Съвременна хормонална контрацепция и риск от венозен тромбоемболизъм

Брой 7/2008

Гл. ас. д-р Е. Учикова, д.м.

Едно от най-важните събития на 20-ти век е синтезът, разпространението и употреба2 та през 1960 г. на първата орална хормонална контрацептивна таб­летка. Тя става предпочитано сред­ство при избор на метод на кон­трацепция почти във всяка стра­на12. Понастоящем над 200 милиона 4 жени във фертилна възраст използват този метод на контрацепция. Успоредно с увеличената употреба 5 на комбинирани орални хормонални контрацептиви (КОХК) се натрупват данни за т.нар. „големи“ странични ефекти миокарден инфаркт, в мозъчен инсулт, венозен тромбоем­болизъм (вТЕ). Първоначално възникването им е било свързвано с дозата на етинилестрадиола (ЕЕ), което води до нейното редуциране1.
По-късно се установява, че влияние оказва и типът на прогестина. Така се създават новите контрацептивни формули (нискодозирани, с 30цд ЕЕ и свръх-нискодозирани с 20 цд ЕЕ орални контрацептиви), съдържащи трето поколение гестагени дезогестрел (DSG), гестоден (GSD) и норгестимейт (NGM), характеризиращи се с висока селективност, антиестрогенно действие и ниска андрогенна активност3.

Промените в хемостазата и вероятността за повишения риск от вТЕ, свързан с употребата на нис­кодозираните КОХК с дезогестрел (DSG) и гестоден (GSD), е един от най-дискутираните проблеми през последните няколко години.
Промени в хемостазата, индуцирани от употребата на оралните контрацептиви Установено е, че съвременните КОХК повлияват процесите на хемостаза и променят нивата на голям брой фактори, участващи в нея. Много от промените все още са спорни и неизяснени2’4’5.

Прокоааулантни ефекти.
КОХК като цяло имат протромботичен ефект. Употребата им се свързва с повишени нива на фибриноген, ф II, фЛ/II, фУШ, ф.Х, протромбинов фраг­мент (PF1+2) и намаление на ф.У46.
Тези промени са по-изразени при използването на препарати с DSG и GSD. Повишаването на ф II и ф\/Ш се свързва с повишен риск от вТЕ, а повишаването на ф VII — с повишен риск от артериални тромбози7Д1°.

Антикоагулантни ефекти.
Освен прокоагулантни ефекти е устано­вено, че новите КОХК имат и анти­коагулантни ефекти. Между 1994 и 1997 г. излизат съобщения за придобита резистентност към активирания PrC (АРС) при жените, употребяващи КОХК, по-изразена при препарати с трето поколение гестгени11. Подобна резистентност към АРС се установява при бременност, както и при употреба на хормоно-заместителна терапия512.
Не се установяват промени във функцията на тромбоцитите или взаимодействието между тях и съдовата стена при употреба на нискодозираните контрацептиви13.

Фибринолитични ефекти.
Проме­ните в показателите на фибринолизата плазминоген (Pig), тъканен плазминогенов активатор (t-PA), инхибитор на плазминогеновия акти­ватор (РАН), D-димер (DD) и алфа2антиплазмин (а2АР), настъпили след употребата на КОХК, показват повишена фибринолитичната актив­ност2’7. Счита се, че това е по-показателно при употреба на препара­ти с левоноргестрел, отколкото при новите контрацептивни формули с DSG и GSD14.

Най-често се установява повишаване нивата на плазминогена, което е компенсаторна реакция на органи­зма и допринася за елиминиране на фибрина в случайте на патологично образуване6.
Счита се, че типът на гестагена не влияе върху нивото на DD, като не се установява сигнификантно завишение на този показател при упо­треба на препарати с различен тип гестаген27.
Употребата на нискодозираните КОХК се свързва с увеличение на t-PA и намаление на РАИ. все още оста8а спорен въпросът, дали засилената фибринолиза, свързана с употребата на нискодозираните КОХК, има клинично значение и доколко поблия6а на риска от тромбоемболизъм при млади, клинично здрави жени2-7.
Промени в системата от естествени (физиологични) инхибитори на коагулацията През 1965 г. Egeberg публикува първия случай на вроден дефицит на антитромбин III (AT III), водещ до развитието на тромбоемболичен инци­дент5. в някои проучвания е налице активиране на системата на антикоагулация, в други намаление на нейната активност, а в трети показателите не се променят сигнификантно2-15-16-17.

