Брой 8/2015
Aс. Л. Маринов, Гл. ас. Ю. Войников, Доц. д-р И. Николова
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Ихтамол представлява амониева сол на тъмен битуминосулфонат, получен чрез деструктивна дестилация на битумни шисти, в присъствие на амониев сулфат.
Ихтамол съдържа не по-малко от 10.5% органично свързана сяра и не по-малко от 4.5%, но не повече от 7% тотален амоняк. Битуминосулфонатите проявяват бактериостатични свойства. Тяхното действие при лечение на възпалителни кожни заболявания се основава на инхибиторни ефекти върху клетъчната миграция, АТФазна активност на епидермалните Лангерхансови клетки и освобождаването на хемотактични фактори, като левкотриен B4 (LTB4) (Sieler, 1958).
По света съществуват различни комбинации на ихтамол с цинк/цинков оксид, алантоин, глицерол, хидрокортизон, салицилова киселина, камфор, еритромицин, катран, екстракт от хвойна.
Ихтамол намира приложение в клиничната практика повече от 130 години. Въведен е в практиката от немския лекар Пол Уна през 1880 година, за лечение на кожни заболявания, ревматизъм и подагра. В края на XIX и началото на ХХ век, 30% спиртен разтвор на ихтамол се е прилагал перорално за лечение на мигрена. Под форма на свещички се е прилагал за лечение на метрити, параметрити, салпингити, простатити и др. Ихтамол е естествен продукт, получен при суха дестилация на битумни шисти. Представлява гъста червеникаво-кафява течност, с битумна миризма и вкус. Разтворим е във вода и равна смес от алкохол и етер, в мазнини и глицерин и неразтворим в силен алкохол или концентриран етер. Ихтамол съдържа висок процент сяра под формата, която лесно се абсорбира и асимилира, подобна на органичните сулфиди. Ихтамол е несъвместим с киселини, алкални карбонати или хидрати и алкалоидални соли. Неговите бактериостатични/бактерицидни свойства се използват при лечението на широк диапазон дерматологични заболявания.
Физиологичното действие на ихтамол се проявява чрез лесната пенетрация през неувредена кожа, мощното вазоконстрикторно действие на мукозната повърхност (предизвикващо бързо облекчаване на хиперемията и съответно болката) и лесно окисление, което допринася за екстракцията на кислород от тъканите.
В миналото ихтамол е намирал приложение при лечение на различни инфекциозни заболявания (прилаган дермално и системно), особено гинекологични, докато сега се използва главно в дерматологията. Действа антисептично, противопаразитно, противовъзпалително, кератопластично и местно обезболяващо. Противомикробното и противопаразитно действие на ихтамол се обясняват със съдържанието на сяра и ароматни вещества. Ихтамол свива съдовете, намалява секрецията и ексудацията, успокоява болката и ускорява регенерацията на поразената тъкан. Основното му фармакологично действие е противовъзпалително и се дължи на повлияване синтеза, секрецията и ефектите на медиаторите на възпалението. Антибактериалното и антимикотично действие на ихтамол са потвърдени при ин витро изследвания.
Механизъм на действие
Ихтамол проявява антибактериална активност спрямо Грам-положителни, но незначителна спрямо Грам-отрицателни микроорганизми. Nilssen et al, 1996 изследват антибактериалните свойства на ихтамол и глицерол върху Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Proteus mirabalis, Streptococcus pyogenes. Диаметърът на зоната на инхибиция наблюдаван след инкубация е измерван в милиметри. Чистият глицерол няма сигнификантни зони на инхибиция при нито един микроорганизъм, докато комбинацията глицерол + ихтамол и ихтамол самостоятелно предизвикват среден диаметър на инхибиция съответно за Staphylococcus aureus 15 mm и 18 mm и за Streptococcus pyogenes: 16 mm и 23 mm. Ихтамол самостоятелно е статистически по-ефективен от комбинацията глицерол+ихтамол (p < 0.001). Спрямо Proteus mirabalis и Pseudomonas aeruginosa не се наблюдава сигнификантна активност. Ефектът на ихтамол се дължи на антибактериална активност срещу Грам-позитивни микроорганизми, както и на противовъзпалителното му действие.
Ихтамол инхибира в слаба степен и Candida albicans (Ahmed et al, 1995). Амониевите битуминосулфонати са универсални инхибитори на липооксигеназната активност, които са с основно значение при възпалителни дерматози. Ихтамол инхибира 5-липооксигеназната активност в човешки полиморфонуклеарни неутрофили. Инхибирането е дозозависимо и се проявява при не-цитотоксични концентрации на лекарството. Това води до намалено освобождаване на левкотриен В4 от полиморфонуклеарните неутрофили. Ензимната активност на ретикулоцитната липооксигеназа се инхибира от ихтамол по два механизма: 1) удължаване на последния период, типичен за липооксигеназната катализа и 2) намаляване максималната ензимна активност след приключване на последния период. Ихтамол намалява броя на АТФаза-позитивните епидермални Лангерхансови клетки (ELC) в епидермиса на BALB/c мишки, но Ia-позитивните клетки не се променят.
