Брой 12/2018
Д-р Й. Пожарашка, Проф. д-р Л. Митева д.м., Доц. д-р Л. Дурмишев д.м.,
Катедра по Дерматология и Венерология, МУ – София
Дерматомиозитът (ДМ) е автоимунно съединително-тъканно заболяване от групата на идиопатичните инфламаторни миопатии, което се характеризира с комплекс от кожни и мускулни прояви. Мускулното засягане протича с бавно прогресираща, симетрична проксимална мускулна слабост при наличието на повишени стойности на мускулните ензими и патологична находка, установена чрез мускулна биопсия, ЯМР и електромиография.
Кожните лезии при ДМ се разделят на патогномонични (периорбитален хелиотропен еритем, папули на Gottron, признак на Gottron) и характерни като ливиден еритем по фотоекспонираните участъци (shawl sign, V-sign), пойкилодермия, и периунгвалните изменения. Към по-рядко срещаните кожни прояви принадлежат т.нар. „ръце на механик“ (хиперкератоза, рагади по длани) в контекста на антисинтетазен синдром, паникулит, кожен васкулит, флагелатен еритем, везикуло-булозни лезии и др. Кожната калциноза е типична за ювенилния дерматомиозит1.
Като правило кожните лезии се влошава при излагане на UV светлина. Някои пациенти с ДМ съобщават за интензивен пруритус, характеристика която може да е полезна при клиничното разграничаване с други дерматози като лупус еритематозус. Кожната активност на заболяването дори сама по себе си, изолирана от мускулната симптоматика, силно рефлектира върху качеството на живот на пациентите с дерматомиозит 2.
Противно на очакваното, при част от пациентите дерматолгичният синдром може да бъде по-резистентен на терапия от миозита. По тези причини лечението на кожните прояви често се превръща във важна и предизвикателна задача от цялостното лечение на пациентите с дерматомиозит.
При не малка част от пациентите с дерматомиозит (5-20%) е възможно изолирано кожно засягане. Амиопатичният дерматомиозит, или dermatomyositis sine myositis, се диагностицира в случаите с типични кожни лезии и липса на обективни данни за мускулно възпаление (непроменена мускулна сила и мускулни ензими в референтни граници) в продължение на поне 6 месеца след поява на кожната симптоматика. Последното е валидно при условие, че пациентите не са приемали системна имуносупресивна терапия 2 или повече последователни месеца от този период, а също така и медикаменти, за които е известно, че предизвикват ДМ-подобни кожни лезии, както и не страдат от инфекциозни или ендокринни заболявания с мускулно засягане1,3.
Освен случаите на амиопатичен ДМ, съществува и още по-голямата група на пациентите с класически дерматомиозит с трудно повлияваща се кожна симптоматика при адекватно лечение. Следователно, и при двете гореизброени групи пациенти, дерматологът е специалистът от първостепенна важност за лечението и проследяването на заболяването.
Преди започване на терапия при пациенти с дерматомиозит е необходимо да се извършат подробни изследвания, с цел оценяване тежестта на мускулното засягане, както и изключване на други системни прояви (ангажиране на сърце, бял дроб, гастроинтестинална система, наличие на злокачествено заболяване). Скринингът за неоплазии при новооткрити случаи на ДМ е неизменна част от диагностичния процес. Въпреки това, премахването или лечението на неоплазията, не винаги води до ремисия при паранеопластичния дерматомиозит 4,5.
Важно е да се отбележи, че съществуват някои ограничения при определянето на оптималния терапевтичен подход при пациенти с ДМ. На първо място, налични са малък брой рандомизирани контролирани проучвания, касаещи терапия на дерматомиозит6. Това се обяснява с ниската честота на това заболяване в популацията (0.96/100 000)7. В миналото дерматомиозитът често е комбиниран с полимиозит в различни проучвания, с цел проследяване ефекта на терапията по отношение на мускулното засягане. Понастоящем вече е известно, че двете заболявания притежават различни подлежащи патогенетични механизми. Това ограничава ползата на данните, получени от обединен пул пациенти8 .
Специфично по отношение лечението на кожните прояви на ДМ възникват допълнителни ограничения, интерфериращи с правилната оценка на терапевтичния подход. Имайки предвид рефрактерния характер на кожния ДМ, пациентите обичайно вече са на системна терапия за мускулното заболяване, когато се започва допълнително лечение за кожните лезии. Данните за монотерапия се свеждат до единични съобщения. Oсвен това, в голяма част от публикациите са обединени случаи на ДМ при възрастни с ювенилен ДМ, както и класически ДМ с амиопатичен ДМ, което води до още по-голямо затруднение в интерпретиране на получените резултати.
