Синдром на поли-кистозните яйчници

Брой 12/2004

Д-р Здравко Каменов, дм
Клиника по ендокринология, Александровска болница, МУ София, тел. 0887/726683

През 1935 г. I. Stein u M. Leventhal описват седем случая с олигоаменорея и поликистозни яйчници. След пробедената клиновидна резекция настъпили две бременности и менструалният цикъл (МЦ) се възстановил при останалите жени1. Дълго време оперативният подход е бил терапевтичният метод на избор. През последните години интересът към синдрома на поликистозните яйчници (СПЯ) значително нарасна. Оформи се новата концепция за ключовата роля на генетично детерминираните метаболитни на­рушения в патогенезата му, разшириха се диагностичните критерии, а лечението доби комплек­сен характер.

СПЯ е най-честата ендокринопатия при жените в репродуктивна възраст. По данни на различните автори 5-10% от жените в репродуктивна възраст имат СПЯ23. Когато се прави епидемиологична оценка за честотата на дадено заболяване, винаги се има предвид определена негова де­финиция, която достатъчно точно го характеризира. Промяна в критериите за диагнозата би до­вела до включване или изключване на пациенти, а оттам и промяна в регистрираната честота в популацията. Точно това се получи със СПЯ.

През 1990 г. Експертен съвет от National Institute of Child Development and Health в САЩ определи ка­то достатъчни за диагнозата на СПЯ два крите­рия: хронична ановулация и хиперандрогения, коя­то може да бъде клинична (хирзутизъм) и/или биохимична (хиперандрогенемия). Допълнително се изискваше да бъдат изключени други състояния, водещи до хиперандрогения4. Впечатляващо бе­ше, че един много съществен признак на СПЯ, на който е посветено и името на синдрома наличието на поликистозни яйчници, не намери място в диагностичните му критерии. За този термино­логичен прецедент обаче има достатъчно аргументи. Установяването на поликистозни яйчни­ци, т.е. такива с над 10 кисти с диаметър 2-8 мм, подредени по периферията на плътно стромално ядро или разпръснати сред количествено увеличена строма5, при ултразвуково изследване не е специфично за СПЯ. Такива яйчници има всяка четвърта здрава жена и освен това 92% от жените с идиопатичен хирзутизъм, 26% от жените с аменорея, 87% от жените с олиго­менорея, 40% от жените с анамнеза за гестационен диабет и 82% от жените с бродена надбъбречно-корова хиперплазия567 и т.н. Обратното само 70% от жените със СПЯ имат поликистозни яйчници8. Въз основа на тези два критерия и след изключване на друга причина се поставяше диагнозата СПЯ и се обективизираше неговата честота. С течение на времето и развитието на ултразвуковата техника несъгласните с приетото определение се увеличаваха (особено в Европа).

През 2003 г. Експертна конференция в Ротердам от представители на European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) и American

Society for Reproductive Medicine (ASRM) след неколкодневни разгорещени дебати добави наличието на поликистозни яйчници като трети диагностичен критерий9. Достатъчно е наличието на два от трите критерия, за да се постави диагнозата СПЯ. Това разшири значително популацията на СПЯ в нея влязоха жените с обективизирани поликистозни яйчници и олиго-ановулация или хиперандрогения. Сега честотата на СПЯ значително надвишава цитираните 5-10%, установени по старата му дефиниция, превръщайки го вероятно в най-честата ендокринопатия въобще.

И в двете определения на СПЯ се изисква да бъдат изключени всякакви други състояния, свързани с хиперандрогения или менструални наруше­ния. Тази диференциална диагноза не винаги е лесна. Хиперандрогенията при СПЯ следва да се отдиференцира от идиопатичен хирзутизъм, хиперпролактинемия, употреба на андрогенизиращи медикаменти, вродена или късна форма на надбъбречно-короба хиперплазия, хипертекоза, овариални или надбъбречни андрогенизиращи тумори, хиперкортицизъм и др. Трябва да се изключат и редица хипоталамо-хипофизарни и други ендокринни причини за олиго-ановулация. СПЯ е най-честата причина за хиперандрогения и олиго-ановулация, но това не оправдава евентуален пропуск в диференциалнодиагностичен аспект на някое от гор­ните състояния с неблагоприятна прогноза.

Разбира се, високата честота на СПЯ не е единственият аргумент за неговата социална значимост. Макар u да ca обичайната причина да се потърси специалист, хирзутизмът, акнето, менструалните нарушения и субфертилитетът, които не крият непосредствена заплаха за живота на пациентката, са само върхът на айсберга. В основата му са сериозните метаболитни нарушения, които се установяват в мнозинството от случаите. През последните години за СПЯ се заговори като за метаболитен синдром. фактите показват, че:
♦ 50-80% от жените със СПЯ имат затлъстяване и то се развива по-рано (3-4-та декада), отколкото при общата популация10;
♦ 20-40% от жените със СПЯ имат нарушен въглехидратен толеранс, което е 7 пъти повече от контролните по възраст и тегло жени без СПЯ11;
♦ СПЯ увеличава 7 пъти риска от миокарден ин­фаркт във възрастта 40-60 години12.

