Брой 12/2004
Доц. д-р Калинка Коприварова, дм
Клиника по ендокринология, диабет и генетика УСБАЛДБ, Катедра по педиатрия, МУ София
Захарният диабет е състояние на хронична хипергликемия на базата на инсулинов дефицит, инсулинова резистентност или и двете. Основният здравен проблем са острите усложнения (диабетна кетоацидоза и хипогликемия) и късният съдоводегенеративен синдром, които водят до повишена смъртност от сърдечно-съдови заболявания. Няма съмнение вече, че настъпването на микро и макроангиопатиите е свързано с директния токсичен ефект на глюкозата и влиянието на хипергликемията върху различни процеси в организма.1 Директният токсичен ефект на хипергликемията се състои в модифициране на транскрипцията на генетичния код, което води до свръхпродукция на елементите на базалната мембрана и регулаторите на фибринолизата. Този ефект е най-силен върху ендотелните клетки. По време на хипергликемия се увеличава синтезата на редица гликопротеиноби състабки като а-2 глобулин, хаптоглобин, церулоплазмин, в-2 макроглобулин, а-1 кисел гликопротеин, сиалоба киселина, фукоза.1,2
Намаленият капацитет на гликолитичната верига при инсулинов дефицит и инсулинова резистентност активира полиоловия път с повишено образуване на сорбитол и фруктоза, които поради високия си осмолалитет водят до задръжка на течности с последствие хипоксия и дистрофични промени в клетките. Повишеното нибо на сорбитола се съчетава с намаление на миоинозитола (изомер на сорбитола), а това от своя страна се отразява върху транспортните клетъчни системи и поддържането на мембранния потенциал.
Повишената концентрация на кръвната глюкоза води до по-голям процент гликиране на хемоглобина и др. плазмени белтъци. Гликираният хемоглобин (НЬА1с) има намалена способност за отделяне на О2 в тъканите. Повишеното гликозилиране намалява чувствителността на белтъците към протеолиза и това забавя нормалното им разграждане в базалната мембрана. Гликирането на имуноглобулините нарушава тяхната антителна функция. Функцията на левкоцитите (фагоцитоза, хемотаксис, бактерицидно действие) се повлиява от ригидността на мембраните поради ексцесивното гликиране.2
В патогенезата на късните усложнения участват още много фактори протеинкиназа С, която се увеличава в състояние на хипергликемия, генетични и ендокринни фактори.
И ако трябва да се обобщи в един основен фактор цялостната патогенеза на късните усложнения при диабета, с основание може да се посочи хипергликемията. А тя във всички случаи се свързва с лошо контролиран диабет.
Когато през по-голямата част от давността на диабета кръвната глюкоза (КГ) на гладно (КГГ) и след нахранване постпрандиална (ППГ), е в нормални или в близки до нормалните стойности, цялата изброена по-горе каскада от патогенетични механизми отпада или е със значително намалена активност и капацитет.3 Нибата на ППГ трябва да се измерват, когато концентрацията на глюкозата в кръвта достигне до най-висок връх след нахранване. При хората без диабет това настъпва приблизително един час след хранене. При пациенти с диабет кръвната глюкоза обикновено достига пик един до два часа след хранене. Затова постпрандиалните измервания при тази група пациенти трябва да се извършват два часа след поемане на храна.
Проучването на A. Ceriello върху ППГ установява, че при спадане на ППГ под 11,1 mmol/l смъртността на пациенти с диабет намалява с 30%, а появата на ретинопатия се отлага поне с пет години и тя остава в рамките на непролиферативна.3
Значението на повишената кръвна глюкоза на гладно и постпрандиално върху метаболитния контрол е еднакво. Стойностите на НЬА1с зависят както от КГГ, така и от ППГ. L. Monnier определя по-голямо участие на ППГ в цялостния метаболитен контрол чрез повлияването на НЬА1с.5 Степента, в която ППГ допринася за НЬА1с, зависи от нивото на НЬА1с когато нивата на последния са сравнително ниски, но над границата на нормата, ППГ има значително по-голям принос за НЬА1с в сравнение с КГГ. При по-високи нива на НЬА1с по-големият дял се пада на КГГ.
За гликемична триада се приемат и трите компонента НЬА1с, КГГ и ППГ, като всеки един от тях представлява самостоятелен рисков фактор и на първо място това е ППГ. Това е така, защото ППГ се овладява най-трудно. Тя отключва оксидативния стрес (натрупването на сбоводни радикали) с увреждане на ендотелната функция и макар да продължава кратко време, нейното повтаряне в денонощието, отнесено към давността на диабета, оказва влияние върху настъпването на усложнения. При лица без диабет ендотелната функция леко „отслабва“ след поемане на храна с високо съдържание на мазнини и захари, но бързо се възвръща към нормата. За разлика от тях хората с диабет не могат да се справят в такава ситуация и ендотелната функция остава потисната в продължение на няколко часа и може да се застъпи със следващото приемане на храна, което повтаря този процес. Дори и да не се приема храна, богата на мазнини и въглехидрати, при лошо контролиран диабет е налице повишение на кръвната глюкоза, свободните мастни киселини и триглицеридите, което постабя диабетика в състояние на непрекъснат окислителен стрес. Въпреки че последствията от покачването на триглицеридите и СМК едновременно с гликемията не са добре изяснени, сега се приема, че липидите модулират чувствителността на периферните тъкани (напр. мускули и мастни клетки) към инсулин. Ето защо покачването на тези липиди уврежда способността на инсулина да регулира поемането на глюкозата.