Цел на настоящия обзор е анализиране на терапевтичния подход при кожните прояви на дерматомиозита, включвайки също така информация за терапията на мускулното засягане.
Фотопротекция
Добре известен е фактът, че слънчевата светлина може да влоши или индуцира появата на кожни лезии при ДМ, като при фототестуване около половината от пациентите имат повишена фоточувствителност9. При пациентите с дерматомиозит е препоръчително предпазването от слънце да се осъществява целогодишно посредством дрехи, шапки с периферия, широкоспектърна фотозащита под формата на крем. Слънцезащита с SPF 50+ следва да бъде прилагана ежедневно по фотоекспонираните зони, като тя трябва да се подновява на всеки 3-4 часа. По възможност трябва да се избягва излагане на слънце в обедните часове. Посещението на солариуми е абсолютно противопоказано за пациенти с ДМ. При пациенти с ниски серумни нива на вит. D следва да се обсъди перорална заместителна терапия.
Кортикостероиди
Локални кортикостероиди
Локалните кортикостероиди са често използвано средство за овладяването на възпалението и сърбежа при кожния ДМ. За области като трункус и крайници могат да бъдат прилагани мощни кортикостероди веднъж или 2 пъти дневно. Употребата на кортикостероиди в областта на лицето следва да бъде избягвана. За превенция на нежелани реакции като кожна атрофия, акнеиформени ерупции и стрии е удачно да се препоръчват паузи в прилагането на локалните кортикостероиди 10,11.
Системни кортикостероиди
Системните кортикостероиди традиционно са считани за първо средство на избор в терапията на ДМ. Обичайният дозов режим е от 0.5-1 мг/кг/дневно перорален prednisolone. Някои автори предлагат пулсова терапия с интравенозен methylprednisolone 1г/дн. за 3-5 дни с последваща перорална терапия при тежко мускулно засягане. Предпочитат се делта кортикостероидите, доколкото флуорираните стероиди по-често предизвикват стероидна миопатия1. Сериозните странични ефекти от дългосрочната употреба на системни кортикостероиди, както и рефрактерният характер на кожните лезии при ДМ, ограничават употребата им в терапията на постмиопатичния ДМ10,11.
Локални калциневринови инхибитори
Тази група медикаменти са Т-клетъчно селективни имуносупресори, които действат основно чрез инхибиране на калциневрина и последваща блокада на генната транскрипция на цитокини (IL-2, INF-γ и др.). Няколко серии от случаи и отворени проучвания потвърждават ефекта на локалните калциневринови инхибитори върху кожните лезии при ДМ12.
Противосърбежни средства
Локални противосърбежни средства
Повлияването на пруритуса е от голямо значение за качеството на живот на пациентите с ДМ. Пациентите биха могли да постигнат по-добър комфорт чрез употребата на локални емолиенти, вкл. Формули, съдържащи ментол и камфор, действащи успокояващо на сърбежа.
Системни противосърбежни средства
Орални седиращи антихистамини като hydroxyzine 10-50 mg, давани най-вече преди лягане, могат да бъдат полезни при пациенти с интензивен пруритус, нарушаващ качеството на съня10,11.
Антималарици
Антималариците, най-често използвани в дерматологичната практика са hydroxychloroquine, chloroquine и quinacrine. Техният механизъм на действие не е напълно изяснен, но се счита, че притежават имуномодулаторно, противовъзпалително, антипролиферативно и фотопротективно действие. Обичайно те влизат в съображение при терапията на кожните лезии при ДМ, но при някой пациенти имат добър ефект и над мускулното засягане13. Монотерапията с антималарици изглежда е по-малко ефективна при ДМ, отколкото при лупус еритематозус, затова често е необходимо включването на допълнителни медикаменти14-16.
Мethotrexate
Mетотрексатът е аналог на фолиевата киселина, който компетитивно и необратимо ихибира дихидрофолат редуктазата, ензим, необходим за синтезата на пуринови и пиримидинови нуклеотиди. Тази блокада нарушава ДНК и РНК синтезата и води до инхибиция на клетъчната пролиферация. Антиинфламаторният му ефект се обяснява с увеличаване нивата на аденозин. Метотрексатът е средство на избор при пациенти с кожен ДМ, при които няма задоволителен ефект от приложението на фотопротекция, локални средства и системни антималарици. Страничните му ефекти като гадене, повръщане, хепатотоксичност, хематологични нарушения (панцитопения), улцеративен мукозит и рядко белодробна фиброза, са добре известни. Преди предписването на този медикамент трябва да се направи специфичен параклиничен скрининг, както и да се вземат предвид коморбидностите на пациента, консумация на алкохол и желание за репродукция. Дозовият режим обичайно е 20-25 мг/седмично, като за видим ефект от терапията са необходими поне 6-8 седмици14-16.
