Брой 4/2021
Д-р Р. Балабанска
Гастроентерологична клиника, Аджибадем сити клиник болница Токуда – София
Чернодробната стеатоза се характеризира с натрупване на мазнини /триглицериди/ под формата на мастни капки в цитоплазмата на хепатоцитите (чернодробните клетки). За стеатоза се говори когато мазнините в черния дроб нахвърлят 5% от теглото му или когато при хистологично изследване повече от 5% от хепатоцитите са изпълнени с мастни капки. Често като синоними на чернодробната стеатоза се използват понятията мастна инфилтрация, мастна дегенерация, мастна дистрофия или затлъстяване на черния дроб. През последните години честотата на чернодробната стеатоза се увеличава, което се свързва с нарастващата честота на затлъстяването, на захарния диабет и на повишената консумация на алкохол и се говори за световна пандемия от затлъстяване и чернодробна стеатоза.
Най-общо стеатозата според причините се разделя на алкохолна и неалкохолна (NAFLD), а напоследък вместо неалкохолна се въвежда термина метаболитно обусловена (MAFLD), тъй като по-точно представя връзката с метаболитните нарушения и преди всичко инсулиновата резистентност като водеща причина за развитието й.
Чернодробна стеатоза е налице в 25-30 % от населението по света, а с по-тежката форма – неалкохолен стеатохепатит, са 3-5% от хората. По литературни данни NAFLD e на път да изпревари останалите чернодробни заболявания по заболеваемост, смъртност и като показание за чернодробна трансплантация. Това налага необходимостта от използване на достъпни методи за определяне на количеството мазнини в черния дроб.
Как да разберем имаме ли стеатоза на черния дроб?
Обичайно липсват оплаквания и стеатозата се открива случайно във връзка с повишени чернодробни ензими или увеличен черен дроб. Може да има незначителни оплаквания като тежест или тъпа болка в дясното подребрие, умора, дискомфорт.
За уточняване се назначават лабораторни изследвания, ехография на коремни органи, оценка на състоянието на черния дроб с Фиброскан с измерване на плътността на черния дроб и тежестта на стеатозата.
1. Ехографско изследване на черния дроб
Ултразвуковото изследване се използва широко за откриване на чернодробната стеатоза и редица автори го определят като първи метод за скрининг. Мазнините в черния дроб променят акустичната способност на чернодробната тъкан с генериране на ехо интерфейс. Характерните ехографски белези при стеатоза са:
• дифузна хиперехогенност на чернодробния паренхим, т.нар „светъл“ черен дроб с по-висока ехогенност спрямо кортекса на десния бъбрек.
• намаляване на ултразвуковата амплитуда с отслабване на сигнала в дълбочина
• намалена ехогенност на стените на порталните вени и изчезване (размазване, blurring) на стените на хепаталните вени.
Ехографски може да се даде полуколичествена оценка на чернодробната стеатоза и да се определи като:
• лека: при леко повишена ехогенност и повишен Liver/Kidney ехогенен индекс,
• умерена: когато е намалено проникването в дълбочина и е нарушена визуализацията на задните сегменти и на диафрагмата, както и е намалена ехогенността на стените на порталните съдове
• тежка: когато е нарушена визуализацията на предните сегменти и има размазване (blurring) на стените на интрахепаталните съдове.
Много често чернодробният паренхим изглежда нехомогенен, с петниста структура, поради неравномерно натрупване на мазнините, като може да има зони с различна ехогенност, имитиращи огнищни лезии. При огнищна стеатоза (focal fatty changes) има хиперехогенни зони на фона на омазнения черен дроб с кръгла или неправилна форма, понякога мултифокални или на по-голяма площ като географска карта без да притискат интрахепаталните съдове.
В други случаи се откриват хипоехогенни зони на фона на светъл хиперехогенен паренхим – зона, лишена от стеатоза (focal sparing). И в двата случая промените се дължат на различна перфузия в тези зони, обуславяща различно акумулиране на мазнини и/или различен размер на мастните вакуоли. При контрастна ехография и при двата вида огнищни лезии е еднакво контрастирането им спрямо околния паренхим в артериалната, порталната и късната фаза.
В сравнителни проучвания с хистологична верификация като референтен метод е доказана чувствителност на ехографското изследване в 60-100%, а специфичност 77 -95%. При стеатоза над 20% чувствителността е 90%, докато при начална стеатоза е по-трудна преценката. Нормалната ехография не може да изключи стеатоза, засягаща под 20% от паренхима. Когато ехографското заключение е за налична стеатоза, това показва, че омазняването е поне над 20%. Но е възможен и фалшиво положителен резултат при болести на натрупването – гликогенози, когато черният дроб също изглежда хиперехогенен, без да е налична стеатоза.
