Брой 6/2020
Д-р И. Попова, С. Русева, Дoц. д-р В. Лозанов, Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет, МФ – София
Катедра по медицинска химия и биохимия, Медицински университет, МФ – София
Псориазисът е често заболяване, което се характеризира с хиперпролиферация и лоша диференциация на кератиноцитите, изразяващо се с поява на червени плаки на различни места по тялото. Множество метаболитни нарушения се асоциират със заболяването, като проблеми с дебелото черво, ускорена липидна пероксидация и редукция в антиоксидантната активност. През последните години проучванията се фокусираха в метилиращия цикъл, полиамините, фолиевата киселина, витамин Б12 и хомоцистеина. Все повече проучвания откриват връзка между псориазиса и повишения риск от сърдечно-съдови заболявания, диабет и атеросклерозата, като подчертават ролята на метиониновия метаболизъм в патогенезата на псориазсис.
Метионинът(Met) е сяро-съдържаща, протеиногенна аминокиселина, една от осемте есенциални аминокиселини, които организмът не може да ги произвежда и те трябва да се доставят с храната. По-голямата част от Met остатъци в глобуларните протеини се доставят с храната. Mетаболизъмът на Met има ключова роля за нормалната хомеостаза на клетките, като тя доставя сяра, пропиламинови групи и метиленови групи за биосинтезата на различни фосфолипиди, антиоксиданти, и съединения включени в ДНК транскрипцията и РНК транслацията.
Хомоцистеинът (Hcy) е непротеиногенна, сяросъдържаща аминокиселина, чиито нормални нива се поддържат от два метаболитни пътя: реметилизация и транссулфоризация (схема 1). Чрез реметилизацията, Hcy се превръща в метионин (Met), приемайки метилова група от 5-метилтетрахидрофолата, активната форма на фолиевата киселина, или бетаин. Извън митохондрия реакцията зависи много от ензима метионин синтетаза и изисква витамин Б12 като кофактор, докато в митохондрия ензимът бетаин-хомоцистеин S-метилтрансфераза изисква бетаин. Значителна част от Met се активира от ATP и ензимът метионин аденозилтрансфераза, което води до образуване на S-аденозилметионин (SAM). При транссулфуриращият път, хомоцистеина се кондензира със серин до цистатионин чрез необратима реакция, катализирана от цистатионин-β-синтаза, ензим изискващ витамин В6 като кофактор. Цистатионина се хидролизира цистатионин-γ-лиаза и образува цистеин и α-кетобутират. Цистеинът участва в синтеза на протеини и е лимитиращ субстрат при синтеза на глутатион (GSH).
Излишният цистеин се окислява до таурин или неорганични сулфати и се екскретира в урината. Синтезата на GSH от цистеин се извършва на два АТР-зависими етапа, като в първия цистеинът се конюгира с глутамат и образува γ-глутамил-цистеин, който след това с глицин образува GSH. Ензимът катализиращ първата реакция е γ-глутамил цистеин синтетаза, а при втората е глутатион синтетаза. При здрави хора нивата на хомоцистеина са полово и възрастово зависими. Плазмените нива на хомоцистеина са по-високи при мъжете, отколкото при жените, и се увеличават от 10.8mol/L във възрастта 40-42 год до 12.4mol/L във възрастта 65-67год.
Множество проучвания откриват, че при пациенти с псориазис се наблюдава хиперхомоцистеинемия(плазмен хомоцистеин >15 µM). В проучване е доказано, че в псориатичните лезии се наблюдават отклонения в нивата на полиамините.
Цел на проучването беше да се изследват нивата на метионина, хомицистеина, спермидин и спермин в серум, слюнка, лезии и незасегната кожа, както и да се направи съпоставка между тях.
В проучването бяха включени 24 пациенти (14 мъже и 10 жени) с потвърдена клинично и хистологично диагноза псориазис вулгарис. Средно PASI е 15.5. пациентите бяха на възраст от 18 до 61 год. (средна възраст 42год.). Бяха измерени нивата на Hcy, Met, Spd и Spm в серум, слюнка, лезия и незасегната кожа. Направи се статистическа оценка на всеки метаболит по отделно във всяка проба, както и на отделните метаболити по между им във всяка проба. Получените данни бяха нетипично разпределени и за оценка на разликите в определените нива бяха използвани медиани и непараметрични методи за сравнение.
