Брой 4/2021
Д-р А. Топалова
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Свети Иван Рилски“ – София
Основните хронични възпалително-чревни заболявания (ХВЧЗ) са болест на Крон (БК) и улцерозен колит (УК). Тяхната патогенеза все още не е напълно изяснена, а резултатът е функционална и структурна промяна на червата. Характеризират се с персистиращо хронично възпаление на лигавицата, често рецидиращо, съпроводено с екстраинтестинални прояви. Това налага необходимостта от дългогодишно лечение и проследяване.
Съществуват много терапевтични възможности за овладяване активността на хроничните възпалително-чревни заболявания (ХВЧЗ), например: глюкокортикостероидите (ГКС), аминосалицилатите, имуносупресори, биологични средства: анти-тумор некрозис алфа (anti TNF), анти-интегрини, анти интерлевкини 12/23 (IL12/23), JAK-киназни инхибитори, както и нови потенциални лекарства, като фосфодиестеразa-4-инхибитори (PDE4), сфингозин-1 фосфат рецепторен модулатор (S1P). Основната стратегия на терапията е достигане до клинична, биохимична и хистологична ремисия. Целта е подобряване качеството на живот на пациентите и редуциране прогресивния ход на заболяванията.
Кортикостероидите са сред първите и основни лекарства за овладяване на активността на ХВЧЗ. Прилагат се само при релапс на болестта и не са подходящи за поддържаща терапия, поради наличето на доста странични ефекти, сред които – риск от развитие на кортикорезистентност или зависимост. Аминосалицилатите потискат синтезата на проинфламаторни цитокини локално в чревната лигавица и се прилагат успешно при УК, но са с недоказан ефект при БК.
Важна стъпка в лечението е изборът на подходящата поддържаща терапия, съобразена с всеки пациент и насочена към ограничаване на нежеланите реакции. Основните групи медикаменти са имуносупресорите като тиопурините (azathioprine и 6-mercaptopurine), антифолати-metotrexate, калциневринови инхибитори-cyclosporine A, tacrolimus, и биологичните средства.
Биологичните средства се използват, ако пациентът не отговаря на имносупресорите или ако се проявят нежелани лекарствени реакции (НЛР). Също така при развитие на ХВЧЗ в млада възраст (когато се очаква по-агресивен ход на болестта). От групата на anti TNFα антитела са adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab. В България са разрешени за употреба adalimumab, infliximab, golimumab. Те са широко използвани за лечение на УК и БК. Показани са и за терапия на екстраинтестинални прояви при ХВЧЗ като мускулно-скелтни или кожни. Лечението с Аdalimumab може да протича и в домашни условия, тъй като е под формата на подкожни инжекции. Докато при infliximab, под формата на инфузии – в болнична обстановка. В хода на терапията с anti TNFα е възможно появата на резистентност, дължаща се на образуването на антитела срещу биологичната молекула. Затова е необходимо да се проследява нивото на медикамента в серума, а също и антитела срещу него. При лечението с anti TNFα антителата се наблюдава по-висок риск от опортюнистични инфекции, алергични реакции, лимфопролиферативни, неоластични (меланоми, карциом на белия дроб) и автоимунни заболявания (лупус-подобен синдром). Подобни нежелани лекарствени реакции се наблюдават и при терапията с други имуносупресори от първа линия, като тиопурините.
Друга група биологични средства са антиинтегрините – специфични молекули, свързващи се с повърхностни α4β7 рецепторите, като при това ги блокират. Интегрините α4β7 са рецептори, които се експресират върху повърхността на определена популация лимфоцити, намиращи се само в чревната лигавица. Основните антиинтегрини са vedolizumab, natalizumab, etorlizumab. От тях natalizumab се използва за лечение на множествена склероза. Трябва да се има предвид, че natalizumab преминава хематоенцефалната бариера и крие по-висок риск от развитие на мултифокална левкоенцефалопатия, докато при другите два препарата това се наблюдава по-рядко. Поради изразената си специфичност само към лимфоцитите в чревната лигавица, антинтегрините са с по-малък риск от развитие на опортюнистични инфекции, за разлика от антителата. Антинтегрините се използват за лечението на ХВЧЗ, като само vedolizumab е лицензиран в България.
Те се разглеждат като втора линия биологични средства, при проява на НЛР към anti TNFα или проява на резистентност. Предпочитани са при пациенти над 65-годишна възраст, с повече придружаващи заболявания, с УК и първичен склерозиращ холангит и след лечение по повод онкологични заболявания. Прилага се под формата на инфузии или подкожни инжекции. Еtorlizumab е нова генерация антиадхезионна молекула, която освен че блокира α4β7, а още и други адхезинни молекули в кръвносните съдове на червата, и регулира движението на лимфоцититите в гастроинтестиналния тракт (ГИТ). Така etorlizumab потиска имунологични пътища, които поддържат хроничното възпаление на лигавично ниво, без системни ефекти. Може да се разгледа като алтернатива на vedolizumab. Abrilimumab е друга нова антиинтегринова молекула, която може да се приложи за лечението на ХВЧЗ, приложена подкожно.
