Терапия на метастатичния бъбречен карцином

Брой 8/2006

Доц. К. Нейков
Началник Урологична клиника, НСБАЛО ЕАД

Бъбречноклетъчният карцином е около 2% от всички ракови новообразувания с повишаваща се честота от около 1,5 5,9 %43>59 и може да се лекува успешно, когато е ограничен в бъбрека и неговата капсула. вероятността за това е в пряка връзка със стадия и степента на туморна дисеминация. Дори когато в процеса са обхванати регионалните лимфни бъзли и бъбречните съдове, значителен процент от болните след нефректомия живеят дълго и вероятно е постигнато излекуване77. Когато са налице далечни метастази, преживяемостта е лоша с изключение на много малка част от болните, при които се предприема изрязване на всички налични туморни огнища. Поради факта, че по-голямата част от болните се диагностицират, когато туморът е все още относително ограничен в бъбрека и под­ходящ за хирургично лечение, приблизително 40 % от болните преживяват 5 години. Понякога болни с локално авансирал тумор на бъбрека преживя­ват няколко години след операция, благодарение на бавния ход на заболяването. Но това се случва рядко. В повечето случаи, след няколко години светъл период, се диагностицират метастази в различни части на тялото. Бъбречноклетъчният карцином е един от редките тумори, при който много рядко може да се наблюдава и спонтанна регресия на единични туморни метастази, най-често белодробни. Това обаче не води до продължителна преживяемост. Хирургичното лечение си остава метод на избор при този вид тумо­ри. Дори при наличие на множествени метаста­зи, оперативното лечение, с отстраняване на първичния тумор като туморредуцираща тера­пия, има локорегионално значение като палиативно средство. Така се намалява болката от притискане на съседни органи и нервни структури, както се намалява и рискът от профузна хематурия. Остава нерешен въпросът с адювантната тера­пия, тъй като бъбречноклетъчният карцином се счита химио и лъчерезистентен.

Химиотерапевтични средства
Бъбречноклетъчният карцином е резистентен към повечето химиотерапевтични средства, пора­ди множествената лекарствена резистентност, медиирана от р-гликопротеина. Нормалните проксимални тубули и клетките на бъбречния карци­ном имат завишена експресия на този гликопро­теин. възможни са много комбинации от химиоте­рапевтични лекарствени средства при карцином на бъбрека. Нито една от тях обаче не се препоръчва като стандартна схема за клиничната прак­тика, тъй като обективният отговор е под 15% от случайте.

Floxuridine, 5-fluorourac’rl, vinblastine, paclitaxel, carboplatin, ifosfamide, gemcitabine и anthracycline
са използвани като химиотерапевтични сред­ства при рак на бъбрека. Инфузиите с Floxuridine дават среден отговор от 12%, докато инфузи­ите с винбластин имат среден отговор 7%. Самостоятелното приложение на 5-FLU даба отговор при около 10% от случайте, но когато се използва заедно с интерферон се достига до 19% отговор в няколко проучвания3.
От 1990 до 1998 г. са проучени 33 химиотера­певтични средства в 51 клинични проучвания при 1347 болни (44,94). Най-добре изеледвани са флоксуридин и флуороурацил. При едно от изследванията е постигнат положителен отговор с посто­янна интравенозна инфузия на флоксуридин, приеман по циркадиална схема2. При 7 последващи про­учвания на флоксуридин е постигнат положите­лен отговор при 0-14% от случайте1416’24’32’37’53’60. При проведено мултицентрично рандомизирано изпитване на флоксуридин с постоянно ниво на интравенозна инфузия, сравнено с циркадиално приложен флоксуридин, е постигнат положи­телен отговор при 9 % от 82 болни12. Отговорът обикновено трае за кратко време, най-често няколко месеца. Не е постигнат и по-висок про­цент на отговор при добавяне на флуороурациловия модулатор калциев фолинат. Слабият антитуморен ефект на тези два препарата е довел и до комбинирането на флоксуридина или флуороурацила с интерферон с или без интерлевкин-2. Резултатите от фаза 1 и 2 на проучване дават основания да се приеме синергизъм в действието на флуороурацил в комбинация с гемцитабин1241.

