Брой 4/2023
Д-р М. Конакчиева, Д-р Г. Хинкова, Доц. д-р А. Кацаров,
Проф. д-р К. Кацаров, д.м.н.
Клиника по гастроентерология и хепатология, ВМА – София
Хепатоцелуларният карцином (ХЦК) е най-честият (90%) първичен чернодробен карцином. Той е петият по честота солиден тумор и втората най-честа причина за смърт, свързана със злокачествено заболяване в световен мащаб [1]. Една трета от пациентите с цироза ще развият ХЦК през целия си живот [2]. По-тежкото протичане на чернодробното заболяване (нисък брой на тромбоцитите под 100×109/L, наличие на варици на хранопровода) в допълнение към по-напредналата възраст и мъжкия пол корелират с повишен риск за развитие на ХЦК при пациенти с цироза [3].
Най-честият рисков фактор за възникване на ХЦК в световен мащаб е хроничната инфекция с вируса на хепатит B (HBV), която води до развитие на 52,3% от всички ХЦК [4]. Хроничният вирусен хепатит С (HCV) е втората по честота причина за ХЦК, като предизвиква 20% от всички ХЦК [4]. Цирозата е най-важният допълнителен рисков фактор за възникване на ХЦК [5–7]. Висок е и рискът за развитие на заболяването при пациенти с цироза, дължаща се на хемохроматоза [8], първичен билиарен холангит [9] и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) [10], по-нисък риск се наблюдава при алкохолна генеза на цирозата [11], дефицит на α1-антитрипсин и някои редки метаболитни заболявания. Развитие на ХЦК без циротична трансформация на чернодробния паренхим се среща по-често при HBV инфекция и при NAFLD [12–14]. В България най-честите етиологични фактори за развитие на чернодробна цироза и ХЦК са HBV и HCV инфекциите, както и етилизмът.
Ако пациентът презентира със симптоми, ХЦК е в напреднал стадий и е малко вероятно да се постигне излекуване. Симптомите могат да включват иктер, асцит или варикозно кървене, енцефалопатията е рядка. Следователно при всички пациенти, които се представят с тези прояви, диагностичният процес трябва включва и образна диагностика на черния дроб. ХЦК е богато васкуларизиран тумор и кървенето в него може да причини силна коремна болка, хипотония и шок. Първа презентация на заболяването биха могли да бъдат конституционални симптоми – безапетитие, загуба на тегло. ХЦК може да предизвиква паранеопластични синдроми. Те включват хипогликемия, свързана с производството на инсулиноподобен пептид [15], хиперкалциемия [16], тромбоцитоза [17] и хиперкоагулация с венозна тромбоза. Необяснимата поява на гореизброените при пациент с чернодробно заболяване изисква щателна образна диагностика на черния дроб.
Част от пациентите се диагностицират в ранните стадии на заболяването, преди появата на симптомите. Обикновено това са пациенти, при които има известни рискови фактори за възникване на ХЦК и подлежат на проследяване чрез абдоминални ехографии. Именно проследяването дава възможност за диагностициране на заболяването в по-ранните етапи когато лечението може да бъде радикално. При пациентите с рисков профил за ХЦК и наличие на лезия в черния дроб се прави диференциална диагноза с хемангиом, фокална нодуларна хиперплазия, чернодробен аденом, метастази или други първични чернодробни ракови заболявания.
Проследяването за ХЦК се осъществява чрез използване на ултразвукова томография (УЗТ) [18] при пациенти с известни рискови фактори за възникването на този тумор. Прогнозата на ХЦК започва да се влошава, след като лезията стане по-голяма от 2 cm в диаметър [19,20]. Идеалният интервал за наблюдение трябва да идентифицира лезии с размер до 2 cm. Последните данни показват, че преживяемостта е по-добра при 6-месечен интервал на наблюдение [21], затова и той е избран за проследяването.
