Брой 7/2022
Д-р М. Сълева,
Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.,
Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, Медицински университет – София
Резюме:
Немеланомните кожни тумори (НМКТ) представляват една от най-често срещаните патологии при хора с по-светъл фототип, като честотата продължава да нараства в световен мащаб. Част от тези пациенти са генетично предразположени за появата на НМКТ. Съмнение за генетично туморно заболяване би могло да се постави когато в дадено семейство се наблюдава по-често появата на определен вид кожен карцином, особено при пациенти в по- млада възраст.
Молекулярната диагностика на НМКТ, чрез методи като цялостното геномно секвениране, навлизат все по-широко в дерматологичната диагностика. Съобразени с хистологичния и клиничния вариант на тумора, те насочват към по-съвременни и целенасочени терапевтични методи при пациенти с множествени кожни карциноми през последните години.
Сред най-честите синдроми асоциирани с базоцелуларен карцином (БЦК) са: Синдром на Горлин-Голц (Syndroma Gorlin-Goltz) , Синдром на Базекс-Дюпре (Syndroma Bazex- Dupre- Christol) и Синдром на Ромбо (Syndroma Rombo). 1 2
Най- често множествени спиноцелуларни карциноми (СЦК) се наблюдават във връзка с генетични синдроми като Синдром на Муир- Торе (Syndroma Muir-Torre), някои клинични варианти на Порокератоза (Порокератоза на Mibelli) и най-вече линеарната порокератоза, или т. нар. порокератотичните невуси, които се считат за вид епидермален невус, Ксеродерма пигментосум (Xeroderma pigmentosum), Синдром КИД (Syndroma KID – Keratitis- ichthysis-deafness), Синдром на Ротмунд- Томпсън (Syndroma Rothmund- homson), Epidermodysplasia verruciformis и други. 1 2
Описани са и генетични синдроми и фамилна обремененост с появата на Melanoma Malignum като Familial atypical multiple mole melanoma syndrome. 1
Някои редки генетични синдроми имат характерни клинични прояви – например при Birt-Hogg-Dubé-Syndrom се срещат типичните фиброфоликуломи, при Gardner-Syndrome, вариант на фамилната епидермална полипоза (familial adenomatous polyposis, FAB), се наблюдават епидермални кисти, себацейни кисти, фиброми и др. 3
Пациентите с генетична обремененост за НМКТ са малка група, която често остава неправилно диагностицирана. Тези генодерматози се наблюдават често при множество членове на едно семейство, но и де ново мутации също могат да бъдат срещнати.
Наследствени синдроми, асоциирани с появата на множествени базоцелуларни карциноми
Синдром на Горлин-Голц (Nevoid basal cell carcinoma syndrome – Gorlin syndrome, GGS, ГГС)
Той представлява генодерматоза с автозомално-доминантно унаследяване в резултат на мутации в PTCH1 (Protein patched homolog) и PTCH2 тумор супресорните гени. Те са преки участници в hedgehog signalling pathway, който контролира клетъчният растеж и пролиферация. 4
Пациентите най-често започват да развиват БЦК между пубертета и 35- годишна възраст. Главните клинични критерии включват одонтогенни кератокисти, палмоплантарни депресии, кацификати на falx cererebri, медулобластоми, роднина първа степен с ГГС и множествени БЦК. 5 6
Спорадичните БЦК често съдържат мутации в hedgehog signalling pathway, поради това в последните години бе развита молекула, насочена именно към този сигнален път – Vismodegib. Този препарат е изпитан и показва добри резултати и при синдромалното заболяване. 6
Синдром на Базекс-Дюпре (Syndroma Bazex-Dupre- Christol)
Описана за първи път през 1964 г. от Bazex, Duprе и Christol. Представлява рядка Х-хромозолана, доминантно унаследена генодерматоза, засягаща космените фоликули и кожата и свързана с повишен риск за развитието на множествени БЦК.