Основен недостатък на ехографския метод е, че не може да разграничи пациентите с проста стеатоза от тези с NASH преди формиране на цироза.
Диагностицирането на пациентите с NAFLD, които са с NASH и повишен риск за прогресия на фиброзата, е от голяма важност. Редица проучвания показват, че ултразвуковият метод може да помогне в идентифицирането на пациентите с NASH чрез скорове с комбинация от ехографски параметри за стеатоза. В тази насока помагат въведеният US-FLI (US fatty liver index), при който се оценява наличието на атенюация на ултразвуковия сигнал, размазване на съдовете – vessel blurring, затруднена визуализация на стените на жлъчния мехур или на диафрагмата, зони без стеатоза – fatty sparing. Скор ≥ 4 е предиктор за NASH AUROC 0.796 (NPV 94%, Sens 46%, OR 2.236; P = 0.007).
Въведен е и модифициран скор за омазняване – MFS Modified Fatty Score (MFS), както и скор на Zardi, който включва и оценка на надлъжния диаметър на слезката -фактор, насочващ към портална хипертония при напреднала фиброза.
Чернодробната фиброза се приема като ключов фактор, определящ прогнозата при всички хронични чернодробни заболявания, включително и NAFLD, тъй като води до портална хипертония, цироза и чернодробна недостатъчност.
Ехографски не може да се определи фиброзата в пре-циротичния стадий. В тази насока помага ехографската еластография, позволяваща измерване на плътността на черния дроб, която е добър маркер за чернодробната фиброза.
При цироза и портална хипертония, свързани с NASH, ехографски се наблюдават характерните промени, идентични при друга етиология – груба структура, неравен контур, увеличен лобус каудатус, атрофия на десния лоб, спленомегалия, разширена вена порте с намалена респираторна вариация, портосистемни колатерали, асцит.
2. Лабораторни изследвания
Приема се, че неалкохолната чернодробна стеатозна болест (NAFLD) е най-честата причина за повишени чернодробни ензими при лабораторно изследване.
При 50% от случаите с проста стеатоза има повишени трансаминази. Най-често се наблюдава умерено увеличение на серумните аминотранферази (2 до 3 пъти над горната референтна граница). При неалкохолна стеатоза (дефинирана при прием на <20 г етилов алкохол дневно за жените, под 30 г за мъжете) обичайно превалира АЛАТ над АСАТ, съотношението АСАТ/АЛАТ е <1, докато при алкохолен тип чернодробно увреждане обикновено АСАТ е по-висок от АЛАТ и това съотношение, известно като индекс на De Ritis, е над 1. Характерно за чернодробната стеатоза е повишението на ГГТ, при липса на отклонение в алкалната фосфатаза и билирубина. С оглед на подлежащите метаболитни отклонения – инсулинова резистентност и дислипидемия, е необходимо и изследване на липиден профил, кръвна захар, НвА1с, ОГТТ с инсулинови нива, изчисление на HOMA-IR. Необходимо е и отхвърляне на етиологични фактори за повишени чернодробни ензими като вирусен хепатит, автоимунен хепатит, медикаментозно увреждане, застоен черен дроб при сърдечна недостатъчност.
Серумни маркери Разработени са лабораторни тестове, включващи няколко биологични маркера, които могат да помогнат в преценката за налична стеатоза, степен на фиброза и прогресия на чернодробното увреждане. Това са Фибротест, Актитест, Стеатотест, NASH тест и Фибромакс. Фибротест включва 5 лабораторни показателя – алфа2-макроглобулин, аполипопротеин А1, хаптоглобин, общ билирубин и ГГТ, съобразени с възраст и пол. В Акти тест е добавен към тях АЛАТ. Стеато тест и NASH тест се базират на споменатите 6 показателя плюс добавени АСАТ, глюкоза, триглицериди, холестерол и са съобразени с възраст, пол и BMI. Фибротест, Акти тест и стеатотест варират от 0 до 1,00 и по-високите скорове отговарят на напреднало увреждане.
За Стеатотест степените на стеатоза са съответно 0.00–0.57 за S0, 0.57–0.69 за S1, над 0.69–1.000 за S2–S3. При cut off 0,3 чувствителността варира от 85 до 100%, при cut off 0,7 специфичността е от 83% до 100%. NASH Test е в 3 скора като предиктор на трите категории: 0.25 означава ‘Няма NASH’, 0.50 „Възможен NASH’, и стойности над 0.75 говорят за ‘NASH’. Именно NASH тестът (включващ възраст, пол, АСАТ, съотношение АСАТ/АЛАТ, BMI,HOMA-IR, хиалуронова киселина или адипонектин, IV тип колаген) може да отграничи простата стеатоза от стеатохепатита. Съществува и комбиниран тест Fibromax, включващ едновременно изработване на 5 теста – Fibrotest, Actitest, Steatotest, ASH (за алкохолно увреждане) и NASH (за метаболитно увреждане). Така се получава комплексна оценка за степента на стеатоза и фиброза, както и насока за активност и етиология.