Нивата на серумния хомоцистеин 37.849±3.815 µM, показаха хиперхомоцистеинемия (Hcy>15 µM), която съответства на публикуваните до този момент данни. Серумното ниво на метионин беше 23.473±1.986 µM, което отговаря на нормалните стойности за този метаболит. Нивата на полиамините бяха 0.556±0.056 µM за спермидин и 3.875±0.917 µM за спермин, които са малко завишени спрямо нормалните за тези метаболити. Стойностите от слюнка за хомоцистеин, метионин и спермидин бяха в нормални граници. Нивото за спермин беше 47.606±9.651 µM, което е сигнификантно повишено спрямо това при здрави хора. Пробите на тези метаболити от лезия и здрава кожа са сравнени, за да се изясни евентуалната промяна на Hcy метаболизъм, ускорения синтез на полиамини в проба от лезия.
Определените концентрации на Hcy, Met, Spd и Spm в незасегната и засегната кожа от псориатичните пациенти са 0.129 ± 0.020 µM / g, 0.731 ± 0.150 µM / g, 0.747 ± 0.124 µM / g, 0.856 ± 0.112 µM / g и 0,104 ± 0,013 µM / g, 1,225 ± 0,211 µM / g, 0,914 ± 0,106 µM / g, 1,511 ± 0,141 µM / g, съответно. Нивата на Spd и Spm са в съответствие с данните от литературата. Доколкото ни е известни в научната литература няма данни за концентрациите на Hcy и Met в кожата. Установено е значително увеличение на концентрациите на Met (p <0,05) и Spm (p <0,01) в псориатичните плаки в сравнение с незасегнатата кожа. Нивата на останалите два метаболита практически не се различават значително в сравнение с техните концентрации от незасегната кожа (p = 0,587 за Hcy и p = 0,125 за Spd). Въпреки това, нивата на Met и Spm са се увеличили най-много (1.9 пъти), следвани от Spd (1.4 пъти) и интересно е, че нивото на Hcy е леко понижено (0.9 пъти). Съотношението Spd / Spm, считано за индикатор за пролиферационна активност, е 0,9 за незасегната кожа и 0,6 за лезии. Този резултат е в съответствие с данните, докладвани от Brosthilova et al. (2012) и не подкрепят хипотезата за положителната корелация между активността на тъканната пролиферация в епидермиса и съотношението Spd / Spm (Thomas и Thomas 2003). Въпреки това, статистически по-високото ниво на Spm в епидермиса подчертава възможната роля на този метаболит в епидермалния метаболизъм. Изследвани са корелациите между концентрациите на Hcy, Met, Spd и Spm в биологична проба (серум, слюнка, незасегната кожа и лезии). Установени са значителни корелации между Hcy / Met, Hcy / Spd, Met / Spd и Spd / Spm във всички видове изследвани биологични проби и всички те са положителни. Получените данни показват, че метаболитният модел на изследваните съединения при псориатични пациенти е идентичен във всички анализирани биологични проби. Тези открития заедно със значително повишени нива на Met и Spd в лезиите показват, че високите нива на Spd и Spm могат да бъдат резултат от дисбаланс в метаболизма на Hcy, по-специално нарушаването на пътя на транссулфуриране. Това съответства на факта, че SAM (предшественик на синтеза на Hcy, Spd и Spm) е ключов фактор в регулирането на метаболизма на Hcy. Натрупването на SAM стимулира транссулфурационния път чрез повишаване на активността на CBS и намаляване на нивото на потенциално цитотоксична Hcy. Duran et al показват, че намаляването на тъканната концентрация на SAM, индуцира инхибиране на Hcy катаболизъм чрез транссулфорация (Durand et al., 2001). Ускоряването на синтеза на полиамините може да доведе до изчерпване на SAM, следователно е възможно да се повлияе на способността за метилиране на клетките, реметилиране и транссулфориране на метаболизма на Hcy. Редуването на тези метаболитни реакции може да доведе до хипометилиране, намаляване на нивото на цистеин и глутатион и да повлияе на антиоксидантната активност на клетката. Всички тези аномалии са докладвани при пациенти с псориатични заболявания (Zong et al. 2017; Passi et al. 2004). Освен това, това предложение се подкрепя от отчетените данни за ползите от ниско протеиновата диета върху пациентите с псориазис (Passi et al. 2004). Настоящата работа показва, че нивата на метионин и спермин са значително по-високи в лезии в сравнение с незасегнатата кожа на псориатични пациенти и има статистически значима корелация между тях. Тази констатация предполага, че нарушаването на метаболизма на метионина може да играе важна роля в патофизиологията на псориазис, тъй като е единствен донор на пропиламинови групи в полиаминовия синтез. Освен това тя е ключова единица за реакциите на метилиране, производството на хомоцистеин и синтеза на глутатион. Необходими са допълнителни изследвания, за да се изясни точният ефект от неговия дисбаланс.
