Брой 4/2022
Д-р А. Топалова, Проф. д-р Р. Николов д.м.н.
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ “Св. Иван Рилски “ – София
Хроничните възпалителни чревни заболявания (ХВЧЗ) се характеризират с наличието на постоянен възпалителен процес в чревната лигавица. Тези автоимунните заболявания са с пристъпно- рецидивиращ ход, съпроводени от екстраинтестинални прояви, което налага провеждането на поддържащо лечение за контрол на болестта и наблюдение от мултидисциплинарен екип.
В етиологията на болестта на Крон (БК) и улцерозния колит (УК) могат да участват фамилна предекспозиция (мутация нa гени като CARD15/NOD2,FXR,PXR,VDR) фактори на околната среда (инфекциозни причинители – бактерии, вируси), допълнителни рискови причини като тютюнопушене, прием на НСПВС и на хормонални медикаменти. В тяхната патогенеза роля имат предимно имунна дисрегулация, която е свързана с високо ниво на циркулиращи проинфламаторни цитокини, вследствие на повишената активация на NfkB (нуклеарен фактор капа Б). Както и наличието на нарушена чревна лигавична бариера и повишената й пропускливост (т.нар leacky gut).
Основните медиатори на възпалението при ХВЧЗ са TNF α, IL-2,6,12,23, 17, IFN-γ. Именно към тези проинфламаторни цитокини са насочени основните медикаменти за контрол на болестта (биологични антитела): анти TNF- adalimumab, infliximab; анти-интерлевкини- Ustekinumab; както и Jak-киназни инхибитори-tofacitinib.
В редица клинични наблюдения се установява, че роля в патогенезата на ХВЧЗ са жлъчните киселини и техните рецептори. Те участват, освен в резорбцията на липидите, мастно разтворимите витамини, но и контролират хомеостазата на имунната система, процесите на секреция в чревния лумен и мотилитета в ГИТ (гастроинтестиналния тракт). Рецепторите за жлъчни киселини са разположени в различни части на храносмилателната система, предимно терминалния илеум, дебело черво, стомаха, както и върху имунни клетки – моноцити и макрофаги. (1)
Променената жлъчно-киселинна хомеостаза се разглежда като допълнителен патогенетичен механизъм за развитието на имунна дисрегулация и поддържането на хронично възпаление при ХВЧЗ. Дисбиозата, която често съпровожда пациентите, е в тясно свързана с променения качествен и количествен състав на жлъчните киселини. Те имат бактерициден ефект и потискат бактериалния свръхрастеж като индуцират агрегация на белтъци в клетъчната мембрана.
Рецепторите за жлъчни киселини в зависимост от структурата си се делят на ядрени и мембранни. Ядрените рецептори контролират експресията на редица транскрипционни фактори, включително NFkB. Той е отговорен за синтезата на интерлевкини и TNF-α, които са основните медиатори на възпалението при БК и УК. Най-изучаваните ядрени рецептори са FXR (farnesoid X receptor) и PXR (pregnan X receptor). Мембранно свързаните рецептори за жлъчни киселини са G-протеин свързани рецептори, към които са VDR (vitamin D receptor), TGR-5 (Takeda -G-protein receptor 5). Те контролират предимно метаболизма на ксенобиотици, чревния пасаж и баланса на секреция/абсорбция. (2)
FXR рецепторът е разположен в терминалния илеум и моноцитите. В тънките черва той контролира синтезата на ЖК чрез отрицателно обратна връзка. От ентероцитите се синтезира FGF-19 (fibroblast-growth-factor-19), който потиска в черния дроб ендогенната синтезата на жлъчни киселини. При инактивация на рецептора FXR или намален брой, както е при терминален илеит (БК), резекция на илеума, се покачва синтезата на ЖК и тяхното количество в червата. Това е причината за последваща малбасорбция на ЖК. Високата интралуменна концентрация на жлъчни киселини се свързва с развитието на диарийен синдром. Причината е стимулирана секреция на вода, електролити, засилен чревен пасаж и дисбиозата.
