Брой 9/2023
Д-р К. Иванов
Аджибадем Сити Клиник, УМБАЛ Токуда – София
Много заболявания водят до образуването на свободна течност в перитонеалната кухина. Диференциалната диагноза на асцитния снидром е широка, но най-общо 80% от асцитите се дължат на чернодробна цироза и перитонеална карциноматоза, 10% са със сърдечен произход, а останалите 10% се причиняват поне от 20 заболявания, между които и туберкулозата на перитонеума. Основно причините за асцит могат да бъдат групирани в онези състояния, при които патологичният процес не засяга пряко перитонеума и тези, в които участва самият перитонеум.
При всеки нов случай с асцит трябва да се определи неговия произход и характеристики. За тази цел е важно диагностичния подход да е структуриран и да се основава на: анамнеза, физикален преглед, кръвни изследвания, ехография на коремни органи и диагностична парацентеза с последващ анализ на резултатите, получени от цитологичните и биохимичните изследвания на асцитната течност. През последните години се натрупаха данни за множество потенциални нови биомаркери, с които да се подпомогне диференциално диагностичния подход при диагностиката на асцитния синдром, както и да се откриват по лесно и категорично усложненията като спонтанен бактериален перитонит.
Определянето на асцитната течност като ексудат или трансудат е първата стъпка в оценката на неговата етиология. Течността обикновено е трансудат при пациентите с остра или хронична чернодробна недостатъчност, масивни чернодробни метастази, хипоалбуминемия или застойна сърдечна недостатъчност, докато в случаи като карциноматоза на перитонеума, бактериален перитонит или панкреатит, е ексудат (1). Диагностична парацентеза трябва да се извършва рутинно при всички пациенти с наскоро възникнал асцит и такива с известен асцит и необяснимо клинично влошаване (2).
Традиционно концепцията ексудат-трансудат се основава на протеиновата концентрация на асцитната течност за отдиференциране на перитонеалните ексудати (3). Различните нива на протеина в асцита са предложени като граници за идентифициране на ексудати, вариращи от 25 до 30 g/L. Използването на този единствен биохимичен параметър погрешно класифицира много ексудати, произхождащи от инфекциозни или туморни заболявания като трансудати, докато някои трансудати при цироза и застойна сърдечна недостатъчност могат да бъдат класифицирани като ексудати поради високи нива на протеини (4). Boyer et al адаптират използването някой критерии (5, 6) за разграничаване между трансудати и ексудати, използвайки концентрацията на нивата на протеин и лактатна дехидрогеназа (LDH), както и съотношението на стойностите им между серума и асцита (7). Разликата между концентрацията на албумина в серума и асцита, наречена серумно-асцитен албуминов градиент (SAAG), отразява пряко и индиректно колоидното осмотично налягане и степента на портална хипертония (8). Pare et al (9) предполагат, че SAAG е по-добър маркер за откриване на портална хипертония, отколкото концентрацията на протеина в асцитната течност. Пациенти с асцит, свързан с портална хипертония, имат SAAG ≥ 1,1 g/dL (трансудат), а при тези с асцити, при които порталното налягане е нормално, SAAG е ≤ 1,1 g/dL (ексудат) (4, 9-11). По отношение броя на клетки в асцита в литературата се използва граница от > 1000 клетки/mm3 за класифициране на асцитната течност като ексудат (5).
Разграничаването между малигнен и бенигнен асцит е друг важен етап от диагностиката. Механизмите, които довеждат до злокачествен асцит, включват обструкция на лимфния дренаж, свързана с туморен растеж, повишаване пропускливостта на капилярите и активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, производство на неопластични течности и металопротеинази, които разграждат извънклетъчния матрикс (12). Цитологията е с висока специфичност за откриване на неопластични клетки в изливи; чувствителността варира от 40% до 90% (13, 14).
Традиционната класификация на асцита на ексудат и транссудат не може да определи напълно етиологията (15).Концентрацията на протеина в асцитната течност не осигурява задоволителни резултати от гледна точка на разграничаване между асцит, свързан със злокачествено заболяване, и бенигнен асцит(16). Все повече биомаркери се изследват и проучват с цел по лесното отдиференциране на асцитите.
Туморни маркери
CEA е завишен при наличие на аденокарциноми (17), като се открива както в серума, така и в асцита. Високите стойности на CEA в асцита могат да бъдат установени при карциноми на стомашно-чревния тракт, рак на яйчника, рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен карцином (18). Според някои проучвания нивото на CEA в асцитната течност е полезен маркер за откриване на злокачествен асцит (19).