Няколко изследвания, проведени през 70-те и началото на 80-те години на миналия век внуииават, че винбластин като монотерапия има активност при метастатичния БК97. Тези данни са база за включването на винбластина в комбинирана схема на терапия с интерферон или напоследък с агенти, модулиращи множествената лекарстве­на резистентност (MAP). Последната е описа­на за първи път в лаборатории условия, когато модели, изложени на едно лекарство като моноте­рапия, са придобили широка резистентност към различни цитотоксични агенти и са асоциирани с гена MDR1 и неговия белтъчен продукт Р-гли­копротеина. Опитите да се модулира MAP имат място и при бъбречния карцином, тъй като тук има уникална експресия на Р-гликопротеина върху туморните клетки. Агентите, модулиращи МАР, са проучени в 14 клинични проучвания при болни с бъбречни карциноми, комбинирани с винбласти-н11,12,41,47,51,55,58,72,75,79,90 или д0КСОрубиЦиН27’87. HUI710 едно от тях обаче не показва данни за антитуморна активност. Използването на винбластин като монотерапия или в комбинация с модулира­щи агенти при тези проучвания показва само 3% положителен отговор при 277 болни11’1247’51’55’72’75’-90’94. Auncama на изявена антитуморна активност показва, че бинбластинът е неефективен за преодоляване на MAP. Опитите с различни хормонални препарати са също разочаровании73’81’82’86. Същото се отнася и за комбинирани схеми от химиотерапевтични средства и хормонални препарати. в повечето проучвания се съобщават и завишен процент токсични усложнения. в проучване втора фаза се комбинира интравенозен гемцитабин (600 тд/т2 на 1, 8 и 15 ден) с непрекъсната инфузия на флуороурацил (150 mg/m2/d за 21 дни при 28-дневен цикъл) при пациенти с метастатичен карцином на бъбрека, като съобщаваните резултати са за 17% частичен отговор. При нито един случай не се съобщава за пълен отговор. Преживяемостта се удължава средно с около 7 месеца67).

Имунотерапия
Повечето пациенти отговарят след първия ци­къл на лечение, а тези, които не се повлияят след втория цикъл, въобще не получават никакъв поло­жителен резултат. Препоръката в това отно­шение е да се продължи лечението с високи дози интерлевкин-2 докато се появи прогресия на заболяването или страничните явления станат непоносими. Ако пациентът не се повлияе от два цикъла с интерлевкин-2, не се налага продължаване на лечението. Комбинацията на интерлевкин-2 с интерферон или други химиотерапевтични сред­ства като 5-FU не води до по-добри субективни и обективни резултати, отколкото самостоятелното му приложение22’40).

През 80-те години най-добре са проучени 2 имунотерапевтични агента интерферон и интер­левкин-250’95. И двата са показали ниска анти­туморна актибност57’95. Интерлевкин-2, който е показал антитуморна активност в първа фаза на проучването, е най-обещаващият агент във вто­ра фаза на проучване5’49’54,61’66’67’74’80’84’86’92.
Интерферон. Средният процент на отговор при 1042 болни е 12%95. По-голямата преживяемост е асоциирана с по-добър общ статус, предишна нефректомия и единични метастази в белите дробове9,91. При тези болни е отбелязан 30 % поло­жителен отговор (пълен и частичен)25. Средният период, от началото на лечението до настъпването на обективен отговор, е 3-4 месеца96. Отговорът към интерферона, както и към другите имунотерапевтични средства се характеризира с бавна регресия на туморите, като болните отговарят на критериите за частичен отговор след около 12 месеца от започване на терапията. Продължителността на ефекта е не-повече от 2 години, като се съобщават и някои болни с попродължителен от този период ефект след прило­жение на интерферон9. Доза от 5-20 млн. единици рекомбинантен интерферон на ден има максима­лен ефект с малко токсични явления48. Ефектът на интерферона за удължаване на преживяемост­та, сравнен с този на медроксипрогестерона и винбластина, е проучен в 4 рандомизирани проу­чвания. в първите две от тях не се съобщават положителни резултати25. При последните две проучвания се съобщава статистически значи­мо удължаване на преживяемостта след приложе­ние на интерферон39,83. В едно проучване интерферонът води до удължаване на средната преживяемост с 3 мес., сравнена с медроксипрогестерона39. в друго проучване е сравнена комбинацията интерферон плюс винбластин, отнесена към моно­терапия с винбластин. Съобщава се удължаване на средната преживяемост с 6 мес. след приложе­ние на комбинираната терапия83. Добавянето на винбластин към интерферона не води до удължа­ване на преживяемостта, сравнена с монотера­пия с винбластин9,10’91. Монотерапията с винбла­стин също не показва антитуморна актибност при бъбречен карцином41,47’51’55’58’60. Следователно удължаването на преживяемостта се отдава само на интерферона.