Създадени са различни теории за изясняване на патогенезата на СПЯ.
Централната теория поставя в основата на СПЯ променената стимулация към яйчника. Дока­зана е повишена пулсова честота на лутеинизиращ-хормон освобождаващия хормон (ЛХРХ) от хи­поталамуса и повишена чувствителност на гонадотрофите в хипофизата към него. Това води до повишена пулсова честота и секреция на лутеинизиращия хормон (ЛХ) и последваща свръхпродукция на андрогени под неговия контрол. Те се трансформират в яйчника или периферно в естрогени, които потискат секрецията на фоликулостимулиращия хормон (фСХ). Повишената, но фиксирана ЛХ секреция без преобулаторен пик, както и супресията на фСХ водят до ановулация. Този централен механизъм има особено голямо значение при СПЯ у жени с нормално тегло.

Овариалната теория постулира локални механизми в яйчника като патогенетична основа на СПЯ. Ниските нива на фСХ успяват да стимулират зреенето на фоликулите, но без достигане до пълна матурация и овулация. Животът на фоликулите се удължава до няколко месеца. Натрупва се фоликуларна тъкан в различна фаза на зреене, която произвежда непрекъснато андрогени и естрогени вследствие непрекъснатата стимула­ция от хипофизата. Когато един фоликул се под­ложи на атрезия, той се замества от нов фоликул със същия растежен потенциал. Броят на примордиалните фоликули не е увеличен, но на растящите и атретичните е удвоен, като във всеки яйчник има по 20-100 кистични фоликула.

Метаболитната теория беше разбита последна. Тя определя ключово място на метаболитни­те нарушения, базиращи се на генетично детерминирана и задълбочаваща се от натрупаните из­лишни килограми инсулинова резистентност (ИР). Развитието на тази теория стана възможно на базата на предизвикалата изключителен интерес в края на миналия век концепция за метаболитния синдром (МС). Днес той се приема за основа на сърдечно-съдобите заболявания, захарния диабет тип 2 и други патологични състояния с огромно социално значение. ИР и последващата я
хиперинсулинемия са фундаменталните причини за затлъстяването, въглехидратните наруше­ния, артериалната хипертония и дислипидемията, които съставляват ядрото на МС. Неговата диагноза се поставя при наличие на поне три от следните пет критерия.

През 1980 за първи път беше описана ИР при СПЯ и се намери положителна корелация на инсу­лина с тестостерона и андростендиона при жени със СПЯ13. Естествено е, че 60-80% от пълните жени със СПЯ имат ИР. Неочаквано обаче е, че и

30-50% от слабите жени със СПЯ също имат ИР. Това означава, че фенотипната изява не е определяща и трябва да се търси генетичен фактор, детерминиращ ИР Открити бяха различни генетични промени и до днес броят на кандидат-гените за СПЯ непрекъснато се увеличава. Така напри­мер установен е генетичен дефект, който води до засилено фосфорилиране на серина и има за последствие, от една страна, намалено автофосфорилиране на тирозина след инсулиновия рецеп­тор и предизвикване на ИР, а от друга активиране на ключовите ензими за синтезата на андрогените. Засега генетичните анализи доказват по-скоро голяма хетерогенност на СПЯ, отколкото да насочват към определена генетична конфи­гурация, която да го обуславя. В едно проучване при сравнение на експресията на гените в 9216 участъка (c DNA m/croarray-технология) на жени с нормални и поликистозни яйчници се установяват промени в 119 известни гена, от които 88 са с повишена експресия, а 31 са с намалена експресия14.

Инсулинът директно стимулира секрецията на андрогени от овариалната тека15 и намалява нибото на глобулина, който свързва половите хормони (SHBG), с което увеличава нибата на свободния тестостерон и естрадиол16. Той потенцира и стимулиращия ефект на лутеинизиращия хормон за обариалната продукция на андрогени. От друга страна, известно е, че хиперандрогенията при жените води до инсулинова резистентност.

След като беше доказана връзката на ИР с хиперандрогенемията, възникна въпросът кое от тях е първичното. Той не беше случаен, тъй като от отговора му зависеше накъде да се съсредоточат терапевтичните усилия. Натрупаните данни показват, че най-вероятно първична е ИР1718, тъй като:

1. намаляването на хиперандрогенемията чрез антиандрогени, ЛХРХ агонисти или билатерална оофоректомия недостатъчно повлиява хиперинсулинемията;
2. намаляване на ИР и хиперинсулинемията чрез редукция на теглото, метформин или тиазолидиндиони води до намаляване на хиперандрогене­мията и възстановяване на обулацията.

