Брой 10/2016
Доц. д-р Л. Дурмишев д. м.
Катедра по Дерматология и Венерология, Медицински Университет – София
Lupus erythematosus (LE) е хронично-рецидивиращо автоимунно заболяване, засягащо множество органи и системи, с характерна хистология и многобройни имунологични отклонения. Болестта има различни клинични форми, протичащи с променлив ход и прогноза. Кожата се засяга както при острата форма, така и при подострата и хронични форми, като често специфичните обриви насочват към търсене и поставяне на диагнозата. Ултравиолетовата радиация, различни инфекциозни причинители, медикаменти или ваксини могат да провокират или да влошат кожните и системни прояви на заболяването.
Наименованието си заболяването носи от описанието на Rogerius Frugardi през XIII век и по-късно Robert Willan, които сравняват кожните мутилации по лицето с белезите, оставени от ухапване на вълк. През 1833 г. Cazenave описва erythema centrifugum, отговаряща на проявите при хроничен кожен лупус, а 13 години по-късно Ferdinand von Hebra определя „пеперудообразния еритема” по лицето за кожна проява на системния лупус. Moris Kaposi отбелязва системния характер на lupus erythematosus acutus, включвайки в описанието му артрит, лимфаденопатия, фебрилитет, астения, анемия и неврологични промени. В началото на XX век William Osler въвежда термина системен LE. Автоимунният характер на заболяването е потвърден през 50-те години на XX век с описването на фалшиво-позитивните реагинови тестове за syphilis и откриването на антинуклеарните антитела (ANA).
LE е относително разпространено заболяване със заболеваемост от 1.5 до 7.6 случаи на 100 000 население за година и честота от 73 болни на 100 000 популация. Засяга всички раси, като жените боледуват по-често от мъжете. От системен LE боледуват около 25% от всички болни, от субакутния кожен – под 10% и от хроничния кожен LE – 65%. Честотата на засягане на двата пола варира в зависимост от формата, като при хроничния кожен LE съотношението жени: мъже е 1,5:1 и достига до 6:1 в полза на жените при системния LE. Заболяването се наблюдава във всички възрасти, но възникването му е най-често във второто и трето десетилетие. Около 10% от болните със системен LE имат фамилна история и родственици със същото заболяване. При проучване на над милион генетични полиморфизми се установяват 50 генетично асоциирани със системния LE като от HLA локуси, като по-висока честота на асоциации показват -DR2 (6p21.32DRB1*1501) и -DR3 (6p21.32DRB1*0301). Генетичната предиспозиция се проявява и в Х-свързаните алели, доколкото системен LE се наблюдава предимно у жени или мъже със синдром на Klinefelter, а бременността влошава заболяването или засилва неговата активност.
Различни фактори от околната среда предизвикват лезии или влошат съществуващ LE при индивиди с предиспозиция. Такива са: механична травма, ултравиолетови и йонизиращи лъчения, ваксинация и др. Около 40% от болните се влошават през летния сезон, като отключващ фактор е неконтролираното излагане на слънчева светлина. При по-малък брой пациенти заболяването се влошава от други климатични промени (студ, вятър). Различни травми (контузии, термични изгаряния) са описани като индуциращи фактори за поява на кожни лезии. Медикаменти като антибиотици (пеницилини, тетрациклини), статини, кардиотоници (АСЕ инхибитори, бета блокери) невролептици (карбамазепин) или блокери на протонната помпа индуцират LE или LE-подобен синдром у лица, които не са страдали преди от това заболяване.
