Брой 8/2015
Д-р К. Дреновска, Доц. д-р С. Василева
Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет – София
Въведение
Пемфигусът е автоимунна булозна дерматоза, която клинично се характеризира с появата на хлабави мехури по видимо здрава кожа и/или лигавици, последвани от развитието на болезнени ерозии. Засяга се активната възраст, протичането е хронично-рецидивиращо и в много случаи прогнозата по отношение преживяемостта на пациентите е неблагоприятна. Заболяването се медиира от абнормни (пемфигусни) автоантитела, най-често от клас IgG, насочени срещу антигени по повърхността на епидермалните кератиноцити, наречени дезмоглеини. Дезмоглеините участват в т.нар. дезмозоми – свързващите структури между кератиноцитите. Дезмозомните протеини се намират по повърхността на клетките от всички слоеве на епидермиса, но са различно проявени. Двата основни пемфигусни антигена са дезмоглеин 1 (антиген с молекулно тегло 160 kDa) и дезмоглеин 3 (протеин с молекулно тегло 130 kDa), които съответно се експресират предимно в повърхностните и в супрабазалните слоеве на многослойния плосък епител. Настъпва нарушаване на връзките между клетките и акантолиза с формиране на интраепидермален мехур.
Познати са няколко основни варианти на пемфигус, които се различават по клинични, хистологични и имунологични белези, а именно: pemphigus vulgaris (PV), pemphigus foliaceus (PF), pemphigus paraneoplasticus (PNP) и др. През последните години в литературата нараства броят на случаите на пемфигус, свързан с прием на медикаменти. Касае се за лекарствени средства от различни терапевтични групи, често използвани в медицинската практика за лечение и контрол на широко разпространени и социално значими заболявания.i
Лекарствено-индуциран vs. лекарствено-тригериран пемфигус
Развитието на пемфигус след прием на медикаменти се обособява в две основни групи: лекарствено-индуциран и лекарствено-тригериран.ii При лекарствено-индуцирания пемфигус (drug-induced pemphigus, DIP) основна роля за развитие и поддържане на патологичния процес има приложения медикамент. Лекарството обикновено е включено няколко седмици преди началото на обрива. Заболяването е с леко протичане и понякога със спонтанна ремисия след преустановяване приема на подозирания медикамент или с добро повлияване от минимална терапия. Рецидиви са възможни след повторен прием на същия медикамент или структурно подобни съединения. При тригерирания пемфигус лекарството само преципитира началото на заболяването у предразположени индивиди, т.е. при тази форма от голямо значение е имуногенетичния терен на индивида. Интервалът между приема и началото на заболяването е по-дълъг. Впоследствие тези пациенти развиват автоимунен пемфигус с клиника, хистология, имунопатология и прогноза, подобни на “идиопатичните” форми, без спонтанна ремисия при прекратяване на приема на лекарството.
Клиника на DIP
Подобно на баналните лекарствени ерупции, появата на типичните пемфигусни лезии може да се предшества от продромни неспецифични прояви под формата на морбилиформен екзантем, ануларни еритеми или уртики. Кожните промени може да са придружени от субективни оплаквания, като интензивен сърбеж. В повечето случаи, напълно развитата клинична картина на DIP се припокрива с тази на PF, който се характеризира с формиране на суперфициални були, след чието руптуриране се образуват сквамо-крусти (Фиг. 1 и 2).iii Понякога клиниката е на pemphigus erythematosus (PE), с пеперудообразен обрив по лицето и засягане на себорейните области. В някои случаи DIP може да наподобява pemphigus herpetiformis (PH), с ануларни или гиратни везикуло-крустозни или уртикоподобни изменения. Рядко DIP протича с големи хлабави мехури върху непроменена кожа, както при идиопатичния PV. Лигавично засягане се регистрира едва в половината от случаите.iv Заболяването е с леко протичане и благоприятна еволюция.v
Патогенеза
По отношение на възможните патогенетични механизми на възникване, медикаментите, които притежават потенциал да предизвикват пемфигус, се класифицират в две основни групи: тиолови (“тиоли”, сяра съдържащи) и нетиолови (Таблица 1). Към първата група спадат penicillamine, bucillamine, captopril и много други разнообразни по механизъм на действие лекарства. Поради наличието на дисулфидна (-S-S-) или сулфхидрилна (-SH) група в молекулата им, тези медикаменти индуцират директна акантолиза (включително и in vitro) по биохимични механизми, без формиране на антитела. Тиолите са сред най-честите причинители на DIP (81%),vi който обикновено е с клиниката на PF.
