Брой 9/2017
Д-р Р. Цонев
Гастроентерологично отделение, МБАЛ Токуда – София
Напоследък се заговори много за хроничния С-хепатит поради един рязък скок в развитието на нови лекарствени средства, в режими свободни от Интерферон. Заговори се за окончателното справяне с инфекцията, за свят без хроничен С-хепатит. За това дали това са напразни надежди за милионите хора по света, или реалност, историята ще покаже, а в света на фармакоиндустрията тази съвременна реалност се измерва не само с пари, а с много пари.
Хроничните вирусни хепатити са едни от най-честите заболявания в Гастроентерологията, което ги прави социално значими, поради големия процент инвалидизация, както и поради това, че често водят до развитието на цироза и първичен рак на черния дроб, както и поради значителния финансов ресурс, който обществото отделя за тяхното лечение.
В момента в света над 185 000 000 души са носители на С-хепатит, като от С-хепатит умират 8000 до 10 000 души годишно.Това поставя тези заболявания сред групата на една от най-опасните видове пандемии/дори преди СПИН/. В нашата страна броя на хроничния вирусен С-хепатитин не е точно установен, но като се има пред вид, че нараства процента на наркозависимите, това заболяване ще нараства в пряка корелация с броя на зависимите от наркотици. По данни на СЗО общо броят на инфектираните само с вируса на С-хепатит за Европа е над 8.9 Млн, а за България-честотата е 1.5%-100 000 души. От тях поне 20 000 ще имат нужда от лечение.
Познатия до 1989г нито А, нито В-хепатит бе преименуван в С-хепатит след откриване на вируса. Проблемите, свързани с С-хепатит ще нарастват в близкото бъдеще. Известни са 6 генотипа на С-хепатита, като за Южна Европа и България най-разпространен е 1b-генотипа, което за нещастие го прави по-трудно лечим от останалите генотипове.
В България 85% от пациентите са с генотип-1, 11% са с генотип-3-предимно наркозависими, 2% са с генотип-2 и 2% са с генотип-4 според едно проучване-2002г. Тези данни могат да бъдат преоценени поради нарастване на пациентите с наркоманна генеза-най-вероятно генотип-3 ще достигне до 20%.
Половия път на предаване до скоро беше оспорван, но по-най-нови данни на него се отделят 5% от начина на предаване/ по-груб секс/, което налага да бъдат съветвани пациентите да спазват необходимите предпазни средства/кондоми/. Вертикален начин на заразяване от майка на бебе не е регистриран, както при В-хепатита.
Рискови фактори:
• Хемотрансфузирани болни
• Хемодиализни болни
• Здравни работници
• Сексуални партньори с HСV носителство
• Пациенти със сексуално преносими заболявания
• Употребяващи интравенозни опиати
• Хора с множество сексуални партньори
• Лица с тату, пиърсинги, маникюр и педикюр
• Лица с чести зъбни манипулации
Хроничен С-хепатит
Вирусът на хепатит C е едно-верижен РНК вирус (single-stranded RNA virus) от семейството на флавивирусите (flavivirus family) с много бърза промяна на скоростта на репликация.
Геномът му се състои от молекула RNA , която кодира един полипротеин от 3000 аминокиселини. По-късно след транслацията този полипротеин се видоизменя до 3 структурни белтъка (Core, E1 и E2), които формират съответно вирусния капсид и обвивка; малък йонен канал (р7), 6 неструктурни протеини (NS2, NS3,NS4A, NS4B, NS5A и NS5B), които участват в репликацията на вирусната RNA. NS3А e мултифункционален протеин с протеазна активност в N-края и хеликазна активност в С-края.
HCV влиза в тялото и се насочва към черния дроб – главното място за размножаване, използвано от HCV. Вирусът се прикачва към външната обвивка на хепатоцита и влиза в вътре. След като влезе в клетката, HCV освобождава своя генетичен материал и инхибира вътрешните процеси, които нормално протичат в клетката.
◦ Хепатит С е нарастващ здравен проблем. От всички пациенти инфектирани с вируса на С-хеатитит, около 15-20% постигат спонтанно изчистване на вируса, т.е. те самоизчистват вируса в кръвта, като положителните антитела остават доживотно. 80-85% развиват хронично заболяване с различна тежест. При 20% от тези болни заболяването ще прогресира до чернодробна недостатъчност и цироза. Приблизително 4-5% от пациентите с напреднала чернодробна цироза ще развият хепатоцелуларен карцином-150 души годишно.
