Брой 4/2022
Проф. д-р И. Въжаров, д. м.
МБАЛ – Варна към ВМА
От въвеждането на пеницилина през 40-те години на ХХ-ти век антибиотиците (AБ) стават основните медикаменти за лечение на инфекциозните болести. Освен за лечение на инфекциозни болести (пневмония, туберкулоза, малария, СПИН) и вътреболничните инфекции (метицилин-резистентните Staphylococcus aureus), АБ са жизнено важни за намаляване на риска от усложнения във връзка със сложните медицински интервенции като ставно протезиране, органна трансплантация, химиотерапия и грижите за преждевременно родените деца. Допълнително АБ се използват широко във ветeринарната медицина и за други цели – дезинфектанти, консерванти, допълнителни вещества в хранително-вкусова промишленост. Лечението с АБ е един от малкото фактори, които са в състояние остро и основно да нарушат баланса в чревната микрофлора, със съответна клинична изява – антибиотично асоциираната диария (ААД) и най-вече C. difficile инфекциите. C. difficile асоциираната диария е свързана с една четвърт от всички случаи на ААД (1).
Неподходящото използване на АБ е важен проблем в световен мащаб. Както използването на антибиотици за лечение на вирусни респираторни инфекции, така и прекомерната употреба на широкоспектърни антибиотици за лечение на бактериални инфекции, повишават вероятността от предотвратими нежелани реакции, свързани с лекарството и увеличават разходите за здравни услуги.
Има четири хипотези, обясняващи разликите в предписването на АБ сред лекарите. Първата хипотеза е, че са недостатъчни знанията за лекарите и по-точно познания на лекарите за инфекциозните заболявания. Втората хипотеза е, че практическият опит (лекарският стаж) и квалификацията също имат отношение за разликите в предписването на АБ. Проучванията в напречен разрез съобщават, че лекарите с по-малък стаж и общопрактикуващите са по-склонни от лекарите с по-голям стаж и специалистите да предписват неподходящо. Третата хипотеза предполага, че обучението на лекарите в различни държави, вероятно чрез професионална традиция, е отговорна за различията в предписването на АБ сред лекарите. Например, има регионалните различия в предписването на АБ в европейските страни. Четвъртата хипотеза е, че неподходящото предписване на антибиотици е резултат на презастраховане на лекарите (2). В България самолечението с АБ не е маловажна причина за повишеното използване на тези медикаменти. Особено по време на настоящата пандемия, причинена от коронавирус 2 (SARS-CoV-2), използването на АБ нарасна многократно, въпреки че доказателствата за ефективността им са неубедителни, особено при неусложнените случаи. Но страхът сред обществото често се засилва от медиите, като това насърчи широкото използване на коктейли от медикаменти, сред които АБ са основно използвани. Закупуването на АБ изисква рецепта, но приемът на тези лекарства в обществото нарасна, както и покупката без рецепта, поради отчаяната ситуация и необходимостта за предприемане на някаква форма на лечение.
Основната причина за ААД е промяна на дебелочревната микрофлора, причинена от АБ лечение. Загубата на субпопулация от нормалната микрофлора може да доведе до загуба на способността за разграждане на влакната и нишестето в абсорбируемите късоверижни мастни киселини, които са и източник на енергия за бактериите. Това води до високо ниво на нерезорбируемите въглехидрати в кухината на червата, увеличено осмотично налягане, намаление абсорбцията на вода в червата и осмотична диария. Обсъждат се и други причини като патогенни микроорганизми – Klebsiella oxytoca, Clostridium perfringens тип А, Staphyloccus aureus, както и директен ефект на АБ върху червата, но те не са доказани.
