Брой 10/2024
Д-р М. Иванова, Д-р М. Ванкова, Акад. д-р П. Василева, д.м.н.
СОБАЛ “Академик Пашев”
Въведение:
Синдромът на Фарбер (наричан още дисеминирана липогрануломатоза) е част от група заболявания, свързани с нарушено лизозомно складиране (LSDs). Заболяването е описано за пръв път през 1952 г. от Д-р Сидни Фарбер [5][10]. Синдромът се дължи на мутация в ASAH1-гена, водеща до дефицит на ензима кисела церамидаза. Този ензим участва в разграждането на церамидите и затова неговият дефицит води до прекомерното им натрупване в тъканите. Церамидите са липидни молекули, метаболити на сфинголипидите, съставени от сфингозин и мастни киселини. Церамидите имат централна роля във формирането и катаболизма на сфинголипидите и заедно с други сфинголипиди (напр. сфингомиелин) играят важна роля в клетъчната мембрана на клетките – участват в регулацията на клетъчния отговор към външни стимули и стрес. Прекомерната акумулация на церамиди в тъканите води до възпалителен отговор от страна на организма и до оформянето на грануломи, оток в ставите и характерния детски дрезгав глас и плач.
Цел на настоящата публикация е да запознае читателите с клиничната картина на това рядко заболяване по повод по-лесното му разпознаване. В края на статията е представен клиничен случай.
Клинична картина:
Мутациите в ASAH1-гена могат да причинят дисеминирана липогрануломатоза на Фарбер или спинална мускулна атрофия с прогресивна миоклонична епилепсия (SMA-PME), като първата е по-честата клинична изява на тази мутация. Синдромът включва широк спектър от симптоми с различна изява при отделните пациенти. Засяга се както мъжкият, така и женският пол. Първите симптоми обикновено се изявяват от неонаталния период до края на първата година от живота. Според някои автори заболяването може се класифицира в няколко субтипа – според периода на първата изява, специфичността на симптомите и тяхната тежест [3][4][5].
Farber disease type 1 – е класическата форма, характеризираща се с три основни симптома: подкожни възли, ставно засягане и дрезгав глас. Подкожните възли се наричат липогрануломи и са разположени съвсем повърхностно под кожата. Могат да се появят навсякъде по тялото, но най-често в областта на ставите и в зоните, подложени на прекомерно механично триене. Обхващането на ставите се изразява с оточност, скованост и болка, които се засилват с времето. Най-често се засягат ставите на китките, лактите, ръцете и стъпалата. Дрезгавият глас се дължи на формиране на възли в областта на ларинкса, които могат впоследствие да причинят и афония. Възможно е обхващането и на епиглотиса с образуване на нодули и оток, които могат да доведат до епиглотит – животозастрашаващо състояние.
Могат да бъдат засегнати белите дробове и сърцето, както и мозъка и нервната система. Засягането на респираторната система може да се изяви със стридор и затруднено дишане, пневмония и респираторен дистрес синдром, който може да завърши фатално. Симптомите от страна на нервната система са разнообразни и варират при отделните пациенти. Някои деца могат да развият мускулна слабост и атрофия, които да доведат до затруднено ходене и невъзможност за самостоятелно извършване на всекидневните дейности. Децата могат да имат забавено умствено развитие.
Farber disease type 2 – също се характеризира с класическата триада от симптоми. При нея също може да има неврологично засягане, но обикновено е в по-лека форма.
Farber disease type 3 – основно се засягат ставите. Развиват се отоци и болки, които могат да прогресират до контрактури. При някои се наблюдават и когнитивни дефицити.
Farber disease type 4 – тежка форма, при която прекомерно натрупване на мастни метаболити е налице в различни органи, водещо да тяхното увеличаване като тежка хепатоспленомегалия. Състоянието обикновено завършва фатално още в първите дни от живота.
Farber disease type 5 – характеризира се с нормално развитие от шестия месец до края на първата година, след което децата развиват разнообразни неврологични проблеми. Могат да загубят уменията, които са развили, както и говора. Възможно е да развият и припадъци, които са резистентни на терапия.
Farber disease type 6 – комбиниран синдром от дисеминирана липогрануломатоза на Фарбер и болест на Сандхоф. Описан е един случай на пациент с комбинация от симптоми на двете заболявания.
Очно засягане:
При заболяването може да се наблюдава симптомът на “черешовата точка”, характерен също за острата стволова оклузия на a. centralis retinae и травматичната ретинална исхемия. Симптомът на черешовата точка е термин, с които се обозначава фундоскопска находка на ретината, при която центърът на макулата изглежда като червена точка, заобиколена от бледа, бяла ретина. При заболяванията с нарушено лизозомно складиране (LSDs) липидите се натрупват в ганглиоклетъчния слой на ретината, което й придава бял цвят. Фовеолата (централната част на фовеата) запазва относителна прозрачност, тъй като е най-тънката част от ретината. Съставена е от пигментен епител, фоторецептори и външна гранична мембрана, липсва ганглиоклетъчен слой и под нея прозира хороидеята. Този нейн изглед контрастира със заобикалящата я ретина и тя изглежда като червена точка.
При острата стволова оклузия на a. centralis retinae и травматичната ретинална исхемия ретината става бледа поради нейния оток, дължащ се на исхемията й, което намалява нейната прозрачност. На този фон фовеата запазва относителна прозрачност, тъй като се кръвоснабдява от хороидеята, която от своя страна се кръвоснабдява от дългите и късите задни цилиарни артерии. Наличието на симптома на “черешовата точка” е важна фундоскопска находка, която ако бъде установена, никога не трябва да се пренебрегва. Този находка, комбинирана с характерния клиничен статус на споменатите заболявания и подробно снетата анамнеза, лесно биха дали отговор на въпроса каква е диагнозата. Други офталмологични находки при синдрома на Фарбер са формиране на възли в конюнктивата, намалена способност за фиксиране на обекти (фокусиране) и нистагъм (бързи неволеви очни движения) [8][9].
Диагноза:
Диагнозата синдром на Фарбер трябва да се подозира при новородени и деца с типични клинични симптоми. За доказването на диагнозата се измерва активността на киселата церамидаза в левкоцити или фибробласти, която е намалена или липсва. Молекулярните генетични тестове се използват за доказване на мутацията в ASAH1-гена, която е причина за заболяването. Друг диагностичен метод е наличието на типичната хистопатологична находка при биопсия на подкожните възли или друга тъкан, показваща грануломи с макрофаги, съдържащи липидни включвания в цитоплазмата. [3][7]
Лечение:
Няма лечение, което да осигурява оздравяване. Лечението е насочено към подобрение на симптомите. Използват се противовъзпалителни средства и физикална терапия, с които може да се намали болката и подобри мобилността. Оперативно лечение се прилага за отстраняване на подкожните възли и лечение на тежките контрактури.
Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки от здрав донор може да е източник на достатъчно количество ензим, което да спомогне за подобряване на симптомите като намаляване на болката, подобряване на мобилността, намаляване на подкожните възли и други.
Въпреки представените методи за лечение, децата с класическа форма често умират през втората година от живота си поради образуване на грануломи в респираторния тракт, развитие на рецидивираща пневмония и дихателна недостатъчност.
Клиничен случай:
При нас се яви пациентка на 30-годишна възраст с поставена диагноза синдром на Фарбер. От анамнезата: Насочена за консултация по повод оперативно лечение на липогрануломи, разположени латерално на орбиталния ръб на ляво око, без оплаквания, свързани с очите. На пациентката е предстояла операция на гласните връзки поради затруднено дишане – промени от заболяването. Пациентката не съобщава за фамилност, придружаващи заболявания и алергии.
Липогрануломи при нея се наблюдаваха и по ушните миди, устната мукоза, ноздрите, пръстите на ръцете, както и в областта на ставите на ходилата. Ставни изменения се наблюдаваха по коленните стави и ставите на ходилата. От прегледа не се установи намаление на зрението, ПОС и ЗОС – в норма, установиха се туморни подкожни образувания латерално по орбиталния ръб на лява орбита и подвижни възли по горния клепач на ляво око.
Заключение:
Синдромът на Фарбер е изключително рядко заболяване, което включва широк спектър от симптоми. Такъв пациент лесно може да бъде погрешно диагностициран с ювенилен идиопатичен артрит или други заболявания, чиято клинична картина може да наподобява тази на синдрома. Предвид бързата прогресия на заболяването от голямо значение е ранната диагноза за постигане на ефективно и навременно лечение.
Литература:
1. The Role of Ceramide in Cell Regulation – Leah J. Siskind, Thomas D. Mullen, Lina M. Obeid;
2. Ceramide and sphingosine-1-phosphate in cancer, two faces of the sphinx – Mel Pilar Espaillat, Achraf A. Shamseddine, Mohamad M. Adada, Yusuf A. Hannun, Lina M. Obeid;
3. Farber disease: clinical presentation, pathogenesis and a new approach to treatment – Karoline Ehlert, Michael Frosch, Natalja Fehse, Axel Zander, Johannes Roth & Josef Vormoor;
4. Acid ceramidase deficiency: Farber disease and SMA-PME – Fabian P. S. Yu,1 Samuel Amintas,2 Thierry Levade,2,3 and Jeffrey A. Medin1,4;
5. Acid Ceramidase Deficiency: Bridging Gaps between Clinical Presentation, Mouse Models, and Future Therapeutic Interventions Annie Kleynerman , Jitka Rybova , Mary L. Faber , William M. McKillop , Thierry Levade and Jeffrey A. Medin;
6. Acid Ceramidase Deficiency in Mice Leads to Severe Ocular Pathology and Visual Impairment – Fabian P.S. Yu, Benjamin S. Sajdak, Jakub Sikora, Alexander E. Salmon, Murtaza S. Nagree, Jiří Gurka, Iris S. Kassem, Daniel M. Lipinski, Joseph Carroll, and Jeffrey A. Medin;
7. ASAH1-Related Disorders
8. Beyond the Cherry-Red Spot: Ocular Manifestations of Sphingolipid-mediated Neurodegenerative and Inflammatory Disorders – Hui Chen, MD, Annie Y. Chan, MD, Donald U. Stone, MD and Nawajes A. Mandal, PhD;
9. Cherry-red spot – Mary Elizabeth Hartnett, MD, Marianna Kavalaraki MD, Msc, Neelakshi Bhagat, MD, FACS, Cindy S. Zhao, MD, MBA.
10. Farber, S. A lipid metabolic disorder: Disseminated lipogranulomatosis; a syndrome with similarity to, and important difference from, Niemann-Pick and Hand-Schüller-Christian disease. AMA Am. J. Dis. Child 1952, 84, 499–500.
Ключови думи: церамиди, кисела цермидаза, Фарбер синдром, заболяване с нарушено лизозомно складиране, мутации на ASAH1-гена, липогрануломи
Адрес за кореспонденция:
Д-р Михаела Иванова
Специализирана очна болница за активно лечение
„Акад. Пашев”
ул. „Ем. Васкидович“ 51
1517, София
е-mail: mihaela.bg.321@gmail.com