CA15-3 е трансмембранен гликопротеин, кодиран от MUC1 гена (20). Нивото на CA15-3 се увеличава при рак на гърдата и други аденокарциноми, особено при рак с далечни метастази. Нивото на CA15-3 в асцитната течност обаче не е достатъчно силен маркер в диференциала диагностика на асцита, свързан със злокачествено заболяване (21).
CYFRA-21.1
Повечето доклади в литературата се фокусират върху клиничната употреба на CYFRA-21.1 при рака на белия дроб и яйчниците (22). В литературата няма категорични данни относно способността на CYFRA-21.1 да разграничи асцит, свързан със злокачествено заболяване ,и бенигнен асцит (23).
Редица проучвания изследват диагностичната стойност на туморните маркери в асцитна течност, включително α-фетопротеин(AFP), дез-гама-карбокси протромбин (PIVKA II), CA19-9 и CA 125. Повишените концентрации са свързани с подлежащи злокачествени заболявания, но се срещат и в при състояния като гастрит, дивертикулит, чернодробна цироза и панкреатит. Според тези проучвания използването на комбинацията от туморни маркери би бил по ефективен метод за диагностициране на изливи, свързани със злокачествени заболявания (24).
Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF)
Представлява протеин, чиято основна роля е да участва в процеса на ангиогенезата. Проучвания сочат, че високи концентрации на васкурален ендотелен растежен фактор (VEGF) се установяват при пациенти със злокачествен асцит (25).
Вискозитет на асцитната течност
Няколко проучвания съобщават за потенциалната полза от измерване на вискозитета на асцитната течност. Изследването на вискозитета на асцитната течност показва, че той може да разграничи асцит, свързан с портална хипертония и такъв, при която портална хипертония не е налична. От тези проучвания става ясно че вискозитета показва висока корелация с SAAG.(26). Има нужда от още проучвания за допълнително потвърждение на тези резултати.
Бактериална ДНК, цитокини и други протеини
Бактериалната ДНК е изследвана в две серии от 30 пациенти с асцит, причинен от чернодробна цироза. Наличието на бактериална ДНК в асцитната течност е тясно свързано с бактериалната транслокация, което може да означава по-лоша клинична прогноза в тази група пациенти, без да има наличен спонтанен бактериален перитонит. Маркери като ендотоксин и пептидогликан/β-глюкан могат да предскажат лошо клинично протичане на болестта (26). Друго проучване, включващо 52 пациенти със спотанен бактериален перитонит и 27 пациенти с циротичен асцит, установява че серумните концентрации на прокалцитонин и концентрацията на калпротектин в асцитната течност са значително по-високи при пациенти със спонтанен бактериален перитонит. Както серумните, така и асцитните нива на TNF-α и IL-6 са значително по-високи при пациенти със спонтанен бактериален перитонит, отколкото при пациенти без спонтанен бактериален перитонит (27).
Тромбоцитни индекси
Повишени тромбоцитни индекси, като например среден обем на тромбоцитите и средно разпределение на тромбоцитите, са докладвани в кръвта на пациенти с цироза и спонтанен бактериален перитонит. Въпреки че диагностичната точност не е доказана напълно, тези индекси могат да бъдат разглеждани като потенциален диагностичен инструмент (28).
Амилоид А
Изследването на Амилоид А в серума и асцитната течност може да се счита за добър биомаркер за ранна диагностика на спонтанен бактериален перитонит (29). Диагнозата спонтанен бактериален перитонит (СБП) зависи главно от микробиологичната посявка на асцитната течност, която може да бъде отрицателна, въпреки клиничните предположения за СБП и високия брой неутрофили в асцитната течност (29). Проучване включва 37 пациенти с чернодробна цироза и асцит като двадесет и двама от тях със СБП, а 15 пациенти без СБП. Амилоид А в серума и в асцитната течност, неутрофилите, С-реактивния протеин и съотношението неутрофили към лимфоцити са измерени при всички пациенти преди началото на антимикробната терапия при пациентите със СБП. (29) Проучването установява, че Амилоид А и CRP в асцитната течност и в серума са значително по-високи при пациенти със СПБ. Според проучването нивото на серумен амилоид А за ранно откриване на СБП е 9,25 ug/ml с висока чувствителност и специфичност. За амилоид А, изследван в асцитната течност , чувствителността и специфичността са съответно 90,09% и 60% при гранична точка 2,85 ug/ml (29).