Предполага се, че поне 50% от инфектираните в САЩ не знаят, че са HCV-позитивни. Предполагаемият процент в Европа, варира в различните държави.
◦ Франция: 44%
◦ Великобритания: 69%
◦ Северна Испания: 84%
◦ Германия: 90%
◦ Полша: 98%
В България:
Епидемиология: Носителство на anti-HCV(+)
• Кръводарители
◦ 1,4 % (Н. Наумов и сътр. 1999)
◦ Кръводарители в София (n=92) – 1,1% (В. Йорданова и сътр. 2007)
• Медицински персонал в хемодиализните центрове
◦ 1.2 % (n=114, П. Драганов и сътр. 1994)
• Скрининг на 10 000 българи – 1.4%
(П. Teoхаров и сътр.)
• Гнездови скрининг – 1,5 % (Д. Желев и сътр. 2011)
Клиника
Естествения ход на хепатит-С варира широко, болестта е изключително хетерогенна по отношение на клинични прояви и протичане. Клиниката на хроничния С-хепатит е нехарактерна, поради това, че е малък процента на клинично изявен остър С-хепатит, което го прави особенно коварен. Преобладаващите оплаквания са от астеноадинамия, тежест в дясно подребрие, необичайна сънливост, болки в ставите, малки петехеални обриви по долните крайници.
Най-често откриването на С-хепатита става случайно по повод на горепосочените симптоми или на случайно установяване на високи стойности на трансаминазите, както и на анамнестични данни за наркомания или на предшестващи вливания на кръвни продукти, чести стоматологични манипулации. Ехографските белези са неспецифични и се покриват с тези при един неалкохолен стеатогенен хепатит или с нормалния образ на черен дроб. Налице са често извънчернодробни прояви на С-хепатит: хипертиреоидизъм, хипотиреодизъм, болест на Хашимото, захарен диабет, смесена криоглобулинемия, гломерулонефрити, ревматоиден артрит, кожен васкулит, порфирия кутанеа тарда, лихен планус, еритема нодозум, полиартеритис нодоза, автоимунен хепатит-тип 1и 2.
Първо изследване е серологичното, когато се установяват положителни антитела. Установяване на репликацията става качествено и количествено, като съвременното консенсусно становище е репликацията да бъде изследвана количествено. При установявена на вирусна инфекция се прави и генотипизиране. В момента са познати 7 генотипа на болестта, като в ерата на интерфероновото лечение най-податлив за лечение с постигане на траен вирусологичен отговор беше генотип-3, който сега при сегашните схеми за лечение е един от трудно повлияващи се генотипи. Проследяването на виремията чрез мониториране на стойностите е важен белег за оценка на ефекта от лечението.
Как да диагностицираме рано хроничния хепатит С?
• Трябва да се търси заболяването дори и при липса на симптоми и изменения
• Диагнозата зависи от активното провеждане на скрининг
• Всеки един скринингов метод е по-добър от липсващия!
Когато болния пожълтее, той е ясен, отхвърля се механичния иктер, установява се висока ензимна активност в трицифрени стойности, положителни анти-НСV и той отива в Инфекциозна болница. Там се диагностицира остър вирусен С-хепатит и по-късно следва проследяване на ензими. Ранното лечение с Интерферон и Рибавирин за кратки срокове даде добри резултати, като сега в ерата на прилагане на новите директно действащи антивирусни средства това лечение ще стане реалност, ако цената не е определящ лимитиращ фактор. Алтернативата в момента е, че ако ензимната активност продължи 6 месеца след острия момент, пациента трябва да се насочи за специализирана диагностика в хепатологичните центрове.
Хистологично изследване:
Оценката на чернодробната морфология се извършва чрез индекса на хистологична активност-Ishak, Knodel, Metavir със стадиране и градиране на възпалението и фиброзата. Трябва да се спомене, че няма корелация между стойностите на АЛАТ и тежестта на хистологичната находка. Напоследък се появи и нова алтернатива на чернодробната биопсия-еластография-фиброскен и серологична диагностика-фибротест. В американските и в много европейски страни те замениха чернодробната биопсия. В Токуда разполагаме с единствения за България фиброскен от най-съвременно поколение, но според българските консенсуси за лечение започваме с биопсия, а мониторирането по време на лечението и след него се извършва с фиброскен.