Интерлевкин-2. в 3 рандомизирани проучвания лимфокин-активираните килърни клетки не увеличават терапевтичния ефект, сравнен с интерлевкин-2 самостоятелно38,45. Интерлевкин-2 води до пълен и частичен отговор при 14% от бол­ните, някои от които имат големи метастази при средна продължителност на отговора от 23 месеца45. При млади пациенти, с добър общ ста­тус, които са третирани в специализирани центрове, е постигната средна преживяемост 16 мес. при средна продължителност на ефекта от 54 месеца96. Предвид на застрашителните услож­нения и грижите в тази връзка са опитвани и по-ниски дози интерлевкин-2. Съобщават се резул­тати от 39 проучвания, като процентът на пози­тивен отговор достига 20 % при 95 % доверите­лен интервал38. Определението на ниската доза варира като схема от 5-дневен цикъл на лечение, приложено субкутанно всяка седмица за 6 последователни седмици в доза от 18 и 9 млн. единици дневно дава добри резултати62. Приложението на високи единични дози (болус) има предимството, че осигурява по-продължителен период на постигнат ефект26,42.

Комбинирано лечение. Интерферон плюс вин­бластин показват положително повлияване на преживяемостта при няколко проучвания във вто­ра фаза93. Други 3 рандомизирани проучвания обаче не потвърждават тези резултати, като дори се увеличават и токсичните усложнения от стра­на на гастроинтестиналния тракт и хемопоетичната система25,48,91. Комбинацията от интер­левкин-2 и интерферон има синергично действие. От 607 болни, третирани с интерлевкин-2 плюс интерферон, при 23 клинични изпитвания 19% имат положителен отговор, което е подобно на самостоятелното приложение на интерлевкин25. Токсичността на тези два агента в комбина­ция е адитивна, като авторите считат, че те не дават по-добри резултати, отколкото монотера­пията с интерлевкин-2. Клинично изпитване във фаза 2 на високи дози интерлевкин-2 с интерфе­рон, сравнени с високи дози интерлевкин-2 като монотерапия, не показват разлики в положителния отговор88.
Оище повече, че в това проучване токсичността се увеличава при добавяне на интерферон към интерлевкина. В друго рандомизирано изследване се посочва, че има по-висок положителен резултат, когато тези два агента се комбинират1. Не се съобщава обаче за полза по отношение на преживяемостта, сравнена с монотерапия на всеки агент поотделно. Комбинацията на 5-флуороурацил и интерферон със или без интерлевкин 2 е прилагана при пациенти при амбулатории и болнични условия418)19’28’30-34’36-56’85. в няколко изпитвания се съобщават добри резултати от комбина­цията на тези три препарата30’8588. Други обаче показват незадоволителни резултати при иден­тична схема на лечение. Съобщава се краткос­рочен ефект при висока токсичност4’6’26’36’78’85’98’“. Комбинацията от трите препарата се сравня6а с комбинация от интерферон плюс интерлевкин-2 6 две клинични проучвания в трета фаза. Предварителните резултати от едното проу­чване не показват по-добри резултати от тройната комбинация, сравнена с интерферон плюс интерлевкин-229. в същото това проучване отго­вор от проведеното лечение са получили само в % от болните29. В заключение, все още липсват проучвания, които да покажат, че комбинираното лечение има по-добри резултати от монотерапията с интерферон или интерлевкин-21’7’17’2425,48,52,71 g многобройни проучвания се съобщават резултати от приложението на Мегестрол при бъбречния карцином. Липсват обаче доказателства за положителен ефект с изключение засилване на апетита. В това отношение резултатите са както при антиестрогените тамоксифен и торемифен3.

Нефректомията не може да доведе до спонтан­на регресия на далечните метастази, факт, който се базира на по-малко от 1 % подобни слу­чаи. Липсват ясни данни за метастатичната регресия и премахването на първичния тумо­ра. Нефректомията е показана при точно селектирани болни, с цел подобряване на качеството на живот и премахване на локалните симптоми. Хирургичната резекция на солитарните мета­стази се извършва при селектирани болни, като 5 годишната преживяемост е около 30 %21. в това отношение болните с единични метастази при поставянето на диагнозата, при които се извършват нефректомия и отстраняване на метастазата, имат по-лоша прогноза от тези бол­ни, при които се отстранява новопоявила се еди­нична метастаза при вече отстранен първичен бъбречен карцином21. Прогностичните фактори за преживяемостта са проследени при 27в болни, при които е извършено хирургично отстранява­не на метастаза15. По-добри 5-годишни резулта­ти се съобщават при болни с интервал без мета­стази, по-голям от 12 месеца, сравнен с интер­вал, по-малък от този срок (55% към 9%), солитарни спрямо множествени метастази (54 % към 29 %) и възраст, no-малка от 60 г. (49 % към 35 %). По-добра 5-годишна преживяемост има и когато има солитарна метастаза 6 белия дроб (54%), сравнена с мозъка (18%). Противоречие съществува и по отношение хирургичното намаляване на туморната маса преди започване на имунотерапия. Теоретичните предимства са намаляване на туморната маса, която е потенциално имунорезистентна и намаляване на локалните усложнения по време на последващата терапия. Недостатъците са свързани с прогресия на заболяването, независимо от приложеното хирургич­но лечение, периоперативни усложнения и смъртност. Процентът на болните, които отпадат от имунотерапевтичната схема след циторедуктивна хирургия, е между 9-40%.