Преустановяването на приема им се съпътства от бързо обратно развитие на измененията. Нетиоловите медикаменти могат да съдържат или не сяра в структурата си. Някои от сяра-съдържащите нетиолови вещества, напр. пеницилини, цефалоспорини, piroxicam, освобождават при метаболизма си SH-група и се трансформират в тиолови съединения, поради което се наричат „маскирани“ тиоли. Наличието на активна амидна група (NH2) в състава на редица нетиолови съединения, е другият механизъм, подозиран в провокиране на пемфигус.vii,viii Приема се, че нетиоловите медикаменти, в това число съдържащите NH2 група, имат свойството да индуцират акантолиза посредством имунни механизми с формиране на автоантитела, поради което в повечето случаи те причиняват лекарствено-тригериран пемфигус. Последният е идентичен с идиопатичните варианти на заболяването, проявява се клинично най-често под формата на муко-кутанен PV, като спонтаннта ремисия след преустановяване на медикамента е малко верояна. Многобройни са съобщенията в литературата за развитие на пемфигус след прием на penicillamin, bucillamin, pyritinol, phenobarbital,ix thiopronin, thiamazol, 5-thiopiridox, phenytoin и carbamazepine.x Известни са случаи след локално приложение на imiquimod, ketoprofen и дори на капки за очи и унгвенти.
Немалко от медикаментите, познати с потенциала си да индуцират пемфигус спадат към т. нар. феноли. Към тази група принадлежат различни по фармакологични свойства лекарства като aspirin, rifampicin, levodopa и heroin. Счита се, че в основата на механизма, по който фенолите индуцират автоимунния процес лежи освобождаването от кератиноцитите на цитокини, по-конкретно tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-1 alpha (IL-1α).10 Последните участват в индуциране на акантолитичния процес чрез влияние върху регулацията и синтеза на комплемент и протеазни инхибитори (plasminogen activator).
Сред медикаментите, свързани с развитието на пемфигус фигурират също редица анти-хипертензивни средства, принадлежащи към различни групи: бета-блокери, АСЕ-инхибитори, xi калциеви антагонисти,xii и ангиотензин II рецепторни антагонисти.
Диагноза
До момента липсва специфичен диагностичен маркер за DIP. Диагнозата почива върху съвкупността от анамнестични, клинични, хистологични и имунологични находки. Въпреки това някои определени белези, биха могли да насочат специалиста към тази диагноза. Така напр., хистологично може да се наблюдава различно ниво на разцепване на епидермиса/епитела в един и същи биопсичен материал, наличие и преобладаване на спонгиоза, която може да маскира акантолизата, по-изразен едем в дермата, умерен, но по-дълбок предимно еозинофилен инфилтрат.
Имунологичната находка при директна имнофлуоресценция (ДИФ) също може да бъде разнообразна, като варира от характерното интерцелулрано отлагане на IgG и С3 в епидермиса/епитела до негативна ДИФ. В някои случаи може да се наблюдава и линеaрно отложен IgM или С3 по хода на базалната мембрана.
При индиректна имунофлуресценция (ИИФ) се установяват ниски титри циркулиращи пемфигусни антитела, които бързо се негативират в хода на лечението.
Изследването на серума на пациентите посредством Western blot (WB) и ELISA демонстрира профил на серумните антитела, подобен на този при идиопатичния пемфигус според клиничния вариант на заболяването: анти-дезмоглеин 3 и/или анти-дезмоглеин 1, съответно при клиника на PV или PF.
За потвърждаване на лекарствената етиология се прилагат и някои in vitro тестове: тест за инхибиция на миграцията на макрофагите, имуномаркаж с анти-дезмоглеин 1 или 3 антитяло (32-2B), измерване на освободен интерферон-гама.xiv,xv,xvi За последния се приема, че демонстрира 92% специфичност, 77.8% чувствителност, както и 74.2% съответствие между in vitro интерферон гама и in vivo провокационен тест.
Лечение и еволюция на DIP
Поведението и терапевтичните средства при лечението на DIP не се различават от тези при идиопатичните форми на заболяването. От съществено значение е преустановяването на приема на подозирания медикамент, което в някои случаи е последвано от подобряване на състоянието на пациента. В съображение влиза приложението на системни кортикостероиди, често под формата на монотерапия в ниски дози. Като правило се счита, че еволюцията и прогнозата на DIP обикновено са по-благоприятни. Локалната обработка на кожно-лигавичните промени се подчинява на същите принципи на асептика и атравматичност, както при идиопатичния пемфигус.
Заключение
Във всички случаи на суспекция за лекарствено-индуцирано състояние, в т.ч. пемфигус, от особено значение е щателната анамнеза по отношение на асоциираните заболявания и съспътстващата терапия, както и причинно-временната връзка между приема на медикамента и появата на съответните кожни промени. Не по-маловажна е информираността на болните и медицинския персонал относно заболяването и медикаментите, които имат потенциал да го провокират или агравират.
От огромен интерес за цялата медицинска общност е публикуването на всеки случай на лекарствено-индуцирано състояние или заболяване с цел натрупване на медицински данни и опит, прилагане на адекватен диагностичен и терапевтичен подход и нагласа за благоприятна еволюция при едно иначе живото-застрашаващо заболяване, каквото е пемфигус.
