Брой 10/2010
Доц. д-р К. Антонов д.м.
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Иван Риски”- София
Три са основните вирусни причинители на хронична инфекция на черния дроб – хепатит В вирус (HBV), хепатит С вирус (HCV) и хепатит Делта вирус (HDV).
Хроничен В хепатит
Счита се, че около 40% от населението на планетата има серологични доказателства за минала или настояща инфекция с HBV, при което 350 милиона са хронично инфектирани. Това прави инфекцията с HBV едно от най-важните инфекциозни заболявания в света. Над 1 милион души годишно умират в резултат на напреднала чернодробна цироза или чернодробен рак, причинени от хронична HBV инфекция.
При инфектиране с HBV в зряла възраст (над 18 години) хронифициране на инфекцията се наблюдава само в около 5% от случаите, докато при перинатална инфекция хронифицирането достига до 90 – 100% и 20 – 50%, когато инфектирането е на възраст между 1 и 5 години. Факт е, че повечето болни с хроничен В хепатит нямат анамнеза за прекаран в миналото остър хепатит.
Клинично хроничната инфекция с HBV протича асимптоматично. Значими симптоми – като безсилие, се наблюдават при напредването на болестта до стадий на декомпенсирана чернодробна цироза. Чернодробните ензими (АСАТ, АЛАТ) са леко или умерено повишени, по-рядко нормални.
Естественият ход на хроничната HBV инфекция се определя от взаимодействието между вирусното размножаване и имунния отговор на организма. Наблюдават се две основни състояния. Първото е на високо вирусно размножаване и активна чернодробна болест. Вирусните маркери HBeAg и HBV DNA са налице при повишен АЛАТ. Второто състояние е на липса на вирусно размножаване. Серумният АЛАТ е в норма, HBeAg e негативен и HBV DNA не се долавя с чувствителни методи за изследване. Това състояние се нарича неактивно носителство на HBV.
Част от HBeAg негативните болни обаче могат да остават виремични т. е. с умерено високи нива на HBV DNA в резултат на precor и cor мутации в генома на HBV. Така се оформя групата на болните с HBeAg (-) отр. хроничен хепатит В. Тази група болни непрекъснато се увеличава в света, достигайки в някои страни до 90% от всички болни с хронична HBV инфекция.
Ранната и цялостна диагностика на хроничния B хепатит е от ключово значение за правилното и своевременно лечение на болните.
Установено носителство на HBsAg поставя диагнозата – инфекция с HBV. Изследването на HВeAg/ anti-HBe заедно със серумното ниво на HBV DNA при HBV инфекцията определя нейния вид и степента на вирусното размножаване. Наличието на HBeAg е критерий за активна HBV репликация, а неговата липса при нива на HBV DNA > 2 000 IU/ ml – определя наличието на HBV инфекция с HBeAg (-) мутант.
Наличието на висок титър anti-HBs антитела при липса на anti-HBc total антитела и HBsAg (-) дефинира появата на имунитет срещу HBV при лица след извършена ваксинация.
Изледването на anti-HBc total при HBsAg (-) отрицателни пациенти разкрива прекарана в миналото HBV инфекция. Наличието на anti-HBc total и HBV DNA < 200 IU/ ml определя понятието окултна HBV инфекция.
Хепатитният В вирус се състои от 8 генотипа – от А до H, различаващи се с 8 – 17% в нуклеотидните си последователности. Генотиповете на HBV имат различно географско разпространение и различен отговор на антивирусно лечение с интерферон. За Южна Европа и България е характерна инфекцията с HBV генотип D. Тя най-трудно се поддава на лечение с интерферон алфа. HBV генотипове A и B се свързват с по-добър отговор към интерферонова терапия.
При пациенти с хронична HBV инфекция наличието на трайно повишен АЛАТ, хистологични данни за чернодробно увреждане (A2 или F2 по METAVIR) и HBV DNA над 2 000 IU/ ml е показано провеждането на антивирусно лечение.
Пациентите с декомпенсирана чернодробна цироза в резултат на HBV инфекция се подлагат задължително на антивирусно лечение.
Съвременното лечение на хроничната HBV инфекция се провежда с интерферон-алфа (конвенционален или пегилиран) и с нуклеозидни/ нуклеотидни аналози.
Интерферон-алфа въздейства върху HBV основно чрез имунни механизми, засилвайки експресията на антигените на тъканната съвместимост. Това не води до поява на вирусна резистетност.
Единственият засега регистриран пегилиран интерферон-алфа за лечение на хронична HBV инфекция е Peg-IFN α2a (PEGASYS). Прилага се в доза 180 µg s.c. веднъж седмично в продължение на 12 месеца, при контрол на HBV DNA в края на третия месец от началото на лечението.