Мycophenolate mofetil (MMF)
MMF е предлекарство на микофеноловата киселина, селективен лимфоцитен имуносупресивен агент, който инхибира инозин монофосфат дехидрогеназата и редуцира de novo синтезата на пуринови нуклеотиди. MMF намалява лимфоцитната пролиферация и миграция и потиска производството на антитела. Дозата се титрира до 2х1 г/дневно след около 2 седмици от инициация на терапията. Подобно на methotrexate, терапевтичният ефект настъпва няколко седмици след включване на медикамента. Oбичайно MMF се толерира добре от пациентите, с изключение на известни гастро-интестинални смущения14-16.
Интравенозни имуноглобулини
Интравенозните имуноглобулини са получени от плазма, събирана от хиляди донори и са силно пречистени. Притежават имуномодулаторно действие. Използват се при пациенти, при които има неуспех от приложението или противопоказание за употреба на метотрексат и антималарици. Прилагат се като месечни инфузии в доза 1-2г/кг, разделени за два или пет последователни дни17. Началният период на употреба е 6 месеца, след което дозата се намалява според повлияването на кожните лезии14-16.
Dapsone
Dapsone или 4,4′- диаминодифенилсулфон е антибиотик от групата на сулфоните, който притежава и антиинфламаторни свойства. Дерматологичната му употреба е свързана с лечение на лепра, автоимунни булозни дерматози и неутрофилни дерматози. Данните за употребата на dapsone при кожен дерматомиозит са много ограничени. Познатите странични ефекти включват хемолитична анемия (корелира с нивата на G6PD, необходимо изследване преди започване на терапия), агранулоцитоза, периферна невропатия, гастроинтестинални нарушения 18.
Thalidomide
В литературата е описан случай на ювенилен ДМ с екстензивна калциноза и системни възпалителни симптоми, рефрактерен на множество други терапевтични средства, при който се наблюдава подобрение на болката и намаляване на възпалителните маркери при дневна доза 75 мг19.
Azathioprine
Azathioprine е прекурсор на пуриновия аналог 6-меркаптопурин. Намира широко приложение при редица инфламаторни и автоимунни дерматози в дози 1-3 мг/кг/дн. Терапевтичният ефект при кожния ДМ не е добре проучен. Страничните му ефекти са свързани с костно-мозъчна супресия, хепатотоксичност, повишен риск от немаланомни кожни карциноми. Използва се като стероид-спестяващо средство при класически ДМ с мускулно засягане като според някои проучвания ефектът на метотрексата го превъзхожда в това отношение20.
Cyclosporine A
Cyclosporine A (CsA) e имуносупресор, продукт на гъбата Tolypocladium inflatum, потискащ Т-клетъчната активация. Прилага се при рефрактерен на кортикостероидна терапия дерматомиозит, в дози 3 -5 mg/kg/дн., с добър ефект както по отношение на кожните прояви и мускулното засягане, така и по отношение на отклоненията в параклиниката21.
Tacrolimus
Tacrolimus e макролиден имуносупресор, действащ чрез инхибиция на калциневрина, с механизъм на действие, сходен на този на CsA, но 10 до 100 пъти по-силно действие. Действието му основно е описано при рефрактерен на други терапии миозит, но също така и на единични случаи на ювенилен ДМ, при който е налице подобрение и в кожния статус 22.
Биологични средства
TNF – α инхибитори
Според наличните в литературата съобщения на единични случаи или малки серии от случаи при пациенти с ДМ, рефрактерни на голям брой от останалите терапевтични опции, TNF – α инхибиторите имат противоречив резултат23. Вероятно в бъдеще при изследване на по-големи групи пациенти в рамките на контролирани проучвания, ще може да се изведат по-убедителни доказателства за ефекта на TNF – α инхибиторите при ДМ.
Rituximab
Rituximab е химерно мише-човешко моноклонално антитяло, насочено срещу CD20 B-лимфоцитен специфичен антиген. Серии от случаи и отворени неконтролирани проучвания демонстрират ефект, както по отношение на кожната симптоматика, така и по отношение на миозита24.
В заключение, терапията на дерматомиозита отстрана на дерматолога е предизвикателство, в което, с цел осигуряване на най-добрата грижа за пациента, е необходима непрестанна колаборация с мултидисциплинарен екип, включващ ревматолози, интернисти, онколози и педиатри. Кожният ДМ обичайно е резистентен на терапия и пациентите с дерматомиозит се нуждаят от множество терапевтични интервенции за овладяване на кожната симптоматика в динамика, което определя ключовата роля на дерматолога в лечебния процес. Необходими са рандомизирани контролирани проучвания за по-добра оценка на ефекта от новите биологични терапии по отношение на дерматомиозита.