Контролът върху КГГ се постига много по-лесно за разлика от този след нахранбане. Ние прекарваме по-голяма част от денонощието в състояние на ППГ поради необходимостта от хранене минимум три пъти.4 При захарен диабет тип 1 броят на храненията се увеличава до шест, защото това се съобразява с характеристиката на инсулиновите препарати. При тип 2 диабет конвенционалната орална терапия със сулфонилурейни препарати не може да постигне желания ефект. Следователно най-добрите медикаменти трябва да имат такава фармакокинетика, която да поддържа крабната захар на гладно в нормални граници и след нахранване да не позволява нейното покачване.
Гликемичните цели при контрола на диабета според двете най-големи диабетни организаци ADA (Американската диабетна асоциация) и IDF (Международната диабетна федерация), са:6
Според L. Leiter, ако наистина искаме да постигнем нормални или близки до нормалните нива на НЬА1с, трябва да обърнем внимание както на КГГ, така и на ППГ, като трябва да се акцентира върху ППГ, която е самостоятелен рисков фактор и е по-тясно свързана със сърдечно-съдови заболявания. За оценка на метаболитния контрол и риска от ССЗ измерването на НЬА1с не е достатъчно. Необходимо е да се измерват и двата фактора, допринасящи за нивата на НЬА1с, каквито са КГГ и ППГ, и по-специално при групата пациенти, попадащи в ниския обхват на КГГ. Идеалните нива
на ППГ са тези, които не се различават от нивата при лица без диабет. Винаги обаче се прави компромис между това, което е оптимално, и това, което може да се постигне на практика.
Какви са съвременните терапевтични възможности за повлияване на метаболитния контрол и специално на ППГ?
Кинетиката на конвенционалните инсулиноби препарати (бързодействащи и интермедиерни инсулини) е такава, че те не могат да осигурят адекватна инсулинемия в постпрандиалния период. Най-високото покачване на кръвната глюкоза след нахранване при хора с диабет е на втория час, докато максималният ефект на бързодействащия човешки инсулин е на третия час, а на интермедиерния на шестия-седмия час. Не би могло да се намери подходящият час на инжектиране, на който и да е инсулин, така че максималният ефект да съвпадне схраненията. Това се отнася и за тип 1 диабет (лечение само с инсулин) и за тип 2 диабет (орални препарати самостоятелно или в комбинация с инсулиново лечение). Идеалният инсулин трябва да отговаря на едно основно качество максималният му ефект да съвпада с постпрандиалната гликемия толкова пъти, колкото пъти се храни пациентът. Отговор на това важно условие са новите бързодействащи инсулинови аналози и някои орални инсулинови препарати.
Бързодействащи инсулинови аналози
През последните 5 години се внедриха бързодействащите инсулинови аналози, при които смяната на една или две молекули променя началния и максималния ефект и продължителността на действие. Такъв инсулин е NovoRapid, при който аминокиселината Prolin на 28 позиция във веригата на инсулина е заменена с Aspart.
За разлика от обикновения бързодействащ инсулин, чийто начален ефект е от 20-ата до 30-ата минута, максималният на третия-четвъртия час и продължителността на действие шест-осем часа, бързодействащите инсулинови аналози имат много бърз начален ефект (около десетата минута) и максималната серумна концентрация настъпва след около 45 минути, продължава до втория час и ефектът приключва практически за четири часа. Именно този максимален ефект съвпада с нивото на постпрандиалната гликемия. Затова бързодействащите инсулинови аналози засега са единствените и от изключително голямо значение като регулатори на ППГ както при тип 1, така и при тип 2 диабет.7
Важно предимство на бързодействащите инсулинови аналози е намаляването на честотата на хипогликемиите поради по-краткия ефект и свободата по отношение времето на инжектиране. Инжектирането може да става преди, по време и непосредствено след хранене, което има голямо значение при по-малките и капризни пациенти с непредсказуем апетит и количество на приетата храна.
През последните години излязоха много съобщения в литературата с еднопосочни заключения за влиянието на новите инсулинови препарати и режими върху метаболитния контрол и специално върху нивото на постпрандиалната гликемия. Това са интензифицираните режими с четири, шест инжектирания на инсулин дневно. Тези режими включват базален инсулин (дългодействащ инсулинов аналог или еднократен или двукратен интермедиерен човешки инсулин) и бързодействащ инсулинов аналог преди всяко хранене.7
По отношение на постпрандиалната гликемия при възрастни успешно се използва NovoNorm (репаглинид), който се приема по подобие на инсулин Aspart само когато се приема храна. NovoNorm ефектибно понижава както постпрандиалната кръбна глюкоза, така и гликемията на гладно. По този начин повлиява цялостния метаболитен контрол. NovoNorm може да се използва като монотерапия или в комбинация с инсулинови очувствители (метформин и тиазолидиндиони).
Контрол върху ППГ може да се постигне и с алфа-глюкозидазен инхибитор (акарбоза). J. Chiasson и сътр. установяват намаление на сърдечносъдовия риск у пациенти, лекувани с акарбоза, с 49%. В по-голямата си част редукцията на цялостния сърдечно-съдов риск е в резултат на благоприятните ефекти върху риска от инфаркт на миокарда, които се дължат на намалението на постпрандиалната хипергликемия. Лечението с акарбоза в същото проучване е свързано с 34% намаление на честотата на хипертонията. Тези резултати, както и още много други, показват по безспорен начин, че постпрандиалната хипергликемия е значителен рисков фактор за сърдечно-
съдови заболявания и поради високата си честота се явява основен здравен проблем на общественото здравеопазване.8
Заключение
Контролът на ППГ до нива, близки до нормалните, е абсолютно необходима част от добрия контрол на диабета, както и абсолютно необходима част от профилактиката на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Сега лекарите диабетолози имат редица възможности за осъществяване на прандиален глюкозен контрол, а именно бързодействащи инсулинови аналози, алфа-глюкозидазни инхибитори и репаглинид.
