МАЛТ лимфом на стомаха със степен на малигненост: съвременна гледна точка

Брой 5/2008

Д-р А. Маринов

През 1983 г. Isaacson и Wright16 за пръв описбат група екстранодални в-клетъчни лимфоми с ниска степен на малигненост с хистологичи черти, близки до му коза асоциираната лимфоидна тъкан (МАЛТ). МАЛТ лимфомът възниква в различни органи, но най-често се среща в стомаха. Клинично МАЛТ лимфомите с ниска степен на малигненост се отличават с бла­гоприятная си ход и изразена склонност към локализране 6 стомашната стена. Относително често се сре­ща ангажиране на регионални лимфни възли, но разпространението към костен мозък и други органи е изключително рядко.
Интересно е събпадението, че през същата годи­на Warren и Marshall изолират микроорганизъм от стомашна лигавица, наречен Helicobacter pylori. Пътищата на МАЛТ лимфома и Helicobacter pylori се пресичат през 1991 г., когато се докладва висока честота на инфекцията при болни с това заболяване. Скоро след това, през 1993 г. Wotherspoon и сътр. стигат до революционното откритие за регрес на неоплазията след ерадикация на инфекцията.

Въведение
Различават се два типа мукоза асоциирана лимфоид­на тъкан в различните органи, които не се свързват с периферната имунна система. вродената е представена от лимфоидна тъкан, физиологично съществуваща в червата (напр. пайеробите плаки). Придобитата се развива на места с възпаление в отговор или на инфекциозни заболявания като Helicobacter pylori асоциирания гастрит, или автоимунни процеси, като миоепителиалния сиалоаденит, свързан със синдрома на Съогрен или тиреоидит на Хашимото3618’20. По време на тази продължителна реактивна лимфоидна пролиферация разрастбането на един патологичен клон може прогресивно да замени нормалната лимфоидна популация, давайки началото на МАЛТ лимфом12-13’32’51’57.

МАЛТ лимфомът се равива най-често в стомаха в около 50% от случайте, но са описани многообраз­ни други локализации в човешкия организъм дебело черво26, слюнчени жлези, устна кухина и синуси49, бели дробове21, тиреоидна жлеза, ендометриум17 и дори в интракраниалната дура39 и чело14.

Епидемиология
МАЛТ лимфомът представлява около 7-8% от всички не-Ходжкиноби лимфоми33, като на него се дължат под 5 % от всички малигнени заболявания на стомаха.
В САЩ заболяваемостта е оценена между 1:30000 до 1:80 000 сред популацията, инфектирана с Helicobacter pylori56.
Болестта се развива предимно след 50-годишна възраст, с пик през шестата декада от живота на човека, но може да обхване всички възрасти. Досега в литературата са описани само няколко случая на стомашен МАЛТ лимфом с ниска степен на малигненост при деца, като често те са имунокомпрометирани23’29’35. Относително по-често е засегнат мъжкия пол.

Патогенеза
Съществува тясна причинно-следствена връзка меж­ду инфекцията с Helicobacter pylori и развитието на МАЛТ лимфом на стомаха. Доказателство за това твърдение е фактът, че този микроорганизъм може да бъде открит в стомашната лигавица при почти всички случаи на МАЛТ лимфом38’52. In vitro експерименти демонстрират, че пролиферацията на неопластичните клетки при МАЛТ лимфом на стомаха с ниска степен на малигненост може да бъде стимулирана от Helicobacter pylori. Експерименти с животни показват, че продължителна инфекция с Helicobacter felis при мишки води до развитие на стомашен МАЛТ лимфом в 26 % от случа­йте9’10.
Ерадикацията на Helicobacter pylori води до ремисия на стомашния МАЛТ лимфом с ниска степен на малигне­ност в около в 0 % от случайте30-34 и се наблюдава рецидив след реинфекция4.
Генетичните проучвания на стомашния МАЛТ лимфом с ниска степен на малигненост показват като най-честа хромозомна аберация транслокация t (11 ;18) (q21; q21), която присъства поне 8 1/3 от случайте1. Тя сбърз6а амино-края на апоптоза инхибиторния ген API2 и карбоксилния край на новооткрития MALT1 ген и кодира химеричен продукт (API2-MALT1). Той допринася за лимфомогенезата, действайки едновременно и като тумор -супресорен ген, и като онкоген15. МАЛТ лимфомите с налична транслокация t (11 ;18) (q21; q21) са по-агресивни и при поставяне на диагнозата заболяването е в понапреднал стадий53.