Библиография:
1. Dourmishev LA. Inflammatory Myopathies with Cutaneous Involvement: from Diagnosis to Therapy. Folia Med (Plovdiv). 2017;59(1):7-13.
2. Robinson ES, Feng R, Okawa J, et al. Improvement in the cutaneous disease activity of patients with dermatomyositis is associated with a better quality of life. Br J Dermatol. 2015;172(1):169-74.
3. Bailey EE, Fiorentino DF. Amyopathic dermatomyositis: definitions, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2014;16(12):465.
4. Zerdes I, Tolia M, Nikolaou M, et al. How can we effectively address the paraneoplastic dermatomyositis: Diagnosis, risk factors and treatment options. J BUON. 2017;22(4):1073-1080.
5. Dourmishev LA. Dermatomyositis associated with malignancy. 12 case reports. Adv Exp Med Biol. 1999; 455:193-9.
6. Tansley S, Shaddick G, Christopher-Stine L, et al. Developing Standardised Treatment for Adults with Myositis and different Phenotypes: an international survey of current prescribing preferences. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34(5):880-884.
7. Bendewald MJ, Wetter DA, Li X, et al. Incidence of dermatomyositis and clinically amyopathic dermatomyositis: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Arch Dermatol. 2010;146(1):26-30.
8. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet. 2003;362(9388):971-82.
9. Dourmishev L, Meffert H, Piazena H. Dermatomyositis: comparative studies of cutaneous photosensitivity in lupus erythematosus and normal subjects. Photoderm, Photoimmun Photomed. 2004; 20 (5): 230-234.
10. Vleugels RA, Callen JP. Dermatomyositis: Current and future treatments. Exp Rev Dermatol. 2009; 4(6):581-594.
11. Quain RD, Werth VP. Management of cutaneous dermatomyositis: current therapeutic options. Am J Clin Dermatol. 2006;7(6):341-51.
12. Kim JE, Jeong MG, Lee HE, et al. Successful treatment of cutaneous lesions of dermatomyositis with topical pimecrolimus. Ann Dermatol. 2011; 23(3):348-51
13. Ang GC, Werth VP. Combination antimalarials in the treatment of cutaneous dermatomyositis. Arch Dermatol 2005; 141: 855–9.
14. Lam C, Vleugels RA. Management of cutaneous dermatomyositis. Dermatol Ther. 2012; 25(2):112-34.
15. Anyanwu CO, Chansky PB, Feng R, et al. The systemic management of cutaneous dermatomyositis: Results of a stepwise strategy. Int J Womens Dermatol. 2017;3(4):189-194.
16. Femia AN, Vleugels RA, Callen JP. Cutaneous dermatomyositis: an updated review of treatment options and internal associations. Am J Clin Dermatol. 2013;14(4):291-313.
17. Dourmishev L, Guleva D, Miteva L. Intravenous immunoglobulins for treatment of connective tissue diseases in dermatology. Wien Med Wochenschr 2018;168:213–217.
18. Ishibuchi H, Motegi S, Amano H, et al. Successful treatment with dapsone for skin lesions of amyopathic dermatomyositis. J Dermatol. 2015;42(10):1019-21.
19. Miyamae T, Sano F, Ozawa R, et al. Efficacy of thalidomide in a girl with inflammatory calcinosis, a severe complication of juvenile dermatomyositis. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 ;8(1):6.
20. Joffe MM, Love LA, Leff RL, et al. Drug therapy of the idiopathic inflammatory myopathies: predictors of response to prednisone, azathioprine, and methotrexate and a comparison of their efficacy. Am J Med. 1993; 94(4):379-87.
21. Qushmaq KA, Chalmers A, Esdaile JM. Cyclosporin A in the treatment of refractory adult polymyositis/dermatomyositis: population based experience in 6 patients and literature review. J Rheumatol 2000; 27: 2855–9.
22. Matsubara S, Kondo K, Sugaya K, et al. Effects of tacrolimus on dermatomyositis and polymyositis: a prospective, open, nonrandomized study of nine patients and a review of the literature. Clin Rheumatol. 2012;31(10):1493-8.
23. Moghadam-Kia S, Oddis CV, Aggarwal R. Modern Therapies for Idiopathic Inflammatory Myopathies (IIMs): Role of Biologics. Clin Rev Allergy Immunol. 2017; 52(1): 81–87.
24. Fasano S, Gordon P, Hajji R, et al. Rituximab in the treatment of inflammatory myopathies: a review. Rheumatology (Oxford). 2017;56(1):26-36.
