Брой 10/2016
Д-р И. Богданов, Чл. кор. проф. д-р Н. Цанков, д.м.н.
Клиника по Дерматология и венерология, МБАЛ „Токуда Болница София“ – София
Псориазисът е връстник на възрастта на човечеството. От дълбока древност до днес боледуват хора от целия свят, като тяхното социално положение, жизнен стандарт, професия и известност не определят честотата и тежестта на заболяването.
От псориазис биват засегнати обикновени хора, известни политици, членове на царски и кралски фамилии, хора на изкуството, бележити интелектуалци.
В древна Гърция лепрата и псориазисът са наричани с едно име – лепра. По времето на Hipocrates (460-377г.пр.н.е.) заболяването е познато като „lepra”и „psora”, а също и като „alphos” и „leichen”.
Claudius Galen (130-201г.пр.н.е.) пръв използва наименованието псориазис.
В началото на IXX-ти век Robert Willan (1757-1812) и сътрудниците му разграничават псориазиса от лепра и микози. През същия век се утвърждава и разбирането, че псориазисът е самостоятелно заболяване, което не е заразно.
През 60-те и 70-те години на ХХ-ти век дерматолозите бяха обучавани, че „псориазисът е здраве в болестта” и че псориатиците изключително рядко биват засягани от злокачествени заболявания. Днес се счита, че болните с псориазис са с повишен риск за развитие на рак на дебелото черво.
Проучвания от последната декада на миналия век и началото на XXI-ви век в областта на генетиката, имунологията и патофизиологията дадоха нов поглед върху патогенезата на заболяването.
Разгадаването на някои от патогенетичните механизми, водещи до развитието на псориазис, разкри нови възможности за лечение, насочено срещу конкретни причинители на възпалителния процес. В последствие на тези факти и терапевтичните успехи след провеждане на биологична терапия в специалността Дерматология се извършва „медицинска революция” – под определението „болест на кожата” следва да разбираме „Т клетъчно медиирана болест”. Схващането, че псориазисът е заболяване с епидермален произход и засяга само кожата се замени с представата, че той е патологичен отговор на епидермиса, предизвикан от имунни нарушения. Днес псориазисът се възприема като хронично, възпалително, системно заболяване.
В наши дни се счита, че 1,5 до 3% от населението на света е засегнато от болестта, а в Европа заболелите са около 14,000,000 души.
Схващането, че псориазисът е системно заболяване налага както нова терапевтична стратегия, така и ранна профилактика на възможността за засягане на вътрешните органи и развитие на атеросклероза. Изучаването, познаването и взимането на решения за съпътстващите го заболявания (коморбидности) става абсолютна необходимост за дерматолога. Това ще разшири неговия кръгозор, капацитет и значимост.
Българската дерматологична школа има значителен опит в проучването на това заболяване. По темата псориазис са успешно защитени 10 докторски дисертации и 4 дисертации за «доктор на медицинските науки», публикувани са 3 монографиии. Българските дерматолози са и сред първите в световната дерматология, които обръщат внимание на системните прояви на псориазиса и говорят за него като за системно заболяване още в средата на миналия век.
Любен Попов още през 1947 г. отбелязва в учебника си: «Поради съществуването на псориазис у хора със смутена обмяна на мазнини и липиди, изразена с хиперхолестеринемия, както и понякога подобрение на страданието при хранителен режим беден на мазнини», заболяването може да се обсъжда като «Болест на обмяната на мазнините».
В дисертацията си и в редица публикации Нели Кирякова отбелязва, че при болните от «псориазис се открива постоянна тенденция за увеличение на серумните триглицериди и отчасти на общия холестерол, както и че «псориазисът е болест, която е обременена с висок «липиден «риск за атеросклеротични кардио-васкуларни усложнения».
Л. Дъскарев счита, че «между псориазис, от една страна и захарния диабет и затлъстяването от друга, съществува достоверна връзка» и че «на болните от псориазис трябва да се препоръчва още от ранна възраст строг профилактичен режим, с оглед раннна профилактика на диабета и затлъстяването».
Най-известната проява на псориазиса, свързана с локализация на болестния процес извън кожата и кожните придатъци е псориатичният артрит.