Тези данни говорят, че ихтамол потиска ензима АТФаза на повърхността на ELC, което може би има значение за регулиране функцията на тези клетки (инхибиране на дермалната свръхчувствителност). Антифунгални ефекти на ихтамол се проявяват при концентрации между 0.2 и 6.8% за дрожди, дермофити и други хифомицети. Повишена фунгицидна активност се наблюдава при продължително приложение (24-168 часа) на Candida albicans. Ихтамол проявява кератолитичен ефект, като инхибира митозата при морски свинчета, прилаган 2 пъти дневно, в продължение на 3 седмици (Gloor, 1979; Gloor, 1978). Фармакокинетика Фармакокинетично изследване, проведено с мини-свинчета, показва, че дермално приложен 35S-белязан ихтамол (около 324 mg/kg т.м.) на 120 cm2 за 24 часа, води до Cmax – 186 ng/g кръв и tmax – 7 до 12 часа. Дермалната абсорбция е в порядъка на 1-3% от приложената доза. Голяма част (88%) от абсорбираната доза се екскретира за 240 часа. Висока тъканна концентрация се наблюдава на мястото на приложение и суперфициалната мастна тъкан (1000 µg 35S/kg). Всички други тъканни проби са съдържали концентрации на сяра от порядъка на 8.2 µg/kg (пери-ренална мастна тъкан) и 100.4 µg/kg (черен дроб) (EMEA, 1999).
При хронично перорално приложение в продължение на 6 месеца на плъхове и кучета е определена дозата, при която не се наблюдава ефект – съответно 1000 и 330 mg/kg т.м. (ЕМЕА, 1999).
При плъхове, третирани перорално с ихтамол 3000 mg/kg в продължение на 6 месеца, се наблюдават следните промени: намаляване нарастването на телесното тегло, следствие намалената консумация на храна и намаляване теглото на вътрешните органи (черен дроб, слезка и тимус при мъжките животни и бъбреци, тимус и хипофиза при женските животни). Не са наблюдавани никакви хистологични промени и смъртни случаи (ЕМЕА, 1999).
При кучета, третирани перорално с 990 mg/kg т.м. в продължение на 6 месеца, се наблюдава повръщане, хиперсаливация, намален прием на храна и намаляване на телесното тегло. Значително нарастване на серумните аланин и аспартат аминотрасферази се наблюдава след 18 седмици третиране. Наблюдавано е значително повишаване теглото на черния дроб. При 4 от 6-те третирани животни е наблюдавано хепатоцитна дегенерация (ЕМЕА, 1999).
Salfeld & Orth (1965) изследват ефектите на ихтамол при дермално приложение на морски свинчета в продължение на 9 дни. Ихтамол предизвиква дифузна инфилтрация на полиморфонуклеарни лимфоцити в кориума. Ихтамол предизвиква акантоза, главно в интерфоликулярната част на епидермиса.
Cholcha et al. (1994) изследват поносимостта на ихтамол при локално и системно приложение на животни. Изследвани се остра и хронична токсичност, тератогенност, мутагенност и карциногенност. Установено е, че ихтамол се понася много добре от експерименталните животни, независимо от продължителността на приложение.
Анализът на литературните данни показва, че ихтамол се понася много добре от животните в дози от 990 mg/kg до 3000 mg/kg без да предизвиква промени, суспектни за висока органова токсичност.
Ихтамол не проявява мутагенен потенциал при ин виво и ин витро изследвания (Salmonella typhimurium strains TA98, TA100, TA1535, TA1537 и TA1538); не проявява карциногенен потенциал при дози до 3000 mg/kg т.м.; не проявява тератогенен или мутагенен потенциал, както и не повлиява фертилитета при експерименти с плъхове и зайци.
Терапевтично приложение
Основното фармакологично действие на ихтамол е противовъзпалително, което се дължи на повлияване синтеза, секрецията и ефектите на медиаторите на възпалението. Антибактериалното и антимикотично действие на ихтамол са потвърдени при редица клинични проучвания.
Ихтамол действа антисептично, противопаразитно, противовъзпалително, кератопластично и местно обезболяващо. Противомикробното и противопаразитното действие на ихтамол се обясняват със съдържанието на сяра и ароматни вещества в него. Ихтамол свива съдовете, намалява секрецията и ексудацията, успокоява болката и ускорява регенерацията на поразената тъкан.
Ихтамол не проявява контактни и фотосенситизиращи ефекти.
Colver GB, Symons (1989) изследват серумните концентрации на разтворим интерлевкин-2 рецептор при 15 пациенти с тежка екзацербирала атопична екзема на възраст от 17-57-годишна възраст. Пациентите са третирани ежедневно с бетаметазон валерат (0.025%) и ихтамол. Серумните концентрации на разтворим интерлевкин-2 рецептор са измервани чрез ELISA метод преди началото, по време и след края на лечението. Преди началото на лечението концентрациите са били значително по-високи при пациентите (770 U/ml) с атопичен дерматити в сравнение с здрави контроли (300 U/ml) и значително намаляват по време на терапията. Авторите установяват, че при 13 пациенти серумните концентрации на разтворим интерлевкин-2 рецептор корелират с тежестта на заболяването, което подпомага определянето на отговора към терапията.