Серумен CD64 , калпротектин и микроРНК-155 от асцитната течност
Проучване от 2019 г оценява CD64, калпротектин в асцита и микроРНК-155 (miR-155) като диагностични маркери за спонтанен бактериален перитонит и анализира резултатите от изследването на трите маркера поотделно и едновременно (30). Обсервационното сравнително проучване включва 103 пациенти с асцит, разделени на две групи – 64 пациенти с асцит и СПБ и контролна група от 39 пациенти с декомпенсирана цироза и асцит без СПБ. Чувствителността и специфичността на CD64 е 95,3 и 92,3%, AUC = 0,93, докато тези на калпротектина от асцитната течност и miR-155 – 87,5 и 82,1%, AUC = 0,90 и 95,3 и 97,4% , с AUC от 0,95. Комбинацията от кръвен CD64 и калпротектин в асцитната течност имат диагностична точност от 0,988 за CD64 в кръвта и miR-155 в асцитната течност, AUC=0,991, докато калпротектин в асцита и miR-155 е 0,988. При използване на трите изследвани маркера заедно диагностичната точност е отразена в най-висока степен AUC=0,994. P стойностите са по-малко от 0,001. CD64, калпротектин от асцита и miR-155 са добри диагностични маркери на СПБ и при използването на комбинация от трите се постигат добри резултати при диагностицирането. (30)
Интерферон-γ-индуциран протеин (IP-10),Тумор некрозис фактор-α (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6)
Проведено през 2015 г проучване с 425 пациента изследва нивата на интерферон-γ-индуциран протеин (IP-10), Тумор некрозис фактор-α (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) в серума и в асцитна течност като потенциални диагностични маркери за откриване на СПБ (31). Резултатите от това проучване сочат, че нивата на IP-10 в серума и в асцита са значително по-високи при пациенти с СПБ, отколкото при пациенти без СПБ (1855±825 спрямо 955±510 pg/ml; P<0,001 и 2160±994 спрямо 1110±623 pg/ml; P<0,001), съответно. Налице е значително увеличение както на серумните, така и на асцитните нива на TNF-α и IL-6 при пациенти с СПБ. При гранична стойност от 1915 pg/ml, серумният IP-10 има 91% чувствителност и 89% специфичност за откриване на СПБ (31).
Първоначалните резултати от проучванията на новите биомаркери в диагностиката на асцитния синдром са обещаващи, но са необходими допълнителни изследвания за да се потвърди стойността на тези маркери.
Библиография :
1. Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med. 1994;330(5):337–342. doi: 10.1056/NEJM199402033300508.
2. Burgess LJ. Biochemical analysis of pleural, peritoneal and pericardial effusions. Clin Chim Acta. 2004;343(1-2):61–84. doi: 10.1016/j.cccn.2004.02.002.
3. Rovelstad RA, Bartholomew LG, Cain JC, Mc KB, Soule EH, Ascites I. The value of examination of ascitic fluid and blood for lipids and for proteins by electrophoresis. Gastroenterology. 1958;34(3):436–451. [PubMed] [Google Scholar]
4. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, Antillon MR, Irving MA, McHutchison JG. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med. 1992;117(3):215–220. doi: 10.7326/0003-4819-117-3-215.
5. .Light RW, Macgregor MI, Luchsinger PC, Ball WC Jr. Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates.Ann Intern Med.1972;77(4):507–513. doi:10.7326/0003-4819-77-4-507.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Ligth RW- Pleural diseases.4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams y Wilkins; 2001.[Google Scholar]
7. Boyer TD, Kahn AM, Reynolds TB. Diagnostic value of ascitic fluid lactic dehydrogenase, protein, and WBC levels. Arch Intern Med. 1978;138(7):1103–1105. doi: 10.1001/archinte.1978.03630320041014.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Hoefs JC. Serum protein concentration and portal pressure determine the ascitic fluid protein concentration in patients with chronic liver disease. J Lab Clin Med.1983;102(2):260–273. [PubMed] [Google Scholar]
9. Pare P, Talbot J, Hoefs JC. Serum-ascites albumin concentration gradient: a physiologic approach to the differential diagnosis of ascites. Gastroenterology.1983;85(2):240–244. [PubMed] [Google Scholar]
10. Al-Knawy BA. Etiology of ascites and the diagnostic value of serum-ascites albumin gradient in non-alcohol liver disease. Ann Saudi Med. 1997;17(1):26–28. [PubMed] [Google Scholar]
11. Beg M, Husain S, Ahmad N. et al. Serum/Ascites Albumin Gradient in Differential Diagnosis of Ascites. Journal of Indian Academy of Clinical Medicine. 2001;2:51–54. [Google Scholar]
12. LeBlanc K, Arnold RM. Evaluation of malignant ascites #176. J Palliat Med. 2010;13(8):1027–1028. doi:10.1089/jpm.2010.9800. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Weinstein L, Cibas S. In: Atlas of Diagnostic Cytopathology. Alkinson Barbara F., editor. Editorial Elseiver; 2004. Cytopathology of effusions (pleural, pericardial, and ascites) pp. 105–118. [Google Scholar]
14. Prieto M, Gomez-Lechon MJ, Hoyos M, Castell JV, Carrasco D, Berenguer J. Diagnosis of malignant ascites. Comparison of ascitic fibronectin, cholesterol, and serum-ascites albumin difference. Dig Dis Sci. 1988;33(7):833–838. doi: 10.1007/BF01550972. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Rector WG, Reynolds TB: Superiority of the serum–ascites albumin difference over the ascites total protein concentration in separation of ‘transudative’ and ‘exudative’ ascites. Am J Med 1984; 77: 83 – 85
16. Rana SV, Babu SG, Kocchar R: Usefulness of ascitic fluid cholesterol as a marker for malignant ascites. Med Sci Monit 2005; 11: CR136 – CR142
17. Mezger J, Permanetter W, Gerbes AL, et al: Tumor associated antigens in diagnosis of serous effusions. J Clin Pathol 1988; 41: 633 – 643.