Ранното разпознаването на кожните прояви на lupus erythematosus е определящо за ефективния контрол на неговия ход и прогноза му. В зависимост от преобладаване на пораженията по кожата или вътрешните органи се различават lupus erythematosus cutaneus и lupus erythematosus systematisatus. За клиничната практика на дерматолога e удобен модифициран вариант на Дюселдорфската класификация от 2003 г., която разделя заболяването на следните клинични форми:
Lupus erythematosus cutaneus acutus (LECA)
Lupus erythematosus cutaneus subacutus (LECS)
• Еритемо-ануларен LECS
• Папуло-сквамозен LECS
Lupus erythematosus cutaneus chronicus (LECC)
• LECC discoides (LECCD)
LECC discoides verrucosus
LECC discoides telangiectoides
• LECC profundus (LECCP)
• Chilblain lupus (CL)
Lupus erythematosus tumidus (LET)
Lupus erythematosus bullosus (LEB)
Lupus erythematosus neonatorum (LEN)
Системният лупус е заболяване, което започва с остро начало, астено-адинамичен синдром, подобен на инфекциозно или токсично състояние и проявяващ се в обща слабост до прострация, висока температура с разтрисане, отслабване и загуба на тегло. Клиничните прояви и засягането на органи и системи се покрива с ревизираните критерии на American College of Rheumatology от 1997 г. (Таблица 1).
Кожната проява на системния лупус e lupus erythematosus cutaneus acutus (LECA). Най-честа манифестация е „пеперудообразния еритем”, конфлуиращ еритем и едем на бузите, челото и основата на носа (Фигура 1). Еритемо-едемни плаки на места с пойкилодермия се срещат и по други фотоекспонирани участъци на тялото и крайниците. По-рядък по честота обрив е еритемо макуло-папулозен екзантем, проявяващ се след ултравиолетово облъчване с локализация по тялото. Пръснати ливидни еритеми се наблюдават и по дланите, пръстите и по ходилата. Типични еритемо-инфилтративни плаки с фоликуларна хиперкератоза се срещат в около 40% от болните със LECA. По-рядко се описват телеангиектазии и периунгвален еритем на нокътния вал, хеморагии по епонихиума, васкулити с улцерации на екстензорните повърхности на предмишниците. При някои пациенти с LECA се наблюдават лезии от типа на atrophie blanche, петихии, екхимози, уртикария, едем на лицето, булозни лезии, синдром на Raynaud, васкулити, livedo reticularis, ulcera cruris, паникулит, ревматоидни възли и др.
По лигавицата на устата, в носа, фаринкса, ларинкса и вагината се наблюдават еритеми, подобни на левкоплакия лезии, повърхностни ерозии, афти или улцерации, a полулигавиците на устните са покрити с хеморагични крусти. При част от болните се развива конюнктивит, еписклерит или вторичен синдром на Sjögren.
В капилициума еритемо-инфилтративните хиперкератотични лезии се съпровождат с цикатрициална алопеция, трудно различима от pseudopelade Brocq. Дифузна алопеция се среща в около 60% от болните с LECA, като при някои болни може да бъде първата проява на заболяването. Ноктите са тънки, чупливи, с надлъжни стриации и субунгвална хиперкератоза, по околонокътния вал се наблюдава еритем, телангиектазии и хеморагии.
Lupus erythematosus cutaneus subacutus се приема за междинна или преходна форма между хроничния и системния лупус, описана от Sontheimer и Gilliam през 1979 г. Проявява се у индивиди, носители на HLA-B8, -DR2, -DR3, -DRw6, -DRw52, -DQ2 гени. В последните години се изтъква медикаментозната индукция на заболяването, като най-често LECS се развива след прием на блокери на протонната помпа, статини, тиазидни диуретици, ACE инхибитори, аспирин, бета блокери и бензодиазепини. Клинично се наблюдават два типа изменения: дисеминирани псориазиформени лезии (папуло-сквамозна форма), локализирани по горната част на гръдния кош и екстензорните повърхности на крайниците, която се наблюдава в около 60% от болните; и ануларно-полициклична форма, протичаща с рецидивиращи папулозни, впоследствие ануларни, тип erythema centrifugum, erythema gyratum или toxic epidermal necrolysis подобни лезии по лицето, шията и горната част на гръдния кош, които преминават с крусти и пойкилодермия (Фигура 2). Могат да се наблюдават и типични лезии за хроничен LE, орални изменения и livedo reticularis. Обострянето и дисеминирането на болестния процес може да доведе до еритродермия. Общите симптоми включват отпадналост, артралгии, миалгии и фебрилитет. Описани са асоциации със синдром на Sjögren, синдром на Sweet, ревматоиден артрит, глутенова ентеропатия и др. Хистологично се установява изразена атрофия на епидермиса и задебеляване на базалната мембрана и наличие на епидермални колоидални телца в 50%. При имунофлуоресцентно изследване в незасегнатата кожа има гранулирано отлагане на Ig G. АНА антитела се установяват в 74-80%, анти Ro антитела в повече от 60% и анти Lа антитела в 25%. В 30% се установяват анти dsDNA антитела и ревматоиден фактор.