Предложени са биомаркери като тестове за проследяване на ХЦК – алфа фетопротеин – AФП [22,23], дез-гама карбокси протромбин – DCP (по-известен като протеин, индуциран от дефицита на вит. К – PIVKA II) [24,25] и съотношението гликозилиран алфа фетопротеин/алфа фетопротеин AFP-L3/AFP [25,26]. AФП е най-широко тестваният биомаркер при ХЦК. Известно е, че постоянно повишените му нива са рисков фактор за развитие на ХЦК и може да бъде използван за определяне на рискови популации [27]. Въпреки това, при комбинация с УЗТ нивата на АФП са в състояние да осигурят допълнително откриване на само 6-8% от случаите на ХЦК, неидентифицирани преди това от УЗТ [28]. Причините за неоптималното представяне на АФП като серологичен тест при наблюдение са две. Първо, променливите нива на АФП при пациенти с цироза могат да отразяват обостряне на HBV или HCV инфекция, обостряне на подлежащото чернодробно заболяване или развитие на ХЦК [29]. Второ, само малка част от туморите в ранен стадий (10-20%) се представят с абнормни серумни нива на AФП. Завишените нива на PIVKA II се свързват с инвазия на порталната вена и напреднал стадий на заболяването, факт, който не подкрепя използването на този маркер при ранна диагностика [30]. Подобна ситуация възниква и при нивата на AFP-L3 фракция [31]. Понастоящем нито един от тези тестове не може да се препоръча за наблюдение на пациенти с риск от развитие на de novo ХЦК.
За потвърждаване на диагнозата и стадиране на заболяването винаги се изисква образна диагностика – комютърна томография (КТ) или магнитно-резонансна томография (МРТ). Колкото по-голяма е лезията, толкова по-вероятно е да бъде ХЦК. Образните характеристики на ХЦК са силно специфични [32,33]. Затова диагнозата ХЦК може да се постави без биопсия при пациенти с лезия по-голяма от 1 cm, ако тя показва типични характеристики при контрастно изследване – КТ или МРТ. ХЦК проявява хиперусилване (хиперваскуларност) в артериалната фаза на динамично изследване (КТ, МРТ или контрастено усилен ултразвук – КУЕ) и „отмиване“ (wash-out) по време на венозната фаза. В опит да се стандартизира описанието на лезиите в черния дроб като злокачествени или не, Американският колеж по радиология (American College of Radiology) е разработил стандартни алгоритми за докладване, наречени LI-RADS (liver – radiology – чернодробна радиология).
Ако проведеното изследване не може да даде заключение, трябва да се извърши второ изследване с другата техника (МРТ или КТ). Ако и второто изследване също не може да постави диагнозата, е необходимо да се проведе чернодробна биопсия. Негативната биопсия изисква или втора биопсия, или по-често проследяване с ултразвук. Ако лезията се увеличи по размери или промени външния си вид, диагностичният процес трябва да се повтори. ХЦК, който не показва хиперусилване в артериална фаза (arterial phase hyperenhancement – APHE) на oбразното изследване, не може да се счита за по-малко агресивен от типичния ХЦК [34]. Oтлагането на други диагностични модалности до следващия шестмесечен интервал на наблюдение след първата неубедителна образна техника, без да се прави опит за постигане на окончателна диагноза, е противопоказано дори при малки лезии. Забавянето на окончателната диагноза на подозрителна лезия докато тя надвиши 2 cm в диаметър води до повишени неуспехи на лечението или рецидиви [35], тъй като развитието на сателитни възли и микроскопична съдова инвазия се увеличава експоненциално отвъд тази граница на размера [36].
Следователно от решаващо значение е да осигуряват надеждни диагностични инструменти за окончателна диагноза при размер под 2 cm. Лезиите с диаметър под 1 cm имат малка вероятност да бъдат ХЦК. Дори ако такива малки лезии покажат хиперусилване в артериалната фаза при провеждане на КТ или МР, васкуларизираните области може да не съответстват на фокуси на ХЦК [37,38]. Въпреки това те могат да станат злокачествени с течение на времето [39] и трябва да се проследяват на всеки няколко месеца, за да се открие растеж. Липсата на растеж за период от повече от 1-2 години предполага, че лезията не е ХЦК. Чернодробните огнищни находки при пациенти, при които няма типични рискови фактори за ХЦК, трябва да бъдат биопсирани. При пациенти с чернодробна лезия и образни данни, насочващи към ХЦК, но без подлежаща чернодробна цироза, е уместно провеждане на биопсия, тъй като първичният интрахепатален холангиокарцином може да покаже сходни с ХЦК образни характеристики, а поведението и лечението при него са различни.
Рисковете, свързани с чернодробна биопсия на туморна формация, са кървене и посяване по хода на иглата – сийдинг (seeding). В мета-анализ се съобщава, че рискът от туморно посяване след чернодробна биопсия е 2,7% [40]. Това потенциално усложнение би могло да се лекува – напр. чрез ексцизия или аблация и не повлиява резултата от онкологичното лечение [41] и общата преживяемост [40]. В мета-анализ на риска от кървене след чернодробни туморни биопсии лекото кървене, което не изисква допълнителна терапия, е около 3-4%, докато тежки случаи на кървене, изискващи кръвопреливане, се съобщават в 0,5% от проведените биопсии [42]. В заключение вече е широко прието, че потенциалните рискове от чернодробната биопсия – кървене и посяване по хода на иглата, са редки, управляеми и не влияят върху хода на заболяването или общата преживяемост.