Warnecke и Wendt (1998) изследват противовъзпалителния ефект на ихтамол 4% и хидрокортизон 0.5% в плацебо-контролирано клинично изследване, включващо 20 здрави доброволци (мъже и жени), след облъчване с UV-дози (1; 1.25; 1.6 и 2 MED). Авторите установяват еднаква ефикасност на ихтамол 4% и хидрокортизон 0.5%. И двата продукта са статистически достоверно по-ефективни в сравнение с плацебо (p = 0.0001). Това изследване показва добрия противовъзпалителен ефект на ихтамол 4% и обяснява неговата ефективност в терапията на атопична екзема.
Schmid MH, Korting (1996) сравняват активността, ефикасността и безопасността на катран и ихтамол. Катраните, поради високото съдържание на полициклични ароматни въглеводороди (ПАВ), се предполага, че могат да проявяват канцерогенна активност, докато ихтамол не съдържа полициклични ароматни въглеводороди и се понася много добре от пациентите при терапията на различни дерматологични заболявания (като псориазис вулгарис, атопична екзема и други). Ихтамол се понася много добре и в друго сравнително клинично проучване проведено от Jackson (1997).
Дозиране
Ихтамол се нанася 2-3 пъти дневно върху кожата на тънък слой върху засегнатия участък. При нужда може да се покрие с марля. Лечението продължава до отзвучаване на симптомите.
Ихтамол се прилага само външно за мазане. Несъвместим е със соли на йода, алкалоиди и соли на тежки метали.
Ихтамол не бива да се прилага при:
• свръхчувствителност към ихтамол или друга съставка на продукта
• инфектирани изгаряния и екземи
• възпалителни процеси с обилна ексудация
Нежелани лекарствени реакции
Ихтамол се използва за лечение на възпалителни кожни заболявания и се понася много добре от пациентите, независимо от продължителността на приложение. Терапевтичният индекс (съотношението на токсичната доза при животни към терапевтичната доза при хора) при топикална употреба е над 7, в зависимост от породата на експерименталните животни, честотата на приложение и дозата.
Основният нежелан ефект на ихтамол при дермално приложение е слабо дразнене на кожата. Описани са няколко случая на реакции на свръхчувствителност. Описани са единични случаи на тежка алергична реакция към ихтамол.
Лекарствени взаимодействия
Ихтамол се смесва добре с вода и глицерол; слабо е разтворим в алкохол, етер, парафин и тлъсти масла; образува хомогенна смес с мек парафин. Ихтамол е несъвместим в разтвори с алкалоиди, соли на тежки метали, йодни соли, гликозиди, и разтвори на амоняк.
Ефекти върху бременността
Въпреки, че ихтамол се използва вече над 100 години, липсват добре контролирани клинични проучвания за ефектите му по време на бременност и кърмене. Приложението на ихтамол по време на бременност и кърмене трябва да става само по изрично лекарско предписание и точна преценка на съотношението полза/риск.
Заключение
Ихтамол е вещество от естествен произход. Спада към групата та антисептици и дезинфектанти, топикални противовъзпалителни. Ихтамол представлява амониева сол на тъмен битуминосулфонат, получен чрез деструктивна дестилация на битумни шисти, в присъствие на амониев сулфат. Ихтамол намира приложение в клиничната практика вече над 130 години. Нанесен върху кожата, предизвиква денатурация на белтъчните молекули, прониква бързо в кожата, намалява сърбежа, секрецията, ексудацията и болезнената чувствителност. Ихтамол действа антисептично, противопаразитно, противовъзпалително, кератопластично и местно обезболяващо. Противомикробното и противопаразитното действие на ихтамол се обясняват със съдържанието на сяра и ароматни вещества в него. Ихтамол свива съдовете, намалява секрецията и ексудацията, успокоява болката и ускорява регенерацията на поразената тъкан. Дермалната абсорбция е в порядъка на 1-3% от приложената доза. Голяма част (88%) от абсорбираната доза се екскретира за 240 часа. Висока тъканна концентрация се наблюдава на мястото на приложение и суперфициалната мастна тъкан. Неговите бактериостатични/бактерицидни свойства се използват при лечението на широк диапазон дерматологични заболявания. Понася се много добре от пациентите. Ихтиол се прилага за лечение на повърхностни и по-дълбоки локални възпалителни заболявания на кожата – фурункули, карбункули, панарициуми, абсцеси. Съществуват съобщения за единични случаи на реакции на свръхчувствителност при дермално приложение, следствие дразнещия ефект на ихтамол.
Ихтамол не е мутагенен, карциногенен, тератогенен, ембриотоксичен и не повлиява фертилитета при експерименти върху животни. Приложението на ихтамол по време на бременност и кърмене трябва да става само по изрично лекарско предписание и точна преценка на съотношението полза/риск.
Данните от предклиничните и клинични изследвания предполагат отличен профил на безопасност при прилагане като лекарствен продукт за дермално приложение върху кожата.