References
1. Abaye D, Nielsen B, Boateng J (2013) Determination of homocysteine in human saliva by liquid chromatography and electrospray ionization quadrupole time-of-flight mass spectrometry: profiles in healthy adults. Protein Pept Lett 20(12):1382-1389. PMID: 24261982
2. Arthur R, Shelley W (1959) The epidermal biopsy; its indications and technique. AMA Arch Derm 80(1):95-97
3. Bae D, Lane D, Jansson P, Richardson D (2018) The old and new biochemistry of polyamines. BBA –General Subjects 1862(9):2053-2068. Brazzelli V, Grasso V, Fornara L, Moggio E, Gamba G, Villani S, Borroni G (2010) Homocysteine, Vitamin B12 and Folic Acid Levels in Psoriatic Patients and Correlation with Disease Severity. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 23(3): 911–916.
4. Broshtilova V, Lozanov V, Miteva L (2012) Comparative analysis of polyamine metabolism in benign and neoplastic keratinocytic proliferations. Acta Dermatovenrol APA. 21(1):3-5. https://doi: 10.2478/v10162-012-0002-7
5. Broshtilova V, Lozanov V, Miteva L (2013) Polyamine Metabolism Changes in Psoriasis. Indian Journal of Dermatology 58(4):306-309. https://doi: 10.4103/0019-5154.113952
6. Cakmak S, Gül U, Kiliç C, Gönül M, Soylu S, Kiliç A. (2009) Homocysteine, vitamin B12 and folic acid levels in psoriasis patients. JEADV 23:300–303. https://doi: 10.1111/j.1468-3083.2008.03024.x
7. Cynober L (2002) Plasma amino acid levels with a note on membrane transport: characteristics, regulation, and metabolic significance. Nutrition 18(9):761-766. https://doi.org/10.1016/S0899-9007(02)00780-3
8. Dame Z, Aziat F, Mandal R, Krishnamurthy R, Bouatra S, Borzouie S, Guo A, Sajed T, Deng L, Lin H, Liu P, Dong E, Wishart D (2015) The human saliva metabolome. Metabolomics 11(16):1864–1883. https://doi 10.1007/s11306-015-0840-5
9. Das M, Dawn I, Sarkar S, Das K (2017) Plasma homocysteine levels in patients with Psoriasis. Asian Journal of Medical Sciences 8(5):4-7. https://doi: 10.3126/ajms.v8i5.17136
10. Durand P, Prost M, Loreau N, Lussier-Cacan S, Blache D (2001) Impaired Homocysteine Metabolism and Atherothrombotic Disease. Laboratory Investigation 81(5):645–672.
11. Gisondi P, Fostini A, Fossà I, Girolomoni G, Targher G (2018) Psoriasis and the metabolic syndrome. Clinics in Dermatology 36:21–28. https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2017.09.005
12. Greb J, Goldminz A, Elder J, Lebwohl M, Gladman D, Wu J, Mehta N, Finlay A, Gottlieb A (2016) Psoriasis. Nature Reviews Disease Primers.
13. Kural B, Örem A, Çimşit G, Uydu H, Yandi Y, Alver A (2003) Plasma homocysteine and its relationships with atherothrombotic markers in psoriatic patients. Clinica Chimica Acta 332(1–2):23-30.
14. Lowe N, Breeding J, Russell D (1982) Cutaneous polyamines in psoriasis. Br J Dermatol 107(1):21-26.
15. McDonald I, Connolly M, Tobin A (2012) A Review of Psoriasis, a Known Risk Factor for Cardiovascular Disease and Its Impact on Folate and Homocysteine Metabolism. J Nutr Metab.
16. Moinard C, Cynober L, de Bandt J (2005) Polyamines: metabolism and implications in human diseases. Clinical Nutrition 24:184-197.
17. Passi S, De Pità O, Cocchi M (2004) Psoriasis and diet. Progress in Nutrition 6(4):231-247.
18. Ramani D, De Bandt J, Cynober L (2014) Aliphatic polyamines in physiology and diseases. Clinical Nutrition 33(1):14-22.
19. Ruseva S, Lozanov V, Markova P, Girchev R, Mitev V (2014) In vivo investigation of homocysteine metabolism to polyamines by high-resolution accurate mass spectrometry and stable isotope labeling. Anal Biochem 457:38-47. https://doi: 10.1016/j.ab.2014.04.007