Това зависи от селекцията им по отношение на размера на тумора, общото им състояние и придружаващите заболявания8’23’35’63’64’69’70’89. в серия от 28 бол­ни, лекувани за 6-годишен период с интерлевкин2 след циторедуктивна хирургия, се съобщават за 39 % положителни резултати65. Най-голямата известна серия от 195 пациенти показва, че 121 (62 %) са понесли високи дози интерлевкин-2 след циторедуктивна нефректомия и че отговор след приложен интерлевкин-2 е получен при 18% от тях89. При 40% от пациентите с туморна нефрек­томия не може да се проведе имунотерапевтично лечение, поради влошаване на заболяването или изразени странични действия на приложе­ния агент. Алтернативен подход е приложението на имунотерапия и последваща нефректомия при пациенти, които са получили добър отговор към агента20 64. По-добри резултати биха се постигнали с намаляване или ограничаване броя на туморните нефректомии при тези пациенти, получили добър отговор от имунотерапията и при които се очаква подобрена резектабилност на първич­ния тумор64. Някои автори внушават, че при паци­енти, поне с частичен отговор на неоадювантната имунотерапия, е уместно да се приложи агресивна хирургична резекция на метастатичните огнища76. Ползата от ранната, сравнена с късната адювантна нефректомия, при пациенти с про­ведена имунотерапия се нуждае от по-нататъшно изясняване. Циторедуктивната нефректо­мия преди прилагане на интерферон-алфа 2б повишава преживяемостта с около 50 % 6 сравнение с неоперирани болни с метастатичен карцином на бъбрека и приложение на интерферон69. въз осно­ва на тези данни се увеличава броят на нефректомиите при метастатичен карцином с приложе­ние на биологични продукти като имуномодуланти. Пациентите, третирани с нефректомия плюс имунотерапевтици, имат средна преживяемост 12,5 мес. срещу 8,1 мес. за тези, получавали само имунотерапия. Посочената разлика в преживяе­мостта е статистически значима. Дозировката на имунотерапевтичните средства е средно 5 млн. Е/кв. м три пъти седмично. Отстраняването на карциномния бъбрек преди употребата на интерферон подобрява преживяемостта според резултатите на Югозападната онкологична група (SWOG). Резултатите се потвърждават и от EORTC46. Той има антивирусно действие, което води до потискане на пролиферацията, потискане на белтъчния синтез, засилване на имунната система и модулиране на имунния отговор в позитивна посока. Ролята на интерферона обаче остава все още противоречива. все още не може да се приеме, че тя е стандартна терапия при метастатичен карцином на бъбрека. Добрите резултати са свързани с добра селекция и общо състояние на пациентите.

Рутинната нефректомия при наличие на метастази не се препоръчва33. Някои автори препоръчват това, като считат, че отстраняването на първичния тумор „освобождава“ потиснатата имунна система и така се осигурява по-добра възможност за имуномодулация и следоперативни резултати. За съжаление обаче, все още липсват ясни доказателства в тази насока. Това дава повод за прилагане на неоадювантна имунотерапия и извършване на нефректомия при тези пациенти, които се повлияят от имунотерапевтичните средства.

Пациентът с метастатичен бъбречен карцином дава възможност на онколога да индивидуализира лечението му въз основа на представените субективни оплаквания и обективни изследвания.
Интерлевкин-2 е цитокин, който има силен антитуморен ефект чрез активиране на лимфоцитите. Антипролиферативният им ефект не е добре изразен. в началото на клиничното му приложе­ние, съобщаваните добри резултати достигаха 30%, впоследствие този процент спадна до 15%, като пълен отговор се наблюдава при 3-5% от пациентите с траен резултат. Съвременните схеми за имуномодулация включват задължително интерлевкин-2, в комбинация или не с интерфе­рон. в момента се провеждат клинични проучвания, които имат за цел да докажат, че и по-ниски дози интерлевкин-2 водят до клинично повлияване.