Рискови фактори за венозен тромбоемболизъм при употреба на КОХК вродени рискови фактори Дефицит на РгС. При здрави жени употребата на КОХК води до повишаване на стойностите му с около 5-10%, което се счита за предимство, защото това потиска тромбообразубането2. Годишната честота на тромбозите при броден дефицит на РгС, съчетан с прием на КОХК, е 12%, докато при носителки на дефе­кта, но без употреба на тези препарати, е 6.9 %7-12.
Дефицит на PrS. Годишната често­та на тромбозите при този дефект, съчетан с употреба на КОХК е 6.5 %, а при неизползващи препаратите 8%. Тази зависимост показва, че няма връзка между повишения тромботичен риск при употреба на орални контрацептиви и дефицита на PrS7.

Дефицит на ATIII. вроденият му дефицит се свързва с хиперкоагулабилитет, предава се автозомнодоминантно и се изявява с тромбоемболични инциденти при употреба на КОХК и бременност5.
Мутация на фУ Leiden. Този дефект води до развитието на резистентност към актибирания РгС (АРС). в резултат на това, активираната форма на ф.\/(\/а) става по-малко възприемчива към протеолитичната инактивация от АРС. Вероятно, това обяснява повишения риск от вТЕ при АРС резистентните жениносителки на мутацията7-18.
Мутация на протромбиновия ген. Относителният риск от вТЕ при мутацията е 2.7, при нормален генотип и употреба на контрацеп­тиви е 4.6, а при дефект и употре­ба на контрацептиви е 16.3, което е показател за мултиплициране на ефекта7-19.

Хиперхомоцистеинемия.
Употре­бата на КОХК води до понижение на кофакторите на метаболизма на хомоцистеина, което предизвиква патологична хиперхомоцистеинемия. При жени с такава патология е контраиндицирана употребата на тези препарати7.
Други рискоби фактори. Затлъстябането, според проучване на СЗО, е независим рисков фактор за тромбози и е с честота около 20-25%. Установено е, че ИТМ > 30 kg/m2 у ве­личава риска от тромбози 2 пъти, като се взема под внимание и възрастта20.

Варикозно променените вени са също рисков фактор за тромбози, но само ако са масивни. При анамнеза за тази патология, рискът от вТЕ за Европа е 2.65, а за развиващите се страни е 3.87.
Хипертонията, диабетът, мигрената се считат за рискови факто­ри за артериални, а хиперхолестеролемията и тютюнопушенето за венозни тромбози21.

Друг рисков фактор е фамилната или лична анамнеза за вТЕ18.

Заключение
За около 47 години, от създаването й до наши дни, оралната хормонална контрацепция се превърна 6 символ на съвременна контрацепция и кон­трол върху фертилността.
Анализът на съвременните проучванията показва:
1. Броят на регистрираните смъртни случаи от вТЕ сред млади, нискорискови, непушещи жени, употребяващи нискодозирани КОХК, е 2-6 жени на 1000000 годишно 6 целия свят.
2. Установеният абсолютен риск от вТЕ, свързан с употребата на съвременните КОХК, е незначите­лен, б сравнение с риска от вТЕ при бременност 60/100000 бременни жени.
3. Жените, използващи КОХК и имали епизод с тромбози, са били със скрит проблем в тромбообразуването, неустановени лезии на съдовата стена или локални циркулаторни нарушения. Минималният риск от вТЕ, свързан с употребата на съвременните нискодозирани КОХК, не оправдава извършването на скри­нинг за дефицит 6 системата на антикоагулация.
5. Употребата на нискодозираните контрацептибни формули с DSG и GSD води до незначителни и взаимно балансирани промени в хемостазата, което предпазва от тромбози.
6. Различните ефекти на препа­ратите по отношение на някои от показателите на хемостазата се дължат на етнически и географски фактори, което показва важността на изучаване на расите от различни географски ширини.

В заключение, съвременните нис­кодозирани КОХК с трета гене­рация гестагени могат да бъдат средство на избор за безопасна контрацепция при клинично здра­ви жени, непушачки, без фамилна или лична анамнеза за тромбози.
Съотношението полза/риск при използването на тези препарати определено е в превес на ползата и остава въпрос на клинична преценка и индивидулни предпочитания на кли­нициста.
Библиографията към статията е на разположение в редакцията.