Лечение: На 10 октомври 2014 г. Американската агенция за храните и лекарствата издаде разрешение за употреба на медикамента Harvoni (ledipasvir 90 мг/sofosbuvir 400 мг) – първата комбинирана таблетка за еднократен дневен перорален прием за лечение на хроничен хепатит С (HCV) при възрастни, инфектирани с генотип 1 на вируса. Harvoni е комбинация от Ledipasvir – NS5A инхибитор, и Sofosbuvir – нуклеотиден аналогов полимеразен NS5B инхибитор.
Harvoni е първата комбинирана таблетка, която получава разрешение за употреба за лечение на хроничен хепатит С генотип 1. Освен това е първата лечебна комбинация, която не изисква прием с интерферон или ribavirin – два други медикамента, използвани за лечение на хроничен хепатит С. И двата медикамента в състава на Harvoni взаимодействат с ензими, необходими за репликацията на HCV.
Ефикасността на Harvoni е установена при пациенти с HCV генотип 1, при които лечението продължава 8, 12 или 24 седмици в зависимост от предишни провеждани терапии, състояние по отношение на цирозата и изходния вирусен товар. В хода на трите клинични проучвания Фаза 3 (ION-1, ION-2 и ION-3) за изпитване на медикамента, Harvoni постига степен на излекуване (SVR12) от 94-99%. Продължителност на лечението с Harvoni от 8 седмици може да се обмисля при терапевтично наивни пациенти без цироза, чиито вирусен товар за HCV преди започване на лечението е под 6 милиона IU/mL.
Пациенти с опит в терапията, които са претърпели неуспех в лечението с пегилиран интерферон алфа + ribavirin или с HCV протеазен инхибитор + пегилиран интерферон алфа + ribavirin.
Не се налага промяна в дозировката на Harvoni при пациенти с леко или умерено изразено бъбречно увреждане. Не се налага промяна в дозировката на Harvoni при пациенти с леко, умерено изразено или тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A, B или C). Няма данни за безопасността и ефикасността на Harvoni при пациенти с декомпенсирана цироза.
Лечението с двойна терапия перорално-Ексвиера и Виекиракс при наивни и нонреспондери на стандартна интерферонова терапия хепатити и цироза. Реализираха се промени и разширение на показанията за лечение при пациенти с ХБН и на хрониодиализно лечение.
Цели на лечението:
Целта на лечението е да се изкорени Хепатит С инфекцията , за да не се развие цироза, декомпенсация на черния дроб, рак на черен дроб и смърт.
Пациентите на хрониодиализа подлежат задължително на лечение, особенно при тези, на които им предстои трансплантация. При тях не се изисква провеждане на чернодробна биопсия.
Крайната точка е недоловима HCV RNA в серума на 12 или 24 седмица след края на терапията или траен вирусологичен отговор(Sustained Virological Response, SVR)
SVR отговаря на излекуване в 99% от пациентите и се асоциира с подобрение на клиничните параметри и оцеляване. Някои лица отговарят частично на лечението, като 6 месеца след спиране на лечението се установява вирус в кръвта-релапс на болестта. При липса на отговор говорим за нулеви респондери или нонреспондери
Както се вижда, за 12 години лечение с Пегинтерферон и Рибавирин постигнахме едва 60% SVR при генотип-1. Интерфероновото лечение имаше антивирусно и имуномодулаторно действие върху вируса. В търсене на трайния вирусологичен отговор/SVR/ доведе до създаване на нови молекули за подобряване на този процент и достигане до 100% SVR.
• Първата генерация протеазни инхибитори-Боцепревир и Телапревир доведоха до подобрение на отговора при генотип 1 до 80%.
• Токсичността на това лечение не беше приемлива. Повече усложнения имаше в рисковите групи.
• С новите ДДАС процента на излекуване на инфекцията достигна до 100% при сревнително кратки курсове от 8, 121 16 или 24 седмици за различните режими и за конкретната тежест на заболяване. Естествено един С-хепатит с лека ензимна активност и фиброза до F2 ще се лекува за 8 седмици, като тези с напреднала фиброза и цироза ще се лекував в зависимост от това дали са наивни или предходно лекувани за 12 или 24 седмици.
В контекста на новите консенсуси за лечение на хроничната хепатит С-вирусна инфекция това лечение вече е анахронистично и то логично отпадна. Въпреки това именно то даде тласъка към създаване на новите пероорални антивирусни средства- NS3-4A, NS5A, Нуклеотидни/нуклеозидни аналози, Не-нуклеозидни инхибитори на НСV-RNA-зависима RNA полимераза.