Приложението на интерферон-алфа е свързно с многобройни странични действия, което го прави неподходящ при пациенти с тежки придружаващи заболявания, алергия, психични отклонения и др..
Нулеозидните/нуклеотидните аналози диретно блокират репликацията на HBV, инхибирайки действието на ензима РНК обратната транскриптаза и ДНК полимеразата. Те нямат изразени странични действия и могат да се прилагат при болни със сериозни придружаващи заболявания.
Слабата страна на лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози е появата на резистентност на HBV към тези медикаменти вследствие на мутиране на генома на вируса.
Нуклеозидни/нуклеотидните аналози Entecavir и Tenofovir са за първа линия на лечение, с мощно инхибиращо действие върху вирусната репликация и с висока генетична бариера. Мощни вирусни инхибитори са Lamivudine и Telbivudine, но имат ниска генетична бариера, предизвикваща висока вирусна резистентност при продължително лечение.
Схемите на лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози са: Entecavir 0,5 mg/дневно или 1,0 mg/дневно при резистетност към Lamivudine; Tenofovir 300 mg/дневно; Lamivudine 100 mg/дневно; Telbivudine 600 mg/дневно. Продължителността на лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози все още не е дефинирана. При HBeAg (+) пациенти тя може да се спре 6 месеца след появата на секонверсия (HBeAg(-)/ ant-HBe(+)) с малък риск от реактивация на HBV инфекцията.
Особено подходящи за лечение с нуклеотидни/нуклеозидни аналози са пациенти с нива на HBV DNA над 10 000 000 IU/ ml, възраст над 65 г., компенсирана чернодробна цироза с хиперспленизъм; декомпенсирана чернодробна цироза, пациенти на имуносупресивна терапия, пациенти с органна трансплантация, бременни с висока степен на виремия (HBV DNA > 200 000 000 IU/ml) в третия триместър на бременността (Lamivudine, Tenofovir, Telbivudine).
Отговорът на различните терапии се дефинира по различен начин. При лечение с интерферон-алфа вирусологичния отговор е налице при достигане на HBV DNA концентрация под 2 000 IU/ ml на 24 седмица от края на лечението, докато при лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози вирусологичния отговор се дефинита като наличие на недоловима чрез “real time” PCR HBV DNA рамките на 48-седмично лечение. Липса на отговор и за двете терапии се приема при липса на спад на HBV DNA с повече от 1 log10 IU/ ml спрямо изходните й нива в края на 12-седмична терапия.
Отскоро серумните нива на HBsAg и тяхното намаление се разглеждат като по-точен критерий за вирусологичен отговор, отколкото серумните нива на HBV DNA.
Най-вероятно бъдещето принадлежи на комбинираното лечение на хроничната HBV инфекция, при което се прилагат няколко антивирусни медикамента с различен профил на резистентност. Комбинациите на Tenofovir с Lamivudine или на Tenofovir с Emtricitabine в една таблетка са считани за най-подходящи при de novo лечение на пациенти с хронична HBV инфекция.
Хроничен С хепатит
Около 170 милиона хора в света са инфектирани с HCV, което представлява 3% от цялото население на Земята. Инфекцията с HCV хронифицира в 80% от случаите с остър хепатит С. Първичен чернодробен рак се наблюдава в 30 – 50% от пациентите с чернодробна цироза в резултат на HCV инфекция.
При повечето болни с хронична HCV инфекция заболяването протича безсимптомно. Една трета от инфектираните са с постоянно нормални чернодробни ензими. Само при около 25% серумните нива на АЛАТ са 2 пъти над г.р.г. Корелацията между нивата на чернодробните ензими и чернодробната хистология е слаба. Рискът от развитието на чернодробна цироза в рамките на 20 години хронична HCV инфекция се определя на 10 или 50% при различните клинични проучвания.
Наличието на anti-HCV антитела доказва инфекция с HCV. При наличие на anti-HCV антитела се извършва задължително изследване на HCV RNA. Доказването на HCV RNA потвърждава инфекцията с HCV.
Сега се приема съществуването на 6 основни HCV генотипа – от 1 до 6, с голям брой субтипове. Разликите в нуклеотидните последователности между генотиповете и субтиповете е съответно 20% и 30%. Генотип 1 е основният HCV генотип за България. За разлика от генотипове 2 и 3 той по-трудно се поддава на лечение с интерферон-алфа.
