:10.1016/j.maturitas.2020.05.009)
60
Satie, A. P., Mazaud Guittot, S., Seif, I., Mahé, D., He, Z., et al. (2011) Excess type I interferon signaling in the mouse seminiferous tubules leads to germ cell loss and sterility, J. Biol. Chem., 286, 23280-23295.
61
Scorzolini L, Corpolongo A, Castilletti C, Lalle E, Mariano A, Nicastri E (2020) Comment of the potential risks of sexual and vertical transmission of Covid- 19 infection. Clin Infect Dis:ciaa445. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa445
62
Shen Q, Xiao X, Aierken A, Liao M, Hua J (2020) The ACE2 expression in Sertoli cells and germ cells may cause male reproductive disorder after SARS-CoV-2 infection. J Cell Mol Med 24(16):9472–9477
63
Shulla A, Heald-Sargent T, Subramanya G, Zhao J, Perlman S, Gallagher T. 2011 A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry. J. Virol. 85, 873–882. (doi:10. 1128/JVI.02062-10)
64
Singh B, Gornet M, Sims H, Kisanga E, Knight Z, Segars J. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and its effect on gametogenesis and early pregnancy. Am J Reprod Immunol 2020;84:e13351.
65
Society for Assisted Reproductive Technology (SART) (2020) SART and ASRM issue advice for infertility patients concerning the novel coronavirus (COVID 19), URL: https://www.Sart.Org/news and publications/news and research/press releases and bulletins/sart and asrm issue advice for infertility patients concerning the novel coronavirus covid 19/.
66
Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A., and Angeli, F. (2020) The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection, Eur. J. Intern. Med., 76. 14-20.
67
Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D (2020) Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 181(2):281–292 e6
68
Wang Q et al. 2020 Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell 181, 894–904. (doi:10.1016/j.cell.2020.03.045)
69
Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA 2020; https://doi.org/10.1001/ jama.2020.3786.
70
Wang ZP, Xu XJ. scRNA-seq Profiling of Human Testes Reveals the Presence of ACE2 Receptor, a Target for SARS-CoV-2 Infection, in Spermatogonia, Leydig and Sertoli Cells. Cells 2020; 9(4). doi: 10.3390/cells9040920.
71
Wdowiak A, Bień A, Iwanowicz-Palus G, Makara-Studzińska M, Bojar I (2017) Impact of emotional disorders on semen quality in men treated for infertility. Neuro Endocrinol Lett 38(1):50–58 PMID: 28456148
72
Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q (2020) Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science 367:1444–1448
73
Yanfei He, Jie Wang, Junlin Ren, Yubo Zhao, Jing Chen and Xuejiao Chen. Effect of COVID-19 on Male Reproductive System – A Systematic Review. Frontiers in Endocrinology. May 2021. Volume 12. Article 677701. published: 27 May 2021
doi: 10.3389/fendo.2021.677701
74
Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. 2020 COVID-19: immunopathogenesis and immunotherapeutics. Signal Transduct Target Ther. 5, 128. (doi:10.1038/ s41392-020-00243-2)
75
Younis, J. S., Abassi, Z., and Skorecki, K. (2020) Is there an impact of the COVID-19 pandemic on male fertility? The ACE2 connection, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 318, E878-E880.
76
Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. 2020 Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the recptor of SARS-CoV-2. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 202, 756–759. (doi:10.1164/rccm.202001- 0179LE)
77
Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL et al. 2020 A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579 270–273.(https://doi. org/10.1038/s41586-020-2012-7)
78
Zhu N et al. 2020 A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727–733. (doi:10.1056/NEJMoa2001017)
79
Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J & Han Z 2020 Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Frontiers of Medicine 14 185–192. (https://doi.org/10.1007/s11684-020-0754-0)