В началото на ХХ-ти век съществуват две противоположни концепции по отношение на псориатичния артрит (ПсА). Според първата, асоциацията на артрит и псориазис представлява отделна нозологична единица. Според втората, асоциацията на артрит и псориазис е случайна едновременна изява на ревматоиден артрит (РА) и псориазис. Последвалите клинични и епидемиологични проучвания отдиференцират ПсА и РА, а през 1964 г. Американската асоциация по ревматизъм включва ПсА като отделна нозологична единица в класификацията на ревматологичните заболявания. През 1976 г. Wright и Moll излагат концепцията за серонегативните спондилоартропатии. Според нея, в групата на серонегативните спондилоартропатии влизат ПсА, анкилозиращия спондилит, артрита при възпалителното заболяване на червата, болестта на Reiter. Тези заболявания имат общи и припокриващи се клинични характеристики като сакроилиит, серонегативен невъзловиден асиметричен периферен олигоартрит, хиперкератотични кожни лезии, ентезит, иридоциклит, кожно-лигавични улцерации, фамилна обремененост. Установената висока честота на HLA-B27 при серонегативните спондилоартропатии валидира концепцията на Wright и Moll и потвърждава, че ПсА е различна артропатия от РА. Косвено потвърждение се открива и във факта, че при HIV-позитивни индивиди се наблюдава спонтанна ремисия на РА и прогресивно влошаване на наличен псориазис и ПсА.
Според съвременното определение ПсА се дефинира като възпалителен артрит, асоцииран с псориазис на кожата или ноктите, обикновено с отрицателен ревматоиден фактор и липса на възли.
Съвременни мащабни епидемиологични проучвания разкриват, че рисковите фактори за развитие на сърдечно-съдови заболявания се срещат по-често при пациенти, страдащи от псориазис, отколкото в останалата популация. При това, колкото по-тежък е псориазисът, толкова по-висока е честотата на рисковите фактори. Основните рискови фактори за развитие на сърдечно-съдови заболявания са хиперлипидемия, хипертония, диабет, тютюнопушене, прекомерна консумация на алкохол, метаболен синдром, затлъстяване. Тези фактори предразполагат развитие на атеросклероза, която е в основата на животозастрашаващите сърдечно-съдови заболявания като инфаркт на миокарда и мозъчен инсулт. В същото време се публикуват данни, демонстриращи, че псориазисът представлява независим рисков фактор за развитие на сърдечно-съдови заболявания. На базата на споменатите данни се правят множество проучвания, имащи за цел да установят наличие на общи механизми на развитие на псориазис и атеросклероза.
С откриването на ролята на хроничното възпаление в патогенезата на псориазиса се издига идеята, че псориазисът не е просто кожно заболяване, а системен възпалителен процес. Хроничното възпаление е водещата обща връзка между псориазиса и атеросклерозата. Имунологичните реакции и проинфламаторните цитокини имат основно значение в патогенезата и на двете заболявания. И при двете състояния е налице Т-хелперен имунологичен отговор тип 18 и идентичен процес на активация на Т-лимфоцити, посредством експресия на специфични мембранни рецептори, играещи роля на адхезионни молекули. Установена е повишена експресия на адхезионни молекули като ICAM, VCAM-1, както в атеросклеротичната, така и в псориатичната плака.
В хистологичната картина на псориазис и атеросклероза се откриват общи характеристики на клетките във възпалителния инфилтрат – Т-лимфоцити, макрофаги, неутрофили, дендритни клетки, мастоцити.
Характерно явление при псориазис и атеросклероза е ангиогенезата. Основният проангиогенен фактор, наречен съдов ендотелен растежен фактор (VEGF, Vascular endothelial growth factor), е увеличен при двете заболявания. Други фактори, имащи про-ангиогенетични свойства, са циткокините TNF-α, IL-8 и IL-17, които са увеличени при псориазис и атеросклероза.
Метаболният синдром е група от патологични отклонения. Събирането на тези патологични отклонения в група е важно, поради няколко причини – по този начин се определят пациентите, които са изложени на риск от развитите на сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2.
Според последната дефиниция, метаболният синдром включва: централно затлъстяване (BMI >30 кг/м²) и две от следните метаболитни отклонения: повишени плазмени триглицериди, намален HDL холестерол, повишено кръвно налягане и повишена кръвна захар, измерена на гладно. Тази констелация от метаболитни отклонения е свързана с трикратно завишена честота на диабет тип 2 и трикратно завишена честота на сърдечно-съдови заболявания.
Многобройни проучвания при болните от псориазис демонстрират повишена честота на метаболния синдром и неговите отделни компоненти, което води и до завишена честота на сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2.
Повишение на общите липиди и общия холестерол е открито още през 1933 г. в серума на псориатици, като авторите наблюдават подобрение на псориатичните лезии след приложението на диета, бедна на мазнини. Съществува и връзка между протичането на псориазиса и ниско енергийна диета (855 kcal дневно), като при такива пациенти се наблюдава подобрение. Кожното заболяване се подобрява и при пациенти след стомашен байпас Sommer и съавт. анализират данните на 625 пациенти, хоспитализирани за псориазис и 1044 хирургично лекувани контроли. Резултатите показват, че при псориатици значително по-често се срещат хиперлипидемия, артериална хипертония, коронарна болест, захарен диабет тип 2, повишени стойности на BMI. Едновременното присъствие на тези симптоми при един болен, известно като метаболен синдром е поне два пъти по-често срещано при псориатици, в сравнение с контролите. Освен това, болните с псориазис в това проучване консумират по-често алкохол, както и по-често са пушачи.