В нашата страна се изисква хистологично потвърждаване на диагнозата ХЦК за да се прилага таргетна или имунотерапия, дори и в случаите, при които има категорични данни от образни изследвания. Световните тенденции вървят в посока извършване на биопсия за молекулярно субтипизиране на ХЦК и изследване на специфични генни експресии, с цел определяне на прогнозата и избор на подходяща терапията. Необходимият материал се получава при извършване на дебелоиглена биопсия (core biopsy) от туморната формация и от околния паренхим. Целта е да се спазва стратегията за персонализиран подход и прецизиране на терапията спрямо характеристиката на тумора, за което е необходимо хистологичнo изследване.
Стадирането на заболяването се извършва по познатата TNM класификация, но по-подходяща за определяне на лечението е BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer. Тя разделя пациентите в 5 групи в зависимост от наличие на симптоми от страна на онкологичното заболяване (оценка чрез ЕCOG PS), чернодробната функция и туморната характеристика. Терапията на ХЦК може да бъде разделена на дефинитивна и палиативна и се извършва в специализирани центрове. Към първата група спадат чернодробна резекция, чернодробна трансплантация и локална аблация, а палиативни методики са локорегионални – TACE – трансартериална химиоемболизация, SIRT – селективна интахепатална радиотерапия, стереотактична лъчетерапия, както и системни – таргетна и имунотерапия.
Библиография:
[1] Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, Alam N, Alemayohu MA, Allen C, et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level. JAMA Oncol 2017;3:1683–1691
[2] Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, Ronchi G, Romeo R, Manini M, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology 2006;43:1303–1310
[3] Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology 2009;136:138–148
[4] Bosch FX, Ribes J, Cléries R, Díaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005; 9(2): 191–211, v.
[5] Ikeda K, Saitoh S, Koida I et al. A multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinogenesis: a prospective observation of 795 patients with viral and alcoholic cirrhosis. Hepatology 1993; 18(1): 47–53.
[6] Benvegnu L, Fattovich G, Noventa F et al. Concurrent hepatitis B and C virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Cancer 1994; 74(9): 2442–2448.
[7] Pateron D, Ganne N, Trinchet JC et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994; 20(1): 65–71.
[8] Fargion S, Fracanzani AL, Piperno A et al. Prognostic factors for hepatocellular carcinoma in genetic hemochromatosis. Hepatology 1994; 20(6): 1426–1431.
[9] Caballería L, Parés A, Castells A et al. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus‐related cirrhosis. Am J Gastroenterol 2001; 96(4): 1160–1163.
[10] Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010; 51(6): 1972–1978.
[11] Deleuran T, Vilstrup H, Jepsen P. Decreasing mortality among Danish alcoholic cirrhosis patients: a nationwide cohort study. Am J Gastroenterol 2016; 111(6): 817–822.
[12] Lok AS, Seeff LB, Morgan TR et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C‐related advanced liver disease. Gastroenterology 2009; 136(1): 138–148.
[13] Yeh MM, Daniel HD‐J, Torbenson M. Hepatitis C‐associated hepatocellular carcinomas in non‐ cirrhotic livers. Mod Pathol 2010; 23(2): 276–283.
[14] Yasui K, Hashimoto E, Komorizono Y et al. Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9(5): 428–433.
[15] Wing JR, Panz VR, Joffe BI et al. Hypoglycemia in hepatocellular carcinoma: failure of short‐term growth hormone administration to reduce enhanced glucose requirements. Metabolism 1991; 40(5): 508–512.
[16] Mahoney EJ, Monchik JM, Donatini G, Lellis R De. Life‐threatening hypercalcemia from a hepatocellular carcinoma secreting intact parathyroid hormone: localization by sestamibi single‐photon emission computed tomographic imaging. Endocr Pract 2006; 12(3): 302–306.
[17] Ryu T, Nishimura S, Miura H et al. Thrombopoietin‐ producing hepatocellular carcinoma. Intern Med 2003; 42(8): 730–734
[18] Sherman M, Peltekian KM, Lee C. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic carriers of hepatitis B virus: incidence and prevalence of hepatocellular carcinoma in a North American urban population. Hepatology 1995; 22(2): 432–438
[19] Sala M, Llovet JM, Vilana R et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2004; 40(6): 1352–1360.