3. Транзиентна еластография
Транзиентната еластография, известна с брандираното име FibroScan, е неинвазивен метод за количествена оценка на чернодробната плътност, отговаряща на фиброзата и едновременно измерване на стеатозата чрез контролиран атенюиран параметър (CAP). САР измерва ултразвуковата атенюация в dB/м при честота 3,5 MHz и дава качествена и количествена оценка на чернодробната стеатоза. При транзиентната еластография с апарат FibroScan®, на Echosens, Paris, France, ултразвуков трансдюсер е свързан с вибратор, излъчващ нискоамплитудни и нискочестотни вибрации, предизвикващи пропагиране на еластична вълна през чернодробната тъкан. Ултразвуков сигнал следва пропагацията на тази shear wave и измерва скоростта на преминаване, пряко зависима от плътността на органа (колкото по-плътна е тъканта толкова по-бързо пропагира вълната).
ТЕ е безболезнен, бърз (рядко отнема повече от 5 минути) и лесен за изпълнение метод като резултатът се получава веднага и отговаря на средната стойност от 10 валидни измервания.
Стойностите за чернодробната плътност са в килопаскали и варират от 2,5 до 75 кРа, при нормална стойност до 5-5,5 кРа. САР (controlled attenuation parameter) се базира на становището, че мазнините влияят на пропагацията на ултразвука. Поради тази причина колкото повече мазнини има толкова по-голяма стойност на САР ще се измери. Различните автори предлагат различни cut off за отдиференциране степените на чернодробна стеатоза, определени с САР на транциентна еластография. През 2014 г. Karlas и колектив публикуват сравнителен анализ от оценка на стеатозата с Фиброскан, Н1-MRS и чернодробна хистология и въвеждат cut off за стойностите от САР, като приемат, че под 215 дВ/м със сигурност няма стеатоза и съответно над 300 дВ/м има изразена стеатоза. За горна граница на нормата определят 233 дВ/м, над 233 – за С1, първа степен /5-33% омазняване/, над 268 – С2 и над 301 – С3 (над 67% омазняване на черния дроб). [18] В проучването на Chan WK и колектив за М сонда са използвани cut offs за S1≥ 248, S2> 268, S3>280 dB/m. [6 ]
Baumeler S. предлага Cut off стойности за S0 до 258 дВ/м, S1-над 258, S2 – над 282, S3 – над 307, а De Ledinghen приема cut off за S3 310 dB/m.[9 ]
Наше проучване определя норма до 233 dB/m, S1 до 270 dB/m, S2 от 270 до 300 dB/m, S3 над 300 dB/m.
Транзиентната еластография с апарат Фиброскан се утвърждава като стандарт в ежедневната практика във водещите гастроентерологични клиники по света. Тя дава възможност едновременно да се определи както степента на мастна инфилтрация, така и плътността на органа, отговаряща на тежестта на фиброзата, която е важен критерий за прогнозата и прогресията на чернодробното заболяване. САР (controlled attenuation parameter) дава отговор има ли прекомерно отлагане на мазнини и в каква степен. Този метод е лесно изпълним, неболезнен, безвреден, базиран на ултразвуковия метод и може да се прилага многократно при проследяване на пациентите със затлъстяване или чернодробни проблеми. Изследването доказва висока степен на корелация и статистическа значимост при сравнение на измерванията с транзиентна еластография с хистологичния резултат от чернодробна биопсия (p<0,001) и може в комбинация с други лабораторни и антропометрични показатели да служи за модел за оценка на стеатозата и да измести необходимостта от извършване на чернодробна биопсия.
Рутинното извършване на САР в ежедневната практика ще спомогне за своевременно откриване на NAFLD и предприемане на необходимите мерки за корекция на нарушението.