Съвременни молекулярни проучвания свързват този синдром с мутации в АRCT1 гена, който също играе роля при активирането на hedgehog signalling pathway. Клиничната диагноза се характеризира с появата на хипотрихоза, множествени милиуми в областта на лицето, фоликуларна атрофодерма по дорзалната повърхност на ръцете, наподобяваща портокалова кора и множествени БЦК. 7 8
Лечението на пациенти с множествени БЦК изисква мултидисциплинарен подход, включващ дерматолог, офталмолог, стоматолог, и в някой случай лицево-челюстен хирург.9 1
При пациенти с множествени БЦК първоначално могат да се приложат неоперативни средства като Imiquimod, 5-fluorouracil (5-FU), фотодинамична терапия, (PDT) или криотерапия. При по-агресивни тумори може да се приложи лечение с Vismodegib.
Наследствени синдроми, асоциирани с появата на спиницелуларни карциноми
Xeroderma pigmentosum (XP) е автозомно-доминантно заболяване, описано за първи път през 1874 г от Hebra & Kaposi.
Множество генни мутации са идентифицирани като причина за появата на XP, свързани с корекцията на УВ индуцирани ДНК мутации. Диагнозата се базира на фамилна обремененост, типична клинична картина, биалелни генетични мутации в следните гени: XPA,XPB,XPC, XPD, XPF, POLH. 1
XP се характеризира клинично със силно изразена фоточувствителност, преждевременно фотостареене на кожата, пигментни нарушения и висок риск за появата на кожни тумори – БЦК, СЦК, ММ. 10 11
Syndroma Muir-Torre (МТС)
През 1967 г. британският лекар Edgar Muir наблюдава млад пациент с множество кератоакантоми и различни карциноми на вътрешните органи.12 Година по-късно американският дерматолог Douglas P. Torre описва подобен случай. 13
MTC e рядък автозомно-доминантно унаследен синдром, причинен от мутации в MLH1, MSH2, MSH6 гени. Счита се, че е подвариант на наследствения неполипозен колоректален карцином (hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). 13 Клинично при тези пациенти се наблюдават голям брой себацейни тумори – аденоми, епителиоми или карциноми. Лезиите представляват бавно нарастващи, розовеникави или жълтеникави нодули, често с централно хлътване или улцерация. Повечето тумори са доброкачествени, но себацейният карцином може да е агресивен с локална инвазия и метастази. 1 Пациенти с МТС са склонни към неоплазии на урогениталния и гастроинтестиналният тракт.
Линеарна порокеатоза и порокератоза на Мibelli
Порокератозата е хетерогенна група от заболявания, характеризираща се с нарушения в кератинизацията. При хистологично изследване всички подварианти демонстрират характерната корноидна ламела. Лезиите се смятат за клетъчни клони, показващи различни степени на дисплазия. Благодарение на молекулярната диагностика последните години бяха идентифицирани мутации в гените отговорни за стеариновата (мевалонатна) обмяна в кожата и connexin 26.
Някои форми като Mibelli и т.нар. линеарна порокератоза, или порокератотичен линеарен невус, който представлява мозайка със соматични мутации в определени клетки при ембриогенезата, са с доказан повишен риск от карциноми. 14 Молекулярната диагностика и генетична консултацията придобиват все по-голяма роля в диагностиката на порокератозата и терапевтичното поведение.
Други по-редки синдроми, свързани с повишен риск от появата на СЦК.
Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome (KID), където са установени мутации в гените, кодиращи за connexin-26 и connexin-30 – GJB2 и GJB6. Характерни са глухота, еритродермия, хиперкератотични плаки и често кератит, както и фоликулярни тумори и СЦК. Синдромът на Ротмунд-Томпсън (Rothmund-Thomson syndrom, RTS), характеризиращ се с пойкилодермия, забавяне в растежа и ювенилна катакракта. 15
Epidermodysplasia verruciformis е автозомално доминантно заболяване, причинено от мутации в гените, кодиращи за трансмембранните каналчета TMC6/EVER1 или TMC8/EVER 2. Това прави пациентите особено податливи на инфекции с човешки папиломен вирус (human papilloma virus, HPV). Точният механизъм все още не е изяснен, но в времето се развиват множествени, HPV индуцирани, преканцерозни лезии и СЦК по фотоекспонираните места. 1
Генодерматозите с предиспозиция към кожни тумори са рядко срещани, което прави тяхната диагностика и правилно лечение често трудни за дерматологична практика. Молекулярната диагностика и генетичната консултация са съществени за правилното поведение при тези пациенти.