Лечението на хроничната HCV инфекция цели достигането на траен вирусологичен отговор (SVR). Това означава, че 6 месеца след спиране на антивирусното лечение, изследването с най-чувствителен тест на HCV RNA (“real time” PCR) в серума на пациентите е отрицателно. Ако този резултат се запази до две години след лечението, налице е траен продължителен вирусологичен отговор т. е. пациентът практически е напълно излекуван.
Самото лечение на хроничната HCV инфекция е комбинирано – пегелиран интерферон-алфа (PEGASYS 180 µg; PegIntron 1,5 µg/ kg/) s.c. седмично и Ribavirin 1000 mg (<75 kg т. тегло) – 1200 mg (>75 kg т. тегло) p.o дневно. В зависимост от HCV генотипа продължителността на терапията е различна. При HCV генотип 1 и 4 – 12 месеца, при HCV генотип 2 и 3 – 6 месеца. Ефективността на комбинираното лечение е различна съгласно различните клинични изпитвания. За HCV генотип 1 тя варира от 42 до 61%, а за HCV генотип 2 и 3 – от 72 до 90%.
Вирусологичният отговор по време на комбинираното лечение на пациенти, инфектирани с HCV генотип 1 може да предскаже крайния изход от терапията. Спадането на серумното ниво на HCV РНА в края на 12 седмично лечение (EVR) с повече 2 log10 IU/ ml спрямо изходното разграничава пациентите, отговорили на терапията от тези с липса на отговор.
Съвременната тенденция при лечението на хроничната HCV инфекция е неговото индивидуализиране чрез проследяване на вирусологичния отговор.
Липсата на 100% успех при лечението на хроничната HCV инфекция наложи търсенето на нови терапевтични схеми и нови медикаменти.
Хроничен D хепатит
Носители на HDV са само болни с HBV инфекция, като се счита че 15 – 20 милиона от HBsAg (+) пол. пациенти са и anti-HDV (+) пол.
Клинично HDV инфекцията протича като ко-инфекция или суперинфекция. При ко-инфекция е налице едновременно инфектиране с HBV и HDV и клиника на остър хепатит с 95% самоизлекуване. При суперинфекция с HDV се инфектират болни с хроничен В хепатит с 90% вероятност за хронифициране на инфекцията. При тези болни чернодробната болест протича по-тежко, с бърза прогресия до чернодробна цироза.
Инфекция с HDV се търси при лица, носители на HBsAg. Доказването на anti-HDV антитела, независимо дали са от клас IgM и IgG, е достатъчно за поставяне на диагнозата. Измерването на серумната HDV RNA определя нивото на вирусното размножаване и потвърждава актуалността на инфекцията. В по-голямата част от случаите с хроничен Делта хепатит HDV доминира над HBV. Нивата на HBV DNA са по-ниски спрямо нивата на HDV RNA и HBeAg е най-често негативен при позитивни anti-HBe антитела.
Генетичният анализ на HDV разкри наличието на поне 7 генотипа – от I до VII. Генотип I е най-разпространеният по света генотип и с най-голяма честота в Европа, Северна Америка, Средния Изток и Северна Африка. Свързва се с по-тежка чернодробна болест.
Лечението на хроничната HDV инфекция се провежда основно с интерферон-алфа в максимална доза и с максимална продължителност. Постигнатите резултати са незадоволителни. Нуклеозидните/ нуклеотидните аналози не са показали ефективност срещу HDV. Изпитва се ефектът от комбинираното приложение на пегилиран интерферон-алфа и Tenofovir.
В заключение трябва да се каже, че в бъдеще се очаква появата на много нови медикаменти с антивирусно действие, което неминуемо ще доведе до промяна на много от същесвуващите сега концепции за диагностика, проследяване и лечение на болните с хронични вирусни хепатити.
Библиография
1. Management of Hepatitis C: 2002, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health USA; June 10-12, 2002.
2. Treatment of hepatitis C, Consensus Conference, Maison de la Chimie, Paris, France; February 2002.
3. А Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States.Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol.2, no.2. February 2004.
4. Buti M, Valdes A, Sanches-Avila F, Esteban R, Lurie Y. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus Ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis C late responders. Hepatology 2003; 37: 1226-1227.
5. Wagner M, Huber M, Berg T et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and Ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 129: 522 – 527.
6. Management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines. Can J Gastroenterol Vol 21 Suppl C June 2007.
7. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 50 (2009) 227-242.
8. Ghany M, Straber D, Thomas D and Seeff L. Diagnosis, Management and Treatment of Hapatitis C: An Uptate. Hepatology 2009 vol. 49, No. 4: 1335-1374.
9. Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H. Hepatology – A Clinical Textbook 2010