Случай-контрол проучване на Gisondi и съавт. върху 338 възрастни пациента с плакатен псориазис и 334 контролни пациента с други кожни болести намира по-висока честота на хипертриглицеридемия и абдоминално затлъстяване. Повечето от пациентите в проучването са пушачи, но според резултатите, псориазисът е независимо свързан с метаболитен синдром. Cohen и съавт. провеждат трансверзално проучване, за да изследват асоциацията на псориазис с метаболен синдром. Тяхното проучване обхваща 16851 пациента с псориазис и 48681 контроли. Резултатите отново потвърждават данните, че псориазисът е асоцииран с метаболен синдром, исхемична болест на сърцето, захарен диабет, хипертония и затлъстяване. Тези данни са потвърдени и в трaнсверзално проучване на Shapiro и сътр. обхващащо 46095 болни с псориазис и 1579037 контроли. Друго проучване на Cohen и съавт. отново намира асоциация на метаболен синдром и псориазис, като тази връзка е по-изразена след 50 г. възраст. Dreiher и сътр. изследват дислипидемията при псориатици. Те провеждат проучването си върху 10669 пациента и 22996 контроли. Резултатите показват значително по-висока честота на дислипидемия при псориатиците.
Съществуват множество проучвания, доказващи асоциацията на псориазис и метаболен синдром. Трансверзалното проучване на Cohen и сътр. търси връзка между кожното заболяване и диабет. Те наблюдават 16851 болни с псoриазис и 74987 контроли. Резултатите показват, че псоризисът е асоцииран в значителна степен с диабет, независимо от възрастта и пола. Тази асоциация на псориазис с метаболен синдром и рискови фактори като тютюнопушене и прием на алкохол води не само до сърдечно-съдови заболявания, но до повишена честота на всички артериално оклузивни болести според проучване на Prodanovich и съавт. върху 3236 болни с псориазис и 2500 контроли. Авторите намират завишена честота на диабет, хипертония, дислипидемия и тютюнопушене при пациенти с псориазис. Повишена е и честотата на исхемична болест на сърцето, но освен това и на мозъчно-съдови и периферно-съдови заболявания. Според авторите, псориазисът е и независим рисков фактор за смъртност.
Псориазисът е тясно свързан и с някои заболявания на черния дроб, които са в пряка връзка с метаболния синдром. Понастоящем не-алкохолната хепатална стеатоза (NAFLD) се счита за чернодробната проява на метаболитния синдром. Около 75% от хората със затлъстяване са засегнати от NAFLD, като при наличие на метаболитен синдром рискът от развитие на NAFLD е до 7 пъти по-висок.
Две проучвания нa Gisondi и съавт. и Miele и съавт. ясно показват, че NAFLD е диагностицирана при половината от изследваните болни с псориазис. Те намират връзка и с тежестта на кожното заболяване, като честотата на NAFLD e по-висока при пациенти с PASI по-високо от 10. Пациентите с доказана NAFLD имат 4 пъти по-висок риск за развитие на псориатичен.
Честота на псориазис в общата популация варира в различни проценти: 1.5% за населението на централна Европа; 1.4-4.6% за САЩ; 0.45-0.7% за черната раса. Честотата му обаче сред пациентите с болест на Крон (БК) е по-висока. Обобщените данни от 5 независими проучвания случай-контрол разкриват, че псориазисът се среща в 9% от пациентите с БК и само в 1.4% от контролите. Семейства, засегнати от псориазис или БК, имат повишен риск от развитие съответно на другото заболяване. В едно изследване се съобщава, че 10% от пациентите с БК имат роднина от първи ред с псориазис, докато честотата на роднина от първи ред с псориазис сред контролната група е 2.9%.
Псориазисът и БК са сред възпалителните заболявания, свързани с HLA системата. Гените на HLA се намират в хромозома 6. Няколко съществени проучвания свързват фенотипната изява на псориазис с HLA област на 6р21. Тази област е известна още като PSORS-1. Установена е HLA област на 6р23, която е частично отговорна за генетичната предразположеност към БК. Тази област е известна още като IBD3. В същото време генът, отговорен за TNF-alpha, се намира в съседство с PSORS-1 и IBD3, с което се демонстрира значението на TNF-alpha от генетична гледна точка за двете заболявания. Повишените нива на TNF-alpha в псориатичните лезии и в лезиите на БК, както и терапевтичното повлияване на двете заболявания след лечение с инхибитори на TNF-alpha, потвърждават значението на този цитокин за двете заболявания. Необходими са бъдещи проучвания, които да изяснят дали унаследяването на различни мутации в гена за TNF-alpha е свързано с повишен риск за развитие на псориазис и БК.