Към JАК-киназните инхибитори е tofacitinib, който се използва за лечението на УК и ревматоиден артрит в България. Тofacitinib блокира основно JAK 1 и 3 ензимите, както и JAК/STAT каскадата, участваща в патогенезата на ХВЧЗ. Той се приема перорално, което е доста удобно за пациентите, на фона на другите биологични средства с подкожни или интравенозни приложения. Освен това tofacitinib има кратък полуживот и висока чревна бионаличност, т.е – бърз ефект. Елиминирането от организма е също бързо, което се взима предвид, при голям риск от инфекции. Медикаментът не може да се комбинира с други имносупресори, докато при anti TNFα антителата и антиинтгрините е възможно. Лечението с tofacitinib може да доведе до развитие на дислипидемия, назофарингит, пневмония, рецидивращ херпес зостер, анални абцеси и псевпомембранозен колит (Clostridium difficile).
Ustekinumab е анти-интерлевкин 12/23 човешко IgG1 антитяло, което се прилага за лечение както на БК, така и УК, при липса на отговор към anti TNFα, или наличието на НЛР. Прилага се при плакатен псориазис и псориатричен артрит. Индукцията е венозна, като терапията се продължава с подкожни инжекции. Нежеланите реакции са свързани с появата на опортюнистични инфекции и неопластични процеси. Друга потенциална нова молекула е risankizumab – моноклонално антитяло селективно основно за IL 23 p19, като не засяга IL12, който участва в пътя на възпалението и антитуморния имунитет.
От новите медикаменти за лечение на ХВЧЗ, които са в период на клинични проучвания са сфингозин-1 фосфат рецепторен модулатор (S1P), които се свързват към определени G-протеини-S1P 1-5. Те регулират ангиогенезата, пропускливостта на кръвоносните съдове, Т клетъчната миграция. Представител е Оzаnimod, които контролира S1Р 1 и 5.
Фосфодиестераза-4- инхибитори потискат цАМФ, редица проинфламаторни пътища, синтезата на ТNF и повишават синтезата на IL-10-антиинфламаторен цитокин. Аpremilast се прилага за лечение на псориатричен артрит, като е в клинични проучвания за лечение на ХВЧЗ.
Интересни са данните от клинични проучвания за терапията със стволови клетки, която се използва като метод на лечение на увредената лигавица от хроничното възпаление при ХВЧЗ, основно при болестта на Крон, фистулизиращата форма. Включва инфектирането на мезенхимни стволови клетки в перианалните фистули с цел подпомагане на епителизацията, като могат да се приложат автоложни или алогенни мезенхимни клетки.
Друга обмисляна терапевтична стратегия е трансплантацията на фекална микробиота, която е одобрена при лечение при рецидивращ псевдомембранозен колит от C. Difficile, като се обръща и внимание за потенциален ефект при ВЧЗ. При тях фекалната микробиота е с променен състав спрямо тази при здравите пациенти, с по-високо съотношение на патогенна (Escherichia coli, Campylobacter spp., Mycobacterium avium) спрямо коменсална флора (Bacteroides and Firmicutes phyla). В местата на активно възпаление на чревната лигавица е установена липсата на микробиота. С по-голям ефект върху хода на болестта има фекалната трансплантация при при БК отколкото при УК, която е в етап на проучване към момента.
Възпалитено-чревните заболявания заемат голяма част от хроничните заболявания в глобален мащаб. Лечението на всеки отделен пациент е индивидуално. Това е възможно поради богатите съвременни терапевтични възможности, които позволяват избор на подходящия медикамент. В етап на проучване са доста потенциални лекарства, като вниманието е обърнато към по-удобния им прием, лесно дозиране и минимални НЛР. Предизвикателство остават опортюнистичните инфекции в хода на лечение с имуномодулатори и развитието на резистентност. Целта на терапията при ХВЧЗ е подобряването на качеството на живот на пациента и поддържането на добър комплайънс.
Книгоразпис:
1. Khalili, H, Chan, S, Lochhead, P, et al. The role of diet in the aetiopathogenesis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15: 525–535.
2. Harris, M, Hartman, D, Lemos, B, et al. AVX-470, an orally delivered anti-tumour necrosis factor antibody for treatment of active ulcerative colitis: results of a first-in-human trial. J Crohn’s Colitis 2016; 10: 631–640.
3. Guagnozzi, D, Caprilli, R. Natlaizumab in the treatment of Crohn’s disease. Biologics 2008; 2: 275–284.
4. Stefanich, E, Danilenko, D, Wang, H, et al. A humanized monoclonal antibody targeting the β7 integrin selectively blocks intestinal homing of T lymphocytes. Br J Pharmacol 2011; 162: 1855–1870.
5. Luthra, P, Peyrin-Biroulet, L, Ford, A. Systematic review and meta-analysis: opportunistic infections and malignancies during treatment with anti-integrin antibodies in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 1227–1236.