Резистентност и директни антивирусни медикаменти
Новите лекарства атакуват директно вируса на три нива. Първо неговата репликация, второ синтезата на вирусните протеини. И накрая блокират комбинирането на различните части на вируса. Тази бърза и ефективна атака ще разшири неимоверно възможностите за лечение.
Новите директни антивирусни медикаменти действат, като потискат вмъкването на вируса в клетката, или като потискат специфични ензими по време на някой от репликационните процеси. Лекарствата, които изглеждат най-обещаващи, са протеазните и полимеразните инхибитори. По време на нормалния жизнен цикъл на вируса, имунната система на тялото оказва осъществява натиск върху размножаващия се вирус. Този натиск води до появата на мутации, които успяват да избегнат отговора на имунната система.
Лекарствената резистентност е очаквана нно в малък пръцент. Въпреки това, учените търсят начини да спрат или повлияят на тази лекарствена резистентност. Например, лекарствено резистентните мутации/RAS/ може да бъдат откривани рано, в началото на процеса. Резистентстнотта е свързана с наличие на NS5A полиморфизъм и наличие на мутации, особенно при пациенти с генотип 1а при някои терапевтични режими, налагащи добавяне на Рибавирин или промяна на медикамента към молекула съдържаща NS5B.
Предотвратяване и намаляване на лекарствената резистентност
Намаляването или предотвратяването на лекарствената резистентност зависи от множество фактори. Някои от тях са:
– Антивирусен ефект: За разлика от HIV и HBV, вируса на хепатит С не става част от гостоприемната клетка. Постигането на пълна еридакация на вируса до сега ставаше с помощта пегилиран интерферон и рибавирин. В допълнение, HCV е РНК вирус. Тъй като той не се интегрира в ДНК-то на гостоприемната клетка, е много по-лесно да се изчисти HCV без риск от мутация на вируса.
– Комбинация от DAA: Директните антивирусни медикаменти могат да бъдат приемани за кратко време – това намалява шансовете вируса да стане реизстентен на лекарството.
– Директни антивирусни лекарства: Разработката на силни директни антивирусни медикаменти, които се разпространяват бързо в тялото и достигат високи концентрации в кръвта за кратък период от време, ще позволи да се упражни толкова силен натиск вурху вируса, че той да няма време да мутира. Ако обаче тези лекарства не са достатъчно мощни, вирусните мутации, които ще възникнат при бягството на вируса вследствие на натиска, могат да станат преобладаващия вирус, което в крайна сметка ще направи неефективно антивирусното лекарство.
– Комбинация от директни антивирусни лекарства: Използването на директни антивирусни медикаменти, които потискат няколко различни протеазни и/или полимеразни ензими по едно и също време, ще намали способността на вируса да мутира.
– Сегашните лекарства за HCV изискват много точно придържане към предписанията и изискванията по отношение на дозите и продължителността на лечението, за да могат да бъдат ефективни при лечението на HCV. Новите директни антивирусни медикаменти ще изискват много строго съблюдаване и спазване на правилата. Ако пациента забрави да приеме някоя от дозите или прескочи някоя от тях, това може да доведе до възникване на вирусни мутации и лекарствена резистентност.
Проучванията в областта на HCV използваха информацията, която учените вече знаеха по отношение на ХИВ и HBV лекарствената резистентност, и се надяваме и че ще могат да имат и собствен принос към тази база от знания. Ерата на директните антивирусни медикаменти едва сега започва и сега е най-точния момент да се разработят стратегии, които да направят лечението на хепатит С по-ефективно. Сега е времето да се намалят шансовете да се появят лекарствени резистентности, които след това да намалят ефекта от новите терапии.
При съвремененнит лекарствени средства в различни комбинации процента на SVR или окончателно излекуване достигна до 94-98%, а при някои молекули и до 100%. На пазара се появиха нови молекули на Gilead- Софосбувир, Ледипасвир, комбинирания препарат-Харвони, комбинацията Гразопревир и Елбасвир на MSD-Запатиер, комбинирани режими на Аbbvie-Дазабувир, Омбитасвир, Ритонавир-познати като търговския продукт- Ексвиера и Виекиракс, очаква се пангентипния медикамент на Gilead- Епклуза/ Софосбувир+ Велпатасвир/, на Аbbvie пангенотипната комбинация с Глекапревир и Пибрентасвир, най-новия пангенотипен продукт на Gilead- Воисеви-комбинация от Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир, който ЕМА одобри преди 3 дни, които осигуряват висока терапевтична ефективност.