Често, кожата е първият орган, насочващ към диагностицирането на такъв синдром, затова дерматолозите носят отговорност за разпознаването на конкретното заболяване и терапевтичното поведение.
1. Schierbeck J, Vestergaard T, Bygum A. Skin Cancer Associated Genodermatoses: A Literature Review. Acta Derm Venereol. 2019;99(4):360-369. doi:10.2340/00015555-3123
2. Plewig G, Ruzicka Th, Kaufmann R, Hertl M (2018) Braun-Falco’s Dermatologie, Venerologie Und Allergologie, 7. Aufl. Springer, Heidelberg.
3. Frommherz LH, Steinlein OK, French LE, Sattler EC. Tumorassoziierte Genodermatosen. Hautarzt. 2021;72(4):288-294. doi:10.1007/s00105-021-04779-4
4. Ladd R, Davis M, Dyer JA. Genodermatoses with malignant potential. Clin Dermatol. 2020;38(4):432-454. doi:10.1016/j.clindermatol.2020.03.007
5. Larsen AK, Mikkelsen DB, Hertz JM, Bygum A. Manifestations of Gorlin-Goltz syndrome. Dan Med J. 2014;61(5):A4829.
6. Bresler SC, Padwa BL, Granter SR. Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome (Gorlin Syndrome). Head Neck Pathol. 2016;10(2):119-124. doi:10.1007/s12105-016-0706-9
7. Abuzahra F, Parren LJMT, Frank J. Multiple familial and pigmented basal cell carcinomas in early childhood – Bazex-Dupré-Christol syndrome: Pigmented basal cell carcinomas in early childhood. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(1):117-121. doi:10.1111/j.1468-3083.2011.04048.x
8. AlSabbagh MM, Baqi MA. Bazex-Dupré-Christol syndrome: review of clinical and molecular aspects. Int J Dermatol. 2018;57(9):1102-1106. doi:10.1111/ijd.14065
9. Mello RN, Khan Z, Choudry U. A multidisciplinary approach to the successful management of Gorlin syndrome. J Surg Case Rep. 2017;2017(6):rjw224. doi:10.1093/jscr/rjw224
10. Kraemer KH, DiGiovanna JJ. Forty years of research on xeroderma pigmentosum at the US National Institutes of Health. Photochem Photobiol. 2015;91(2):452-459. doi:10.1111/php.12345
11. Black JO. Xeroderma Pigmentosum. Head Neck Pathol. 2016;10(2):139-144. doi:10.1007/s12105-016-0707-8
12. Muir EG, Bell AJ, Barlow KA. Multiple primary carcinomata of the colon, duodenum, and larynx associated with kerato-acanthomata of the face. Br J Surg. 1967;54(3):191-195. doi:10.1002/bjs.1800540309
13. Torre D. Multiple sebaceous tumors. Arch Dermatol. 1968;98(5):549-551. doi:10.1001/archderm.98.5.549
14. Saleva-Stateva M, Hess M, Technau-Hafsi K, et al. Molecular characterization and natural history of linear porokeratosis: A case series. J Am Acad Dermatol. Published online December 2020:S0190962220331133. doi:10.1016/j.jaad.2020.11.061
15. Larizza L, Roversi G, Volpi L. Rothmund-Thomson syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(1):2. doi:10.1186/1750-1172-5-2
Адрес за кореспонденция:
Д-р М. Сълева
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински униерситет – София
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
