Брой 7/2016
Д-р Д. Стоянова
Клиника по гастроентерология и хепатология, ВМА – София
На всеки международен форум по гастроентерология се разисква парещия през последното десетилетие въпрос за инфекцията с Clostridium difficile. За съжаление, в българската медицинска практика тази тема сериозно се подценява и мащабът на проблема е неизвестен. Много болнични заведения не разполагат с тестове за експресна микробиологична диагностика, а терминът „псевдомембранозен колит” е блед спомен от студентските учебници.
Съизмерим ли е проблемът с инфекцията в България с този по света или е поредният хронично пренебрегнат в системата?
Виновният
Грам-позитивният токсин-образуващ облигатен анаероб е широко разпространен в природата, но е и част от нормалната чревна флора. Той е основен инфекциозен причинител на антибиотик-асоциираната диария и колит, характеризиращи се с растяща заболеваемост и смъртност през последното десетилетие в редица страни по света. Оплакванията от диария най-често отвеждат пациентите при личния лекар, гастроентеролог или в инфекциозната болница. Макар и рядко, клиничният спектър достига до животозастрашаващи състояния като псевдомембранозен колит, токсичен мегаколон, перфорация на червата и полиорганна увреда.
Механизъм на инфекцията
C. difficile същecтвyвa в двe фopми – нeинфeкциoзнa (cпopа) и активна. Пoд фopмa нa cпopи той мoжe дa oцeлee дългo вpeмe в oкoлнaтa cpeдa (> 6 месеца), дoкaтo aктивнaтa фopмa e сравнително слабоустойчива. Механизмът на инфектиране е фекално-opaлeн. При нapyшaвaнe бaлaнca нa нopмaлнaтa чpeвнa флopa от антибиотиците и чрез действието на ентеротоксин А и цитотоксин В, C. difficile може да кoлoнизиpa и инвазира чpeвния тpaкт, причинявайки инфекциозен колит. Cлeд отделяне c изпpaжнeниятa на болния човек или заразоносителя, C. difficile мoжe дa ce формира резервоари oт спори в битовата среда.
Ключов предразполагащ фактор за възникване на C. difficile-асоциирана инфекция е yпoтpeбaта нa aнтибиoтици. Най-често до това водят:
• Флуорохинолоните;
• Цефалоспорините;
• Аминопеницилините;
• Клиндамицин.
По-рядко с проблема се свързват макролидите, аминоглюкозидите, триметоприм-сулфаметоксазол, тетрациклин, карбапенеми. Инфекцията може да възникне до 3 месеца след употребата на антибиотика, а дължината на терапевтичния курс не е от значение. Това нерядко създава диагностични проблеми.
Други рискови фактори за възникване на инфекцията са болничният престой, хирургията, дългосрочното пребиваване в институции като хосписи, старчески домове. Една трета от инфектираната популация обаче се заразява в общността. Като допълнителни рискови фактори се сочат:
• напредналата възраст (>60 г);
• сериозни съпътстващи заболявания;
• състояния на имуносупресия (например ХБН, онкологични заболявания и химиотерапия, чревна исхемия);
• редуцирана киселинна стомашна секреция (чрез медикаменти или хирургичен байпас);
• миниинвазивни манипулации върху ГИТ, вкл. поставянето на назогастрична сонда.
Някои групи изглежда са защитени от инфектиране, като малките деца (носителство в 80%) и бременните. През последните години проблем се превръща възникването на инфекциозни случаи сред здрави хора в общността, които не са употребявали антибиотици и нямат идентифицирани други рискови фактори.
Клинична изява
Здраво носителство
Смята се, че приблизително 30% от хоспитализираните пациенти в САЩ са асимптомни носители на инфекцията, като процентът нараства до 50% за дългосрочно пребиваващите в болнични заведения и други институции. Въпреки че носителите увеличават риска от замърсяване на околната среда и съответно риска да заразят други хора, асимптоматичната колонизация не увеличава риска от инфекция, дори обратното – носителите могат да бъдат предпазени от клинична изява на инфекцията.
Clostridium difficile-aсоциирана диария (или болест), CDAD
Представлява водниста диария, рядко с примеси на кръв, с изхождания на всеки 2-3 часа, водещо до риск от дехидратация; умерени коремни болки, обща отпадналост, безапетитие, рядко температура. В лабораторните изследвания има левкоцитоза, която може да предхожда диарията. Появата на повръщане заедно с подуване на корема са признаци на начален илеус, който налага незабавна хоспитализация.