Патогенезата на C. difficile диарията е различна. Тези бактерии съществуват в околната среда под формата на спори. Преодолели киселинната бариера на стомаха, C. difficile могат да колонизират червата, ако нормалната чревна флора е нарушена (основно при АБ лечение – по време и до 90 дни след терапия), като покълват в активни вегетативни клетки. Интересното е, че 50-60% от новородените са колонизирани с този чревен патоген, но рядко се развива заболяване поради липса на лигавични рецептори за токсините на бактерия. Способността на C. difficile да причини възпаление на дебелото черво, а в някои случаи и на псевдомембранозен колит, зависи от редица фактори на вирулентност, най-вече токсините, продуцирани от микроорганизма – токсини А (ентеротоксин) и токсин В (цитотоксин). Всички групи АБ могат да предизвикат заболяване, като дори метронидазол и ванкомицин, които се използват като първи избор за лечение на C. difficile инфекции, могат да доведат до заболяване. Антибактериалните средства и рискът от колонизация с C. difficile е даден на
ПМК е класическа проява на напълно разгънат C. difficile колит и се придружава от подобни, но често по-тежки симптоми от тези, наблюдавани при колит. Най-често е засегнат ректума, обикновено заедно със сигмоидното черво. Рядко има локализиарни форми, засягащи напречния колон, а 10% от пациентите имат псевдомебрани, ограничени в само в десния колон. Ендоскопски се характеризира с многобройни, повдигнати, кръгли жълтеникави плаки с размери 2-10 mm в диаметър, разпръснати над еритематозна, но неразязвена колоректална лигавица.
C. difficile инфекцията може да протече като фулминантен колит в около 1%-3% от случаите и е в състояние да доведе до най-сериозните усложнения, включително перфорация, по-продължителен илеус, токсичен мегаколон и екзитус.
Токсичен мегаколон при Clostridium difficile инфекция с кръвоизливи и псевдомембрани при 55 г. жена, което наложи извършването на субтотална колектомия с илеостома, операция влошила драстично качеството на живот на пациентката. След две години и половина години пасажът се възстанови с термино-терминална анастомоза (собствен материал).
Клинично се изявява с липса на чревна перисталтика, внезапна поява на запек, екстремна левкоцитоза и висока температура.
Съгласно насоките на Американското дружество за здравна епидемиология (Society for Healthcare Epidemiology of America – SHEA) и Американското дружество по инфекциозни болести (Infectious Diseases Society of America – IDSA) диагнозата C. difficile инфекция се поставя въз основа на клиничната картина: диария, колит (освен диария има и коремна болка и/или левкоцитоза) или токсичен меагколон (патологично разширение на дебелото черво, документирано рентгенологично), без друга известна причина, което отговаря на поне един от следните критерии:
1. Положителна проба от фецес за C. difficile.
2. Псевдомембранозен колит, който се открива по време на ендоскопско изследване или операция.
3. Псевдомембранозен колит от хистопатологичното изследване (5).
Повече от 25 години директните имуноензимни тестове за доказване на токсини на токсин А и В (Tcd A и Tcd B) са крайъгълен камък в лабораторната диагноза на C. difficile. Има различни методи – чрез латекс аглутинация ELISA (ензимно-свързани имуносорбентни анализи – enzyme-linked immunosorbent assay), ELFA (enzyme linked fluorescent immunoassay) и имунохроматографски тест – само токсина А или А+В. В световен мащаб това са най-често използваните тестове (6). Имат висока специфичност – от 75% до 100%, по-ниска чувствителност – от 45% до 95%, а положителната предсказваща стойност е по-ниска от 50%. Причина е нестабилността на токсините, които могат да се инактивират при стайна температура от фекалните протеази в рамките на 2 часа след събиране на фекалните проби и поради това дават чести фалшиво отрицателни резултати. Затова изследването трябва да се извърши до 2 часа след събирането на течни или неоформени изпражнения.
Диференциална диагноза на C. difficile инфекцията се прави с друга форма на възпалителен колит – Salmonella, E. coli, norovirus, vibrio инфекции, шигелоза, болест на Крон, улцерозен колит, дивертикулит, исхемичен колит, медикаментозен колит.