18. Pinto MM: DNA analysis of malignant effusions: comparison with cytologic diagnosis and carcinoembryonic antigen content. Anal Quant Cytol 1992; 14: 222 – 226
19. Gerbes AL, Jüngst D, Xie YN, et al: Ascitic fluid analysis for the differentiation of malignancyrelated and nonmalignant ascites. Proposal of a diagnostic sequence. Cancer 1991; 68: 1808 – 1814.
20. 3 Duffy MJ: CA15-3 and related mucins as circulating markers in breast cancer. Ann Clin Biochem 1999; 36: 579 – 586.
21. Sari R, Yildirim B, Sevinc A, et al: The importance of serum and ascites fluid alphafetoprotein, carcinoembryonic antigen, CA19-9 and CA15-3 levels in differential diagnosis of ascites etiology. Hepatogastroenterology 2001; 48: 1616 – 1621.
22. Barak V, Goike H, Panaretakis KW, et al: Clinical utility of cytokeratins as tumor markers. Clin Biochem 2004; 37: 529 – 540.
23. Porcel JM, Vives M, Esquerda A, et al: Use of a panel of tumor markers (carcinoembryonic antigen, cancer antigen 125, carbohydrate antigen 15-3, and cytokeratin 19 fragments) in pleural fluid for the differential diagnosis of benign and malignant effusions. Chest 2004; 126: 1757 – 1763.
24. Gulyás M, Kaposi AD, Elek G, et al: Value of carcinoembryonic antigen (CEA) and cholesterol assays of ascitic fluid in cases of inconclusive cytology. J Clin Pathol 2001; 54: 831 – 835.
25. Zhan N, Dong WG, Wang J. The clinical significance of vascular endothelial growth factor in malignant ascites. Tumour Biol. 2016;37:3719-25.
26. Huang LL, Xia HH, Zhu SL. Ascitic Fluid Analysis in the Differential Diagnosis of Ascites: Focus on Cirrhotic Ascites. J Clin Transl Hepatol. 2014;2:58-64.
27. Abdel-Razik A, Mousa N, Elhammady D, et al. Ascitic Fluid Calprotectin and Serum Procalcitonin as Accurate Diagnostic Markers for Spontaneous Bacterial Peritonitis. Gut Liver. 2016;10:624-31.
28. Abdel-Razik A, Eldars W, Rizk E. Platelet indices and inflammatory markers as diagnostic predictors for ascitic fluid infection. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014;26:1342-7.
29. Badawi R, Asghar MN, Abd-Elsalam S, Elshweikh SA, Haydara T, Alnabawy SM, Elkadeem M, ElKhalawany W, Soliman S, Elkhouly R, Soliman S, Watany M, Khalif M, Elfert A. Amyloid A in Serum and Ascitic Fluid as a Novel Diagnostic Marker of Spontaneous Bacterial Peritonitis. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2020;19(2):140-148. doi: 10.2174/1871523018666190401154447. PMID: 30931865; PMCID: PMC7475799.
30. Nabiel Y, Barakat G, Abed S. Serum CD64 and ascitic fluid calprotectin and microRNA-155 as potential biomarkers of spontaneous bacterial peritonitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Aug;31(8):1064-1069. doi: 10.1097/MEG.0000000000001443. PMID: 31116113.
31. Abdel-Razik A, Mousa N, Elbaz S, Eissa M, Elhelaly R, Eldars W. Diagnostic utility of interferon gamma-induced protein 10 kDa in spontaneous bacterial peritonitis: single-center study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015 Sep;27(9):1087-93. doi: 10.1097/MEG.0000000000000400. PMID: 26020377.
Aдрес за кореспонденция:
Д-р Красен Иванов
Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда, София
Бул. „Никола Вапцаров“, 51Б
1407, София
е-mail: krasenzdr@gmail.com