Диференциалната диагноза е широка, особено при пропуски в снемането на анамнеза за прием на антибиотици в последните 3 месеца или хоспитализация по друг повод.
Появата на хипервирулентни щамове на C. difficile (риботип 027) доведе до значително нарастване на честотата и тежестта на инфекциите през последните години, вкл. взривове със смъртни случаи. Счита се, че една от основните причини за това е свръхупотребата на флуорохинолони и инхибитори на протонната помпа, вкл. и самолечение с тях.
Диагностични методи
Диагнозата се поставя на база на:
1) комбинация от признаци и симптоми, с микробиологично потвърждение на инфекцията/ токсините на C.difficile, в отсъствие на друга причина;
2) ендоскопска и хистопатологична находка ( псевдомембранозен колит).
През последните години диагностицирането на инфекцията се базираше на изследване на фецес за наличие на токсин A и/или B чрез имуно-ензимни методи (EIA). Резултатите могат да се интерпретират до 4 часа след пробовземането. Този метод обаче не е достатъчно чувствителен (до 70%), макар да е много специфичен.
Културелното изследване и цитотоксичният тест в клетъчни култури са златен стандарт, но са бавни (2-3 дни) и се използват за референтен метод.
Много чувствителен метод е определяне на глутаматдехидрогеназата (GDH) във фецес. Умерената му специфичност се дължи на факта, че този ензим се продуцира както от токсигенните, така и от нетоксигенните щамове на C.difficile.
Доказването на различни гени на бактериите (кодиращи токсини, РНК, GDH) чрез тест за амплификация на нуклеинови киселини (NAAT) е с висока чувствителност и специфичност, както и бързина на отговора (до два часа след пробовземането), но съответно е с по-висока цена.
В повечето консенсуси се препоръчва стъпаловиден диагностичен подход с потвърждаване на получен позитивен резултат с още поне една друга методика. Обикновено за скрининг се препоръчва изследването чрез EIA на глутаматдехидрогеназа (GDH). Ако тестът е позитивен, се извършва EIA за търсене на токсин А и В. Ако има разминаване между двата теста, се преминава към амплификация на нуклеинови киселини.
През май 2016 г в САЩ се появиха съобщения за разработен полеви (в епруветка) колориметричен тест за детекция на инфекцията, който освен това е много евтин. Събраните проби се култивират без нужда от допълнителни анаеробни условия за 72 часа при 37°С. Практическото му приложение без съмнение би направило скрининга на рисковите групи и фокусите на замърсяване много ефективен, особено в развиващите се страни.
Най- просто – какво означават лабораторните резултати?
Негативните тестове за наличие на бактерии и токсини може да означава, че диарията и останалите симптоми се дължат на друга причина.
Ако тестовете за ензима GDH или NAAT на гените на C. difficile са позитивни, както тези и за токсините А и В във фекалните проби, вероятно е диарията и симптомите на пациента да се дължат на инфекция с токсин-продуциращ щам.
Позитивният резултат за наличието на бактерии, но не и на токсина им, означава наличие на бактерии в гастроинтестиналния тракт (колонизация), но недостатъчно за детекция ниво на токсин. Трябва да се отбележи, че токсинът на C. difficile е много нестабилен – може да се разгради на стайна температура и е възможно да не бъде доказан 2 часа след вземане на пробата фецес; ето защо се препоръчва пробите да бъдат транспортирани до лабораторията по най-бързия начин или да се съхраняват в хладилни условия, но без замразяване.
Лечение и прогноза
Според консенсусните препоръки на Европейското дружество по клинична микробиология и инфекциозни болести (ESCMID) от 2013 г, изследване за този микроорганизъм трябва да се извършва само при хора с диария (т.е. симптоми на инфекцията). Ако на фона на прием на антибиотици се докаже инфекция с C. difficile, антибиотиците се спират и се назначава съответстващо на тежестта на инфекцията лечение. Понякога изборът дали да се спре антибиотика за основната инфекция е труден и затова всеки случай се преценява индивидуално.
Препоръките за лечение се базират на тежестта на заболяването, което може да протича като леко до умерено, тежко и критично тежко.