Според консенсуса за лечение на пациенти с хронични вирусни хепатити в България от м. Март т.г. всички пациенти с доказана репликация на вируса, без значение, дали са с напреднала или начална фиброза при доказана хронична НСV-инфекция могат да бъдат лекувани. Това постави малка България на едно от първите места в Европа по отношение на съвременното лечение за хроничните вирусни С-хепатити и цироци, въпреки огромния финансов ресурс, който НЗОК трабва да отдели.
Бариери пред HCV-ерадикацията
• Масов скрининг за откриване на инфектираните
• Здравна осигуреност на инфектираните
• Мощни и безопасни лекарства
• Прости лечебни режими при всички генотипове и стадии на болестта
• Приемлива и достъпна цена (1 табл. SOFOSBUVIR- Sovaldi – $1000, 3-месечно лечение – $84 000)
Приложението на новите молекули за перорално неинтерфероново лечение на хроничен вирусен С-хепатит , доведе до нови надежди за пациентиге с хепатит С в България.
Това е революционното ново начало в лечението на хроничния хепатит С за последните 3 години. Новото днес е вече снанало старо утре.
Книгопис:
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2017
EASL – The International Liver Congress 2016
50th Annual Meeting of the European
Association for the Study of the Liver
Vienna, Austria April 22-26
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014.
1. J Hepatol. 2014 Aug;61(2):373-95
Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection
Fred Poordad, M.D., Jonathan McCone, Jr., M.D., Bruce R. Bacon, M.D., Savino Bruno, M.D., Michael P. Manns, M.D., Mark S. Sulkowski, M.D., Ira M. Jacobson, M.D., K. Rajender Reddy, M.D., Zachary D. Goodman, M.D., Ph.D., Navdeep Boparai, M.S., Mark J. DiNubile, M.D., Vilma Sniukiene, M.D., Clifford A. Brass, M.D., Ph.D., Janice K. Albrecht, Ph.D., and Jean-Pierre Bronowicki, M.D., Ph.D. for the SPRINT-2 Investigators
N Engl J Med 2011; 364:1195-1206
Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations
for Testing, Managing, and Treating Adults Infected
With Hepatitis C Virus
AASLD/IDSA HCV Guidance Panel
Ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin in advanced HCV does well
By: AMY KARON, GI & Hepatology News Digital Network September 1, 2015
Treatment of HCV with ABT-450/r–Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin
Jordan J. Feld, M.D., M.P.H., Kris V. Kowdley, M.D., Eoin Coakley, M.D., Samuel Sigal, M.D., David R. Nelson, M.D., Darrell Crawford, M.D., Ola Weiland, M.D., Humberto Aguilar, M.D., Junyuan Xiong, M.S., Tami Pilot-Matias, Ph.D., Barbara DaSilva-Tillmann, M.D., Lois Larsen, Ph.D., Thomas Podsadecki, M.D., and Barry Bernstein, M.D.
N Engl J Med 2014; 370:1594-1603
Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study
Prof Eric Lawitz, MDProf Mark S Sulkowski, MDReem Ghalib, MDMaribel Rodriguez-Torres, MDProf Zobair M Younossi, MDAna Corregidor, MDEdwin DeJesus, MDProf Brian Pearlman, MDProf Mordechai Rabinovitz, MDNorman Gitlin, MDJoseph K Lim, MDPaul J Pockros, MDJohn D Scott, MDBart Fevery, MScTom Lambrecht, MScSivi Ouwerkerk-Mahadevan, PhDKatleen Callewaert, MScWilliam T Symonds, PharmDGaston Picchio, PhD
,Karen L Lindsay, MDMaria Beumont, MDProf Ira M Jacobson, MD
Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. J. Viral Hepat 2012; 19:449.
Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naive patients: results from QUEST-2, a phase III trial. Presented at the 48th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28, 2013. Abstract 1413.
Sovaldi (sofosbuvir). US FDA approved product information; Foster City, CA: Gilead Sciences; December 2013.
ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV.
Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, Tam E, Marinho RT, Tsai N, Nyberg A, Box TD, Younes Z, Enayati P, Green S, Baruch Y, Bhandari BR, Caruntu FA, Sepe T, Chulanov V, Janczewska E, Rizzardini G, Gervain J, Planas R, Moreno C, Hassanein T, Xie W, King M, Podsadecki T, Reddy KR N Engl J Med. 2014;370(21):1983.
ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection.
Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, Müllhaupt B, Horsmans Y, Weiland O, Reesink HW, Rodrigues L Jr, Hu YB, Podsadecki T, Bernstein B
Gastroenterology. 2014;147(2):359.