Предимствата на FibroScan:
• Неинвазивен и безболезнен
• Иновативен метод, алтернатива на чернодробната биопсия
• Ранно откриване на минимална чернодробна стеатоза: от 5% (за сравнение – ултразвук: от 20-30%)
• Едновременна оценка на фиброза и стеатоза в едно изследване на FibroScan
• Незабавни резултати
• CAP (за стеатозата) не се влияе от фиброзата и възпалението
• Библиография:
1. Матева, Л. Какво представлява НАСБ. Мединфо, 2014 бр.11, 11-17
2. Amedeo Lonardo, Giovanni Targher, Non-alcoholic fatty liver disease -Research 2016, book, 19-26
3. Berzigotti A, Getting closer to a point-of-care diagnostic assessment in patients with chronic liver disease: Controlled attenuation parameter for steatosis. J. of hepatology 2014, vol.60:910-912
4. Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive Assessment of liver disease in patients with Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2019, 1-19
5. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M, Harrison SA, Brunt EM, Sanyal AJ. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67:328–357.
6. Chan WK, Nik Mustapha NR, Mahadeva S. Controlled attenuation parameter for the detection and quantification of hepatic steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(7):1470–6. doi:. http://dx.doi.org/10.1111/jgh.12557 PubMed
7. Cotter T G, Rinella M. Nonalcoholic fatty liver disease 2020: The state of the disease, Gastroenterology 2020; 158: 1851-1864
8. Dietrich CF et al. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of liver Ultrasound Elastography, Update 2017 (long version), Ultraschall in Med 2017; 38: e16–e47, 377-394
9. de Lédinghen V, Wong GL, Vergniol J, Chan HL, Hiriart JB, Chan AW, et al. Controlled attenuation parameter for the diagnosis of steatosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(4):848–855. doi:. http://dx.doi.org/10.1111/jgh.13219 PubMed
10. de Ledinghen V, Vergniol J, Capdepont M, Chermak F, Hiriart JB,Cassinotto C, Merrouche W, Foucher J, Brigitte le B. Controlled attenuation parameter (CAP) for the diagnosis of steatosis: A prospective study of 5323 examinations. J Hepatol 2014;60: 1026–1031. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.12.018 PubMed
11. Diehl AM, Day C. Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2018;378(8):781.
12. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease.JHepatol. 2016;64(6):1388–1402. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004
13. Fedchuk L, Nascimbeni F, Pais R, Charlotte F, Housset C, Ratziu V; LIDO Study Group. Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40:1209–1222.
14. Ferraioli G, Wong VW, Castera L, Berzigotti A, Sporea I, Dietrich CF, Choi BI, Wilson SR, Kudo M, Barr RG. Liver Ultrasound Elastography: An Update to the World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology Guidelines and Recommendations. Ultrasound Med Biol. 2018;44:2419–2440.
15. Ferraioli G, Tinelli C, De Silvestri A, Lissandrin R, Above E, Dellafiore C, et al.The clinical value of controlled attenuation parameter for the noninvasive assessment of liver steatosis. Liver Int. 2016;36(12):1860–1866. doi:. http://dx.doi.org/10.1111/liv.13207 PubMed
16. Hall TJ, Bamber JC, Barr RG,Castera L, Choi BI, Chou YH, Cosgrove D, Dietrich CF, Ding H,Amy D, Farrokh A, Ferraioli G, Filice C, Friedrich-Rust M, Naka-shima K, Schafer F, Sporea I, Suzuki S, Wilson S, Kudo M.WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of Ultrasound in Medicine & BiologyVolume 44, Number 12, 2018
17. Karlas T, Petroff D, Sasso M, Fan JG, Mi YQ, de Ledinghen V at al. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J Hepatol 2017; 66:1022–1030.
18. Karlas T, et al. Non-invasive assessment of hepatic steatosis in patients with NAFLD using controlled attenuation parameter and 1H-MR spectroscopy. Plos One 2014 Mar 17;9(3): e91987
19. Leoni S,Tovoli F, Napoli L, Serio I, Ferri S, Bolondi L. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis. World J.Gastroenterology 2018,august 14,24(30):3361-3373
20. Neuman M, Cohen L, Nanau R. Biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease. Can J Gastroenterol Hepatol Vol 28 N11 Dec 2014; 607-618
21. Newsome PN, Sasso M, Deeks JJ, et al. FibroScan-AST (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5: 362-373
22. Platon M L, Stefanescu H, Muresan D et al. Noninvasive assessment of liver steatosis using ultrasound methods. Med Ultrason 2014, vol.16, N 3,236-245
23. Siddiqui MS, Vuppalanchi R, Van Natta KL, et al. Vibration-controlled transient elastography to assess fibrosis and steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2019,17:156-163.e2.
24. Younossi Z, Tacke F, Arrese M,et al. Global perspectives on nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2019; 69:2672-82
25. Zhou J, Cai J, She Z, Li H-L. Noninvasive evaluation of nonalcoholic fatty liver disease: Current evidence and practice. World J Gastroenterol 2019, March,21; 25(11):1307-1326