Общоприето е, че лечение с АБ на безсимптомни носители не се препоръчва, защото не винаги води до ерадикация. При пациенти, развили C. difficile инфекция, първо трябва да се спре АБ, който е причината за възникването на диарията, да се изследват изпражненията за C. difficile или токсини, да се следи състоянието на пациентите и да се започне специфична антибиотична терапия, ако симптомите на C. difficile инфекция продължават или се влошават. Трябва да се избягват анти-перисталтични агенти за контролиране на диарията при пациенти с доказана или подозирана C. difficile инфекция. Насоките на Американското общество за здравна епидемиология и Американското дружество по инфекциозни болести (5) препоръчват метронидазол и ванкомицин като първа линия медикаменти на избор за C. difficile инфекции. Стандартното лечение на лека и умерена C. difficile инфекция е 10 – 14-дневен курс перорален метронидазол в доза 3х500 mg дневно.
Левкоцитоза в диапазона 11.109/l до 15.109/l и серумен креатинин под 1,5 пъти в сравнение с преморбидното ниво се смята за лек или умерен начален епизод на C. difficile инфекция, като това е индикация за лечение с метронидазол. Перорален ванкомицин като първа линия на лечение за тежката форма в доза 4х125 mg (5). Фидаксомицинът е първият макроцикличен лактонов антибиотик с активност спрямо C difficile. Европейското дружество по клинична микробиология и инфекциозни болести препоръчва използването на фидаксомицин в доза 2х200 mg за 10 дни (7). За разлика от метронидазол и ванкомицин, той не потиска нормалната чревна флора Недостатък е високата му цена – в Западна Европа се продава под наименованието Dificlir 200 mg, а цената на курс от 10 дни е 1920 евро, а в САЩ цената е 3453.83 долара. Според Насоките на Световната гастроентерологична организация за използването на пробиотици и пребиотици (8), пробиотиците могат да редуцират риска от развитието на C. difficile асоциираната диария при пациенти, получаващи АБ.
До 25% от пациентите имат рецидив на болестта с появата на диария и други симптоми на C. difficile инфекция в рамките на 8 седмици след спирането на лечението с метронидазол и/или ванкомицин. Първият рецидив на C. difficile инфекцията трябва да се третира със същата схема при първоначалния епизод – метронидазол за лека до умерена инфекция перорално в доза 500 mg на 8 ч. за 10-14 дни, ако случаят е тежък се използва ванкомицин перорално в доза 125 mg на 6 ч.-за 10-14 дни. При втори рецидив се използва ванкомицин последователно в схемата: 125 mg на 6 ч. – за 10-14 дена, 125 mg на 12 ч. – за 7 дни, 125 mg на 24 ч. – за 7 дни, 125 mg 48-72 ч. – за 2-8 седмици (9). При трети рецидив може да се обсъди фекалната трансплантация на микрофлора (ФТМ). Оптималният протокол за ФТМ не е уточнен: има многобройни публикувани методи за подготовка на донорите и реципиентите, подготовка на изпражненията, инфузията на микрофлората (10).
Използвана литература:
1. Въжаров И. Чревна микрофлора, антибиотично асоциирана диария и Clostridium difficile инфекции” – 2017, 22-23.
2. Alothman A, Algwizani A, Alsulaiman M et al. Knowledge and Attitude of Physicians Toward Prescribing Antibiotics and the Risk of Resistance in Two Reference Hospitals. Infect Dis (Auckl). 2016 Jul 11;9:33-8.
3. Monaghan T, Boswell T, Mahida YR. Recent advances in Clostridium difficile-associated disease. Gut. 2008 Jun;57(6):850-60.
4. Scheubel R. Colitis – IBD and other forms of colitis. In: Atlas of colonoscopy. Thieme. 2006: 93-116.
5. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(5):431-55.
6. Stanley JD, Bartlett JG, Dart BW 4th, Ashcraft JH. Clostridium difficile infection. Curr Probl Surg. 2013 Jul;50(7):302-37.
7. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014 Mar;20 Suppl 2:1-26.
8. Guarner F, Sanders ME, Eliakim Rq Fedorak R, Gangl A, Garisch J, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics. February 2017.
9. van Nispen tot Pannerden CM, Verbon A, Kuipers EJ. Recurrent Clostridium difficile infection: what are the treatment options? Drugs. 2011 May 7;71(7):853-68.
10. Rao K, Safdar N. Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection. J Hosp Med. 2016 Jan;11(1):56-61.