[20] Nathan H, Schulick RD, Choti MA, Pawlik TM. Predictors of survival after resection of early hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2009; 249(5): 799–805.
[21] Han K‐H, Kim DY, Park JY et al. Survival of hepatocellular carcinoma patients may be improved in surveillance interval not more than 6 months compared with more than 6 months: a 15‐year prospective study. J Clin Gastroenterol 2013; 47(6): 538–544.
[22] Pateron D, Ganne N, Trinchet JC et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994; 20(1): 65–71
[23] Trevisani F, D’Intino PE, Morselli‐Labate AM et al. Serum alpha‐fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti‐HCV status. J Hepatol 2001; 34(4): 570–575.
[24] Marrero JA, Su GL, Wei W et al. Des‐gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in American patients. Hepatology 2003; 37(5): 1114–1121.
[25] Sterling RK, Jeffers L, Gordon F et al. Utility of Lens culinaris agglutinin‐reactive fraction of alpha‐ fetoprotein and des‐gamma‐carboxy prothrombin, alone or in combination, as biomarkers for hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(1): 104–113.
[26] Durazo FA, Blatt LM, Corey WG et al. Des‐gamma‐ carboxyprothrombin, alpha‐fetoprotein and AFP‐L3 in patients with chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23(10): 1541–1548.
[27] Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao M, Yabuuchi T, Kitamura T, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 1993;328:1797–1801
[28] Biselli M, Conti F, Gramenzi A, Frigerio M, Cucchetti A, Fatti G, et al. A new approach to the use of a-fetoprotein as surveillance test for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Br J Cancer 2015;112:69–76
[29] Chang MH, You SL, Chen CJ, Liu CJ, Lee CM, Lin SM, et al. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20- year follow-up study. J Natl Cancer Inst 2009;101:1348–1355
[30] Koike Y, Shiratori Y, Sato S, Obi S, Teratani T, Imamura M, et al. Desgamma-carboxy prothrombin as a useful predisposing factor for the development of portal venous invasion in patients with hepatocellular carcinoma: a prospective analysis of 227 patients. Cancer 2001;91: 561–569.
[31] Sterling RK, Jeffers L, Gordon F, Sherman M, Venook AP, Reddy KR, et al. Clinical utility of AFP-L3% measurement in North American patients with HCV-related cirrhosis. Am J Gastroenterol 2007;102:2196–2205.
[32] Nicolau C, Vilana R, Catalá V et al. Importance of evaluating all vascular phases on contrast‐enhanced sonography in the differentiation of benign from malignant focal liver lesions. Am J Roentgenol 2006; 186(1): 158–167.
[33] Iannaccone R, Laghi A, Catalano C et al. Hepatocellular carcinoma: role of unenhanced and delayed phase multi‐detector row helical CT in patients with cirrhosis. Radiology 2005; 234(2): 460–467.
[34] Forner A, Vilana R, Bianchi L, Rodríguez-Lope C, Reig M, García-Criado MA, et al. Lack of arterial hypervascularity at contrast-enhanced ultrasound should not define the priority for diagnostic work-up of nodules. J Hepatol 2015;62:150–155.
[35] Cucchetti A, Piscaglia F, Cescon M, Colecchia A, Ercolani G, Bolondi L, et al. Cost-effectiveness of hepatic resection vs. percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2013;59:300–307
[36] Roskams T. Anatomic pathology of hepatocellular carcinoma: impact on prognosis and response to therapy. Clin Liver Dis 2011;15:245–59, vii–x.
[37] Jeong YY, Mitchell DG, Kamishima T. Small (<20mm) enhancing hepatic nodules seen on arterial phase MR imaging of the cirrhotic liver: clinical implications. Am J Roentgenol 2002; 178(6): 1327–1334.
[38] Fracanzani AL, Burdick L, Borzio M et al. Contrast‐enhanced Doppler ultrasonography in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant lesions in patients with cirrhosis. Hepatology 2001; 34(6): 1109–1112.
[39] Takayama T, Kosuge T, Yamazaki S et al. Malignant transformation of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma. Lancet 1990; 336(8724): 1150–1153.
[40] Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JAC, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57:1592–1596
[41] Fuks D, Cauchy F, Fusco G, Paradis V, Durand F, Belghiti J. Preoperative tumour biopsy does not affect the oncologic course of patients with transplantable HCC. J Hepatol 2014;61:589–593.
[42] Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith ADAmerican Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatology 2009;49:1017–1044.
Адрес за кореспонденция:
Д-р M. Koнакчиева
Клиника по гастроентерология и хепатология,
ВМА - София
ул. „Георги Софийски“, 3
1606, София