Така в новите терапевтични схеми намериха място подходите за намаляване на ИР редукция на теглото и инсулинови очувствители, които отдавна се прилагаха при лечението на едно друго заболяване с изразена ИР захарния диабет тип 2.

Следващият въпрос е дали по този начин трябва да се лекуват всички жени със СПЯ. Естествено е усилията за намаляване на ИР да се съсредоточат при тези, които я имат, тъй като СПЯ може да бъде индуциран и от други патогенетични фактори. Доказването на ИР при жените с разгърнат МС не представлява проблем. Много често обаче момичетата, които идват за съдействие по повод на хирзутизъм или менструални нарушения, все още нямат убедителни клинични данни за МС. В тези случаи използваме различни тестове за обективизиране на ИР. Те се базират на функционалната връзка в саморегулиращата се система глюкоза инсулин. Всеки случай има своите особености, което предполага индивидуализиран подход при оформяне на терапевтичната схема. Като имаме предвид очертаните основни нарушения, лечението на СПЯ се пробежда в две насоки на­маляване на ИР и на хиперандрогенията.

Намаляване на ИР може да бъде постигнато с намаление на теглото. Най-добре е това да ста­не с промяна в стила на живот (хипокалорийна ди­ета и физическа активност). Процентът на успелите по този начин обаче не е голям. Затова се използват и медикаменти като сибутрамин или орлистат. Много важно място в преодоляването на инсулиновата резистентност има метформинът. Интересът към неговото приложение при СПЯ през последните години е подчертан в световен мащаб. Ние също натрупахме опит с приложението на Siofor в доза 1700 мг дневно. Приложен най-често в комбинация с орален контрацептив, метформин значимо намалява инсулиновата резистентност, последвано от редукция на теглото и намаление на хирзутизма и другите клинични прояви на хиперандрогенията. Самостоятелното приложение на метформин в много случаи води до отключване на обулаторен менструален цикъл. При индукция на обулацията суверенно средство във всички терапевтични алгоритми остава кломифенът. Комбинацията кломифен + метформин обаче има още по-мощен ефект. Други средства за подобряване на инсулиновата чувствителност са тиазолидиндионите розиглитазон (регистриран у нас като Avandia) и пиоглитазон. Понастоящем се провеждат редица сту­дии с тези медикаменти, включително и наше мултицентробо проучване.

Намаляването на хиперандрогенемията се осъществява чрез овариална супресия (орални контрацептиви; рядко ЛХРХ агонисти; оперативно) или приложение на антиандрогени. В момента в България вече има богата гама от оралните контрацептиви (ОК). Най-масово се прилагат монофазните ОК, при които всичките 21 таблетки са с еднакъв състав на естрогена (като правило етинилестрадиол) и прогестагена (различен за различните препарати). Според дозата на етинилестрадиола ОК се делят на високодозирани 50 мкг (Gravistat, Non-Ovlon), нискодозирани 35-30 мкг (Diane 35, Femoden, Jeanine, Yasmin, Regulon, Cilest, Marvelon и др.) и свръхниско и ултраниско дозирани 20-15 мкг (Logest, Novynette, Mirelle и др.). Изборът на прогестагенната компонента е съществен елемент от индивидуализацията на ле­чението. Diane 35 е най-често прилаганият ОК при СПЯ, тъй като съдържа ципротерон ацетат, който е и антиандроген. Той може да се прилага в по-голяма доза (Androkur) допълнително към ОК б случаите на особено изразен хирзутизъм. Освен ципротерон ацетата антиандрогенни свойства имат и спиронолактонът, флутамидът и финастеридът. Употребата им изисква добро познаване на техния профил „полза/риск“. Оперативното лечение днес се прилага по-рядко. Клиновидните резекции отстъпиха място на лапароскопските методи (дрилинг, фенестрация).

Заключение. СПЯ се характеризира с голяма етиологична хетерогенност. До това състояние могат да доведат различни състояния, индуциращи ановулация, която, веднъж възникнала, се самоподдържа и задълбочава при съответната генетична основа. Доминиращите патогенетични вериги също са различни, което води и до разнооб­разна фенотипна изява.Това прави впечатление и още при оригиналното описание на синдрома, в което от седемте жени три са били обезни, а пет са имали хирзутизъм, като от тях една е била обезна, а друга слаба и с акне1. Лечението на СПЯ е комплексно и съобразено с водещите патогенетични фактори, метаболитния профил и репродуктивните планове на пациентките.