Syndroma Rowell е описан през 1963 г. като LE с лезии тип еrythema multiforme, ANA с петнист тип флуоресценция, антитела към човешки тъкани (анти SjT) и позитивен ревмафактор. Наблюдаван е при хроничен, субакутен и системен LE и се манифестира с папулозни или ануларни лезии, локализирани по лицето, шията и гръдния кош, които наподобяват лезиите при еrythema multiforme. Хистологичната картина се владее от силно изразена вакуолна дегенерация на базалните кератиноцити, която води до некроза. При директната имунофлуоресценция в тези лезии липсва отлагането на имунореактанти. Серологично установените при описанието на синдрома антитела към човешки тъкани (анти SjT) са идентични с анти-La антителата.
Lupus erythematosus cutaneus chronicus discoides (LECCD) започва като една или повече надигнати, рязко ограничени еритемни папули, локализирани по откритите фотоекспонирани участъци – лицето, капилициума, ушите, полулигавици, деколте и ръце. Лезиите често са асимптомни, увеличават се бавно и оформят добре ограничени, инфилтративни плаки, с надигнати ярко еритемни ръбове и централна депресия и атрофия (Фигура 3). По повърхността си те имат фини сквами, отворите на космените фоликули са дилатирани, хиперкератотични, с островърхи кератинни запушалки (феномен на осеян с кабари килим). Опитът да се премахне фоликуларната хиперкератоза предизвиква болка. В еволюция лезиите развиват в центъра интерстициална атрофия и левкодерма, а по периферията – пойкилодермия (теленгиектазии и хиперпигментация). В резултат на деструкцията се образуват атрофични цикатрикси, водещи до деформация на подлежащите тъкани. В капилициума измененията са еритемни, хиперкератотични и водят до развитие на цикатрициална алопеция. Ръбовете на клепачите, устните и ушните миди могат да бъдат засегнати и деформирани. Рядко се наблюдават белезникави или ерозивни изменения по оралната лигавица, които клинично и хистологично могат да са неразличими от lichen planus. Дланите и стъпалата се засягат по-рядко, но хиперкератозата в такива случаи е значителна и създава затруднения в тяхната подвижност и функция. Фоточувствителността е повишена при над половината от болните с хроничен кожен LE.
Lupus erythematosus cutaneus chronicus verrucosus е описан от Bechet през 1940 г. като рядък (под 2% от болните) вариант на LECCD. Тази форма съдържа надигнати, уплътнени, хиперкератотични плаки, покрити с плътни сквами, като може да се комбинира с дълбоко разположени инфилтрати. Верукозният кожен лупус е терапевтично резистентен и върху кожните лезии след години може да се развие спиноцелуларен карцином.
Lupus erythematosus cutaneus chronicus telangiectoides е друг рядък вариант на хроничният кожен LE, протичащ клинично с поява на еритемни ретикуларни телангиектатични макули и плаки по лицето, врата, ушите и ръцете. Диференциалната диагноза с rosacea и erythema perstans faciei при някои пациенти e трудна.