Подобно на псориазиса, БК е възпалително заболяване, медиирано от CD4+ и CD8+ тип 1 Т-лимфоцити (Т1). Т1-клетките освобождават цитокини TNF-alpha, IFN-gamma, IL-2, които стимулират клетъчно-медииран имунологичен отговор, характеризиращ се с фагоцитоза и клетъчно-медиирана цитотоксичност. Налице са повишени нива на TNF-alpha в серума, изпражненията, засегнатата и интактната чревна лигавица при БК. Един възможен начин на действие на TNF-alpha при БК е повишаване на пермеабилитета на чревната лигавица, образуване на грануломи и положителна обратна връзка за експресия на ендотелни адхезионни молекули. Предполага се, че подобна роля на увреждане на чревната епителна бариера има и IFN-gamma. IL-12 е цитокин, който се освобождава в отговор на бактериални стимули и стимулира диференциацията на Т-лимфоцитите в Т1-лимфоцити. Източник на IL-12 при псориазис са клетките на Лангерханс, моноцитите и макрофагите, а при БК са мононуклеарите в lamina propria. Функциите на IL-12 и TNF-alpha са взаимно свързани. От една страна, IFN-alpha стимулира макрофагите да освобождават IL-12, а от друга IL-12 повлиява отделянето на IFN-alpha като стимулира диференциацията на Т-лимфоцитите в Т1-лимфоцити. Ролята на дендритните клетки при БК се състои в производството на хемокини, които специфично привличат и натрупват Т-лимфоцити. Макрофагите от своя страна експресират на повърхността си рецептори, с които участват в отговора към микробни агенти, в антигенното представяне и във фагоцитозата.
Връзката между псориазис и БК не е случайна. Епидемиологични, генетични, патогенетични и терапевтични данни подкрепят наличието на такава връзка. Общите патогенетични механизми на двете заболявания допринасят за утвърждаването на псориазиса като едно системно възпалително заболяване с проявления от страна на различни органи и системи.
На базата на хроничното възпаление се основава и често споменаваната връзка между псориазис и рак на дебелото черво. Добре известен факт е повишеният риск от рак на колона при пациенти, страдащи от възпалително заболяване на червата. В същото време е установена положителна асоциация между псориазис и възпалително заболяване на червата. Оттук се прави и заключението, че наличието на псориазис е свързано с повишен риск за развитие на рак на дебелото черво.
Рискът за развитие злокачествени неопластични заболявания при пациенти с псориазис трябва да се разглежда и от гледна точка на факта, че някои от средствата за лечение на псориазис са свързани с канцерогенен риск. Така например, ултравиолетовите лъчи, които се използват широко в терапията на псориазис, са рисков фактор за развитие на рак на кожата. Archier et al. правят обзор на литературните данни, публикувани в периода от 1980 до 2010 г., с цел да установят канцерогенния риск за кожата на ПУВА терапията и на терапията с тесен спектър ултравиолетови Б-лъчи. След като преглеждат наличната литература по темата, авторите правят заключение, че ПУВА терапията е свързана с повишен риск от развитие на рак на кожата, като данните са противоречиви относно кумулативната доза на ултравиолетовата експозиция и фенотипа на пациентите. Уточнява се също така, че в литературата липсват проспективни проучвания, които адекватно да оценят канцерогенния риск на терапията с тесен спектър ултравиолетови Б-лъчи при псориазис.
Увеличават се и съобщенията за развитие на злокачествени заболявания при пациенти с псориазис, лекувани със съвременните биологични средства. Споменава се вероятността за причинно-следствeнa връзка между инхибиторите на TNF-alpha и развитието на малигнен меланом. Наблюдава се повишен риск за развитие на лимфом при пациенти, лекувани комбинирано с биологични средства и тиопурини. Въпреки съобщенията на случаи на злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с биологични средства, повече от 10-годишния опит с инхибиторите на TNF-alpha показват, че рискът от неоплазии не е по-голям, в сравнение с риска сред общата популация.
Псориазисът занимава умовете на поколения дерматолози и едва ли има друго дерматологично заболяване, на което да се обръща толкова голямо внимание. Теориите за неговото естество са еволюирали значително от отделянето му като самостоятелна нозологична единица от Фердинанд Фон Хебра, но истински напредък бе постигнат в последните години с разгадаването на голяма част от имунологичните механизми, които са в основата на патогенезата му. Общото в тези механизми между псориазиса и различни заболявания на други органи и системи в човешкото тяло и доказаната асоциация между тях дават сериозно основание да се твърди, че псориазисът не е заболяване само на кожата, но е част от сложен системен възпалителен процес.