Малабсорбцията на жлъчни киселини може да се разгледа като предразполагащ фактор за диариен синдром при ХВЧЗ. (3)
Другият ядрен рецептор е този за витамин Д, който участва в калциево-фосфатната обмяна, клетъчна диференциация/пролиферация, както и имунната хомеостаза. Намира се върху моноцити, макрофаги, в бъбреците, кожата, черния дроб. Агонист на VDR е, освен активната форма на витамин Д3, но и литохолевата жлъчна киселина. Витамин Д потиска синтезата на проинфламаторни цитокини и участва в поддържането на здрава лигавична бариера чрез синтезата на плътни контакти между ентероцитите (4)
Клинични наблюдения доказват връзката между серумните нива на витамин Д и риска от релапс на болестта, отговора към биологично лечение. При пациентите с ХВЧЗ в отделни проучвания се установява, че пациентите с ниски серумни нива на витамин Д имат по-висок риск от релапс и по бавен отговор при терапия с биологични средства. (5)
Мембранните рецептори за ЖК имат роля в процесите на секреция на вода и електролити, както и в контрола на чревния мотилитет, какъвто TGR5. Неговата активация забавя изпразването на стомаха и пасажа в тънките черва, засилва мотилитета в дебелото черво, както и процесите на секреция. Доказано е, че намалената му активация води до обстипация, а засилената – до диариен синдром, който може да настъпи при малабсорбцията на ЖК. (6)
Рецепторите за ЖК участват в регулация на жлъчно-киселинната обмяна, но и в имунната хомеостаза, чревен мотилитет и поддържането на микробиома. Установени са генетични полиморфизми в гени за тези рецептори при пациенти с ХВЧЗ.
Жлъчните киселини могат да се разгледат като сигнални молекули между гастроинтестиналния тракт и имунните клетки. Дисбалансът им в качествения и количествения състав е свързан с развитието на малабсорбцията на киселините. Този процес може да се наблюдава при терминален илеит – при болест на Крон, резекцията на терминалния илеум, backwash ileitis – при улцерозен панколит. Рецепторите за ЖК регулират синтезата на проинфламаторни цитокини- TNFα, редица интерлевкини- IL 2, 6, 12,17, 23, следователно и хроничния възпалителен процес. Като синтетични агонисти на рецепторите се използват някои антибиотици с доказан ефект при ХВЧЗ, което допълва доказателствата за участието на ЖК рецептори при тези заболявания. Това са нерезорбируемия антибиотик rifaximin- агонист на PXR и ciprofloxacin – за TGR5. Серумните нива на витамин Д са определящи за риска от развитието на по-ранен релапс на ХВЧЗ и по-бавен отговор към лечението. Затова е подходящо проследяването на нивото на витамин Д при тези болни и преценка за суплементация им.
Потенциални бъдещи таргетни молекули за жлъчно-киселинните рецептори могат да бъдат обмисляни и разработени с цел контрол на хроничния възпалителен процес и интегритета на чревната лигавица при пациентите с болест на Крон и улцерозен колит.
Литературни източници:
1. Bile Acid Signaling in Inflammatory Bowel Diseases- Stefano Fiorucci, Carino А. , Baldoni М., Santucci L., Costanzi E., Graziosi L. , Distrutti E. & Biagioli M.- Digestive Diseases and Sciences volume 66, pages674–693 (2021)- published on 8th December 2020- https://link.springer.com/article/10.1007/s10620-020-06715-3
2. Critical roles of bile acids in regulating intestinal mucosal immune responses- R. Sun, XuCh., Feng B. and collegues; May 28, 2021 in Volume 14- Therapeutic advances in gastroenterology – https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/17562848211018098
3. IBD and Bile Acid Absorption: Focus on Pre-clinical and Clinical Observations- L. R. Fitzpatrick- and P. Jenabzadeh- Front. Physiol., 12 June 2020- Frontiersin | https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.00564/full#:~:text=Bile%20acid%20absorption%20in%20the,et%20al.%2C%202014).
4. Low Serum Vitamin D During Remission Increases Risk of Clinical Relapse in Patients with Ulcerative Colitis- J. Gubatan, Mitsuhashi Sh., Zenlea T., Rosenberg L., Robson S., and Moss A. C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Feb; 15(2): 240–246.e1.- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5136522/
5. Pretreatment 25-hydroxyvitamin D levels and durability of anti-tumor necrosis factor-α therapy in inflammatory bowel diseases- Zator Z. A. , Cantu S.M., Konijeti G.G., Nguyen D.D., Sauk J., Yajnik V., Ananthakrishnan A. N.- JPEN J Parenter Enteral Nutr- Mar-Apr 2014;38(3):385-91. doi: 10.1177/0148607113504002. Epub 2013 Oct 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24088707/
6. The Bile Acid Receptor GPBAR-1 (TGR5) Modulates Integrity of Intestinal Barrier and Immune Response to Experimental Colitis- Cipriani S., Mencarelli A., Giovanna Ch. M., Distrutti E., Renga B., Bifulco G., Baldelli F.,DoniniA, Fiorucci S., – online 2011 Oct 27 in Pubmed- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3203117/