Lupus erythematosus profundus (Kaposi-Irgang) представлява паникулит, състоящ се от един или няколко възли с диаметър 1-2 сантиметра, които ангажират хиподермата. Епидермисът може да бъде нормален или е с типични лезии за хроничен LE. Паникулитните лезии могат да се локализират по ръцете, капилициума, лицето, седалището, бедрата и гръдния кош. В еволюция след лечение на мястото остава участък на депресия. Хистологично лезиите се характеризират с наличието в хиподермата на хиалинна дегенерация и некроза на мастната тъкан, септални инфилтрати, състоящи се от предимно лимфоцити, макрофаги и плазмоцити. Често в инфилтратите се установяват и калцификати.
Chilblain lupus (Hutchinson) се развива предимно у жени с лоша периферна циркулация и с феномена на Raynaud през есенно-зимните сезони. Наблюдават се акрални ливидни и хиперкератотични лезии по пръстите на ръцете и краката, носа и ушите, които хистологично и имунофлуоресцентно отговарят на хроничен LE.
Lupus erythematosus tumidus (LET) е форма, описана от Hoffmann през 1909 г., която се характеризира с окръглени, плътни еритемо-едемни плаки, локализирани най-често по лицето и фото експонираните зони без образуване на сквами (Фигура 4). Години наред тази форма е дискусионна, доколкото според някои автори се покрива с неспецифични уртикариални лезии при LE. Според Kuhn и сътр. основните диагностични критерии включват: фоточувствителност, липса на фоликуларна хиперкератоза, десквамация и пигментации, честа асоциация със синдром на Sjögren и добра прогноза. Парадоксално, LET е по-чест у мъже. Хистологичното изследване открива плътен дермален периваскуларен и периаднексилален лимфоцитен инфилтрат и депозити от муцин, като липсват специфичните за LE епидермални промени.
Lupus erythematosus bullosus (LEB) е рядко заболяване, засягащо под 1% от пациентите с системен LE, като може да бъде негова първоначална изява. Заболяването се характеризира със следните критерии: 1)дисеминирани везикуло-булозни лезии; 2) хистологична картина, подобна на тези при dermatitis herpetiformis; 3) негативна индиректна имунофлуоресценция; 4)при индиректна имунофлуоресценция се установяват антитела спрямо колаген тип VII на дермо-епидермалната зона. Специфични за заболяването са везикулите и булите по полулигавицата на устните (Фигура 5) и драматичното подобряване от лечение със сулфони (дапсон). Булозните лезии се свързват с излагане на слънчева светлина или са проява на медикаментозна провокация.
Lupus erythematosus neonatorum (LEN) се установява у деца, родени от майки със системен LE, като проява на трансплацентарен трансфер на антитела. Заболяването се проявява при раждането или в първите 3 месеца, след провокация с ултравиолетова експозиция. По кожата на лицето се появяват еритемни ануларни или дискоидни лезии, които до 6-я месец отзвучават спонтанно, често оставайки повърхностни цикатрикси. При част от децата може да се установят симптоми на сърдечно засягане (атрио-вентрикуларен блок). В серума на новородените с LEN се установяват висок титър АNА, Ro и La антитела. Прогнозата е благоприятна, но при около 25% от тези деца по време на детството или в юношеска възраст се развива системен LE.
Диагнозата на клиничните варианти на lupus erythematosus е комплексна и включва, освен клиничните прояви, множество параклинични, хистологични, хистохимични и имунологични изследвания. Клинично изразената фоточувствителност може да бъде потвърдена с измерване на минималната еритемна доза. Фоточувствителността на болните с LE варира от 47 до 70%, в зависимост от клиничната форма и поддържащата терапия. За доказване на връзката между UV-облъчване и появата на кожни лезии при някои пациенти може да се проведе и фотопровокационно тестуване. Хистологичната картина варира в зависимост от клиничната форма и от участъка, от който е взета биопсията. При lupus erythematosus acutus се наблюдава вакуолна дегенерация на базалния слой с нарушения на дермо-епидермалната граница; едем на горната дерма; пръснати инфилтрати от лимфоцити с малко плазмоцити и хистиоцити в дермата около придатъците; фибриноидна дегенерация на съединителната тъкан с фибриноидни отлагания от мукополизахариди. В някои от лезиите има данни за васкулопатия. При хроничния кожен LE в