Хистологична картина
Основната хистологична отличителна особеност на МАЛТ лимфома с ниска степен на малигненост е наличието на лимфоепителиални лезии. Те могат да бъдат дефинирани като групи от три или повече неопластични в-клетки в епитела на стомашните жлези51. Туморните клетки обичайно са с малки до средни на размер лимфоцити.Те се отличават със средно богата цитоплазма и ядра с неправилна форма, наподобяващи тези на клетките на фоликуларния център и са определени като центроцитоидни клетки. Плазматичните клетки чес­то показват различна степен на атипизъм, телца на Dutcher или други интрацелуларни включвания19.

Имунфенотипизиране
Имунохистохимичните изследвания са необходими за отдиференциране на МАЛТ лимфом от бенигнени или малигнени заболявания със сходна морфологична харак­теристика. Имунфенотипът на в-клетките от МАЛТ лимфом е CD 20-ъ; CD 21+; CD35 +; lgM+; lgD-43.

Клинична картина
Рядко болестта остава асимптомна и се диагностицира случайно. Най-честите оплаквания са неспецифич­на диспепсия и епигастрална болка. По-рядко се срещат гадене, повръщане, кървене от горния гастроинтестинален тракт, желязодефицитна анемия.

Това са неспецифични симптоми, срещащи се и при други заболявания на гастроинтестиналния тракт като пептична язвена болест, жлъчнокаменна болест, заболявания на панкреаса, функционални нарушения, а също и при карцином на стомаха.
Така наречените в-симптоми (температура, загуба на телесна маса, нощно потене, сърбеж) се срещат изключително рядко2.

Диагноза
Фиброгастродуоденоскопия (фГДС). Основен метод за поставяне на диагнозата стомашен МАЛТ лимфом с ниска степен на малигненост е фиброгастродуоде­носкопия с множество дълбоки биопсии от всички анатомични части на стомаха и всички видими измене­ния. Често са необходими побторни ендоскопии и биоп­сии, докато се постави сигурна диагноза44. Препоръчва се биопсичният материал да се изеледва хистологично, имунохистологично и да се извърши генотипизиране.
Ендоскопската диагноза е затруднена поради липсата на специфичен макроскопски образ. Наблюдават се еритем, ерозии, нодуларност, удебелени лигавични гънки, язвени лезии, полипоидни маси, като се срещат и раз­личии комбинации от тези патологични единици37 48.

Образни методи. С помощта на двойноконтрастната рентгенография на стомаха, конвенционалното ехографско изеледване, компютъртомографското изеледбане и ядреномагнитния резонанс може да се установи удебеление на стомашната стена, язвена ниша или екзофитни туморни маси, увеличени лимфни възли6’54.
Тези образи са високо суспектни за стомашен лимфом и изискват провеждане на фиброгастродуоденоскопия с взимане на биопсичен материал.

Ендоскопска ултрасонография.
Ендоскопската ултрасонография има висока чувствителност при определяне дълбочината на инвазията на МАЛТ лим­фома в стомашната стена и ангажирането на перигастрални лимфни възли27. Тази информация е незаме­нима при избора на терапевтична стратегия. Може да се направи прогноза за възможността за регресия на неоплазмата в отговор на ерадикация на инфекцията с Helicobacter pylori.
С развитието на тези техники лапаротомията като диагностичен метод се използва все порядко2.
Статус на инфекцията с Helicobacter pylori. Винаги трябва да се търси наличието на инфекция с Helicobacter pylori. Към настоящия момент няма тест, който може да бъде напълно надежден и затова се препоръчва ком­бинация от два метода24. Диагностичните тестове за доказването й се разделят на две групи инвазивни (изискбат ендоскопия с взимане на биопсичен мате­риал) и неинвазивни (не изискбат ендоскопски процедури).

След поставяне на диагнозта МАЛТ лимфом с ниска степен на малигененост е задължително да се извърши стадиране на заболяването за определяне на терапевтичната стратегия и прогноза.

Анамнеза
Наличие и продължителност на локални или системни оплаквания

Физикално изследване
Внимателен преглед на перифер­ии лимфни възли, горни дихателни пътища и сливици, палпация на черен дроб и слезка, търсене на палпираща се маса.

Лаборатории изследвания
ПКК, натривка от периферна кръв, LDH, показатели за черно­дробна и бъбречна функция

Костномозъчна биопсия

Стандартна рентгенография на гръдна клетка

КТ на абдомен и малък таз

фГДС с множество биопсии от всички региони на стомаха и всички видими промени

Ендоскопска ултрасонография на стомах

Съществуват различни системи за стадиране на гастроинтестинални лимфоми, като от практическа гледна точка най-удобна е модифицирана TNM система, наречена „парижка“. Тя предоставя възможност за кон» кретизиране на:
1) дълбочината на туморната инвазия,
2) ангажираните лимфни бъзли и
3) специфичното за лимфома разпространение40.

Лечение
Досега няма изработен унифициран консенсус за лече­ние на стомашния МАЛТ лимфом с ниска степен на малигненост. Пациентите са третирани с разнообразни комбинации от хирургия, лъчелечение, химиотерапия, като при всички 5-годишната преживяемост е от 80 % до 95 %11-25’50. Отличната прогноза, независимо от вида на приложеното лечение, налага определяне на оптималната терапия.

Ерадикация на Helicobacter pylori
Откритието, че при ерадикация на Helicobacter pylori може да се постигне пълна ремисия на МАЛТ лимфом с ниска степен на малигненост, е направено през 1992 г. при опит за подобрябане на ендоскопско-биопсичната диференциална диагноза между реактивните лимфоцитни инфилтрати и лимфомните инфилтрати. Stolte и сътр45 поддържали хипотезата, че реактивните лимфоцитни инфилтрати трябба да изчезнат, а лимфомните да персистират след успешно антибиотично лечение. За тяхна изненада при шест от десет пациенти с МАЛТ лимфом е наблюдавана пълна реми­сия. Двама от тези шест пациенти били подложени на гастректомия. И в двата случая се наблюдавала сво­бодна ламина проприя с малко остатъци от агрегати от Тлимфоцити картина, наблюдавана дотогава само при успешна химиоили лъчетерапия. През 1993 г. Wotherspoon и сътр.52 докладват за ремисия при пет от шест болни с МАЛТ лимфом на стомаха след ерадикация на Helicobacter pylori.
това откритие дава нова насока на терапевтичните усилия и за над 10 години се провеждат редица проучвания, доказващи пълна ремисия на стомашен МАЛТ лим­фом с ниска степен на малигненост след успешна ерадикационна терапия б интербали от 80 до 100%.

Как да се лекува?
Всички антибиотични комбинации, ефективни при ерадикация на Helicobacter pylori, могат да бъдат използвани при лечение на МАЛТ лимфом на стомаха с ниска степен на малигненост. Препоръчват се следните терапевтични схеми.
към Penicillin пациенти и в региони с по-ниска от 15% до 20% първична резистентост към Clarithromycin. Употребата на Metronidazole има леко предимство пред тази на Amoxicillin и затова тази комбинация е за предпочитане и в географски области, където честотата на резистентността към Metronidazole е пониска от 40 %. По отношение на терапебтичния успех 14-дневният курс има леко преимущество пред 7-дневния.

В случайте на неуспешна първоначална ерадикация трябва да се използба схема III. При провал на два кур­са с различии терапевтични схеми е задължително осъщестбябане на микробиологично изследване на чувствителността на Helicobacter pylori към различии антбиотици31.
Могат да бъдат използвани други медикаменти от групата на инхибиторите на протонната помпа 6 еквибалентни дозировки. Ерадикацията е успешна 6 около 90% и при трите комбинации.

Кой подлежи на лечение с ерадикация на Helicobacter pylori?
Интересно е дали има надеждни прогностични марке­ру за ремисия на лимфома след успешна ерадикационна терапия.
Групата от пациента, при които се очаква най-добър отговор на ерадикационна терапия, е тази-с наличие на инфекция с Helicobacter pylori, 6 стадий I и липса на тран­слокация t(11,18).

Колко време след успешна ерадикация на Helicobacter pylori настъп&а регресия на стомашния МАЛТ лим­фом?
Това е постепенен процес, който продължава най-често от два до шест месеца3. Смята се, че 12 месеца е благоразумният период, в който може да се очаква хистологична ремисия42. Някои съобщения показват, че при възможност за стриктно проследяване може да се изчака по-дълъг период, без включване на допълнителна терапия41.

Проследяване след ерадикация на Helicobacter pylori
Препоръчва се извършване на фГДС с множество биоп­сии два месеца след успешно приключване на еради­кационна терапия за извършване на начална оценка. Бодните с отчетена пълна ремисия подлежат на мони­торинг веднъж на шест месеца за първите две години. В случайте на неуспешна ерадикация трябва да се пре­мине към четворната схема за лечение. Групата с частична ремисия подлежи на продължително мониториране със серия от фГДС докато се постигне пълна реми­сия, или стане ясно, че това не е възможно22.
Повечето доклади сочат, че веднъж постигната, хистологичната ремисия е трайна. Към момента единственият фактор, който се свързва с предизпозиция към рецидив на стомашния МАЛТ лимфом след постиг­ната ремисия, е реинфекцията с Helicobacter pylori46.
Пациентите с постиганата ремисия след ерадикация на Helicobacter pylori трябва стриктно да бъдат проследявани, за да се изключи: реинфекция;
ф рецидив на лимфома;
♦ поява на стомашен карцином.
Досега няма изработен консенсус за лечение на паци­ентите, неотговорили на ерадикационна терапия (лип­са на отговор от ерадикация или при тези с неуспешна ерадикация). Подходът трябва да е индивидуален, като зависи от възрастта на болния, съпътстващата пато­логия, стадия на неоплазмата и оплакванията.
Използват се химиотерапия, лъчелечение, хирургично лечение, отделно или в комбинация.

Лъчетерапия
Докладват се отлични резултати от лъчетерапия при локализиран стадий на МАЛТ лимфом на стомаха. Документирана е пълна ремисия на неоплазмата при всички пациенти в проучвания, проследяващи малки групи от 3 до 6 болни, неотговорили на антибиотична терапия8-47. Средната радиационна доза е била е 30,6 Gy (от 30 до 39).

Химиотерапия
Напоследък има много съобщения за добрия ефект от прилагането на Rituximab както при лечение на МАЛТ лимфоми, неотговорили на ерадикация на Helicobacter pylori7, така и като първоначална терапия28. При поагресивна хистология с висок процент на едри клетки и напреднала болест се препоръчва комбинирана химио­терапия като Cyclophosphamide, Doxorubicin,Vincristine и Prednisone (CHOP).

Хирургично лечение
Хирургичното лечение е било широко използвано в миналото. Индикации за оперативното лечение са ред­ки случаи на пациенти, отговорили на химиои/или лъче­терапия с резидуална локализирана болест в стомаха, при усложнения като кървене, перфорация или обструк­ция. Първоначално хирургично лечение е неоправдано, поради високия риск от усложнения55.

Заключение
Инфекцията с Helicobacter pylori е основен патогенетичен механизъм при развитие на МАЛТ лимфом на сто­маха. Ерадикацията на този микроорганизъм предлага лесен за изпълнение, евтин и ефикасен избор за постигане на пълна и дълготрайна ремисия на неоплазията. Затова антибиотичната терапия трябва да е лечение на първи избор.