Леките форми могат да се ограничат със спиране на предизвикалия ги антибиотик при клинично наблюдение за >48 часа. В други случаи, умерено изразената диария може да продължи недиагностицирана седмици наред и да доведе до изтощение на организма, ето защо трябва да бъде лекувана активно след микробиологично потвърждение.
Пациентите с леко до умерено изразени симптоми на инфекцията трябва да се лекуват с metronidazole 500 mg три пъти дневно в продължение на 10-14 дни. Средство на втори избор е vancomycin, приложен в доза от 125 mg четири пъти на ден за 10 дни. На българския пазар липсва таблетната форма, но флаконите за венозно приложение могат да се разтворят във вода и да се приложи съответния дозов режим. Ефектът от лечението се демонстрира след най-малко 3-5 дни след старта му.
След клиничното оздравяване фекалните тестове не се повтарят, поради вероятността от възникване на здраво носителство. Рецидивите се дефинират като възвръщане на симптомите на инфекцията в рамките на 8 седмици след клиничното оздравяване и са чести. При прекаран първи епизод на инфекция, рискът за последващ такъв е до 30% и нараства след всеки следващ. Причината за рецидиви е повторно заразяване или реактивация на спорите на фона на влошена чревна бариерна функция или потиснат имунен отговор.
Препоръките за поведение при рецидив са да се прилага първоначално използвания медикамент за 14 дни – успехът е около 50%. При по-тежко изразена симптоматика пациентите обикновено се хоспитализират и лечението се провежда с перорален vancomycin 4×125 mg или с комбинираното приложение на vancomycin и metronidazole, като първият се използва с ефект само при ентерално приложение, а вторият може да се използва и парентерално. Резервният вариант е fidaxomicin, който е сравнително нов нерезорбируем бактерициден антибиотик за перорално лечение на рецидивиращата CDAD.
Ползата от алтернативните антибиотици (teicoplanin, tigecyclinе, rifaximine) не е категорична и те могат да се използват само в тежки случаи, при липса на ефект или странични реакции от стандартната терапия. Ползата от пробиотици, йонообменни смоли, интравенозен гамаглобулин като помощни средства в хода на инфекцията с C. difficile са ограничени. Единственият доказан метод за дефинитивно излекуване при рекурентна инфекция е фекалната микробиотична трансплантация, която се извършва вече и в България.
Превенция на инфекцията
Дългосрочните превантивни мерки включват контрол върху изписването на антибиотици, хигиена на рисковите места и в болничните заведения, грамотност на медицинския персонал за проблема и информационни кампании за пациентите.
Спорите съществуват във външната среда, заобикаляща пациента и той може да бъде заразен главно чрез ръцете на медицинския персонал, контаминирани при контакт с повърхности, медицинско оборудване или други предмети от болничната среда.
Профилактиката на инфекцията се изразява в поддържане на висока лична и болнична хигиена. Миенето на ръцете със сапун и вода е по-ефективно, отколкото дезинфекция на ръце на алкохолна основа, тъй като спорите са устойчиви на алкохол. Последващата дезинфекция може да бъде с алкохол-съдържащ дезинфектант.
Дългосрочните страхове пред експертите са, че паралелното развитие на мултирезистентна колонизация и увеличаващи се асимптомни носители на C. difficile неминуемо ще доведе до момента, в който пациенти с тежки инфекции, лекувани с широкоспектърни антибиотици, ще развият и тежка клостридиална инфекция.
Полезни съвети в заключение
• Винаги изследвайте за C.difficile пациенти с оплаквания от водниста диария скоро след прием на антибиотици или хоспитализация, а при изразена клиника започнете незабавно лечението. Използвайте поне два лабораторни метода за доказване на инфекцията.
• Критерий за ефективност на терапията е излекуване на диарията
• След ефективно лечение не проверявайте отново фекалните проби – лечение на безсимптомното заразоносителство не се прилага
• Не забравяйте за рецидивите – напомнете за тях на преболедувалите пациенти
• Не предписвайте „профилактично” антибиотици
• Спазвайте стриктна хигиена на работното място и информирайте пациентите за рисковете от вътреболнични инфекции
На този етап в България комбинирането на мерките за противоепидемичен контрол в медицинските заведения и оптимизирането на методите на диагностика и лечение са задължителни за успешната превенция на инфекцията с Clostridium difficile.