Пациенти със солитарни метастази подлежат на нефректомия и евентуално отстраняването им. Това се препоръчва за мозъчните и белодробните метастатични лезии.Третирането на единичните костни лезии се извършва чрез лъчетерапия или бисфосфонати.
в проучване на Ягода и колектив през 2000 г. се посочва, че от 4542 болни с метастатичен кар­цином на бъбрека, приложената химиотерапия е довела до средна стойност на повлияване само при 6,8% от тях. Повечето от тези отговори на химиотерапията са непълни и краткотрайни, което още веднъж потвърждава, че клетките на бъбречния карцином са химиорезистентни.

Клиничните проучвания, с използване на ваксини, са все още в ранен стадий. Изолирани са няколко антигена, които могат да повлияят Т-клетките и да окажат въздействие върху карцинома на бъбре­ка. Една от стратегиите на ваксинотерапията е да се възбуди генът на гранулоцитно-макрофагеалния колония, стимулиращ фактор (GM-CSF) и се превърне в автоложен ген на бъбречния карци­ном, чрез използване на ретровирусна трансдукция. Тогава пациентите се имунизират с облъчени туморни клетки, (които секретират голямо количество GM-CSF) и се проследяват за имунен отговор и регресия на туморната формация. Друг подход в това направление са туморните лизати, получавани като хомогенна смес от самия тумор и използване на дендритни клетки. Понастоящем, автоложната ваксинотерапия се прилага 8 комби­нация с цитокин-терапия40. Немиелоаблативната алогенна трансплантация на стволови клетки е друг вид терапия при бъбречен карцином в експериментална фаза. Използва се при пациенти, кои­то не са получили положителен ефект от имунотерапията. в проучвана група от 19 пациенти с метастатичен карцином на бъбрека, регресия на тумора е наблюдавана при 10 от тях (53%), при трима пациенти е наблюдаван пълен отговор и при 7 частичен отговор13 31.

Литература:
1. Abrams, J. S., Rayner, A. A., Wiernik, R Н. et al: High-dose recombinant interleukin-2 alone: a regimen with limited activity in the treatment of advanced renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst, 82: 1202,1990.
2. Ahlgren, J. D., Lokich, J., Auerbach, M. et al: Protracted infustional 5FU: a well-tolerated regimen in metastatic renal carcino­ma. A Mid-Atlantic Oncology Program study. Proc Am Soc Clin Oncol, 12: 244,1993
3. Amato RJ: Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol 2000 Apr; 27(2): 177-86
4. Atkins, M. B. and Dutcher, J. R: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 336: 809,1997; Vogelzang, N. J., Upton, A. and Figlin, R. A.: Subcutaneous interleukin-2 plus interferon alfa-2a in meta­static renal cancer: an outpatient multicenter trial. J Clin Oncol, 11: 1809,1993;
5. Atkins, M. B., Robertson, M. J., Gordon, M. et al: Phase I evaluation of intravenous recombinant human interleukin 12 in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res, 3: 409,1997;
6. Atkins, M. B., Sparano, J., Fisher, R. I. et al: Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combi­nation with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 11: 661,1993;
7. Atzpodien, J., Buer, J., Probst, M. et al: Clinical and pre-clinical role of 13-cis-retinoic acid in renal cell carcinoma: Hannover experience. Proc Am Soc Clin Oncol, 15: 247, 1996;
8. Bennett, R. T, Lerner, S. E., Taub, H. C. et al: Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma. J Urol, 154: 32, 1995;
9. Berg, W. J., Bukowski, R., Thompson, J. A. et al: A random­ized phase II trial of recombinant human interleukin-12 (IL-12) versus interferon alpha-2a (IFN) in advanced renal cell carcino­ma. Proc Am Soc Clin Oncol, 17: 318,1998.
10. Bergh, J., Bjork, R, Westlin, J. E. et al: Expression of an estramustine-binding associated protein in human lung cancer cell lines. Cancer Res, 48: 46-15,1988.
11. Berlin, J., King, A. C., Tutsch, K. et al: A phase II study of vin­blastine in combination with acrivastine in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs, 12:137,1994;
12. Bjarnason, G. A., Hrushesky, W. J. M., Diasio, R. et al: Flat versus circadian modified 14 day infusion of FUDR for advanced renal cell cancer (RCC): a phase-lll study. Proc Am Soc Clin Oncol, 13: 233,1994.
13. Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al: Regression of met­astatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000 Sep 14; 343(11): 750-8.
14. Conroy, T, Geoffrois, L., Guillemin, F. et al: Simplified chronomodulated continuous infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer, 72: 2190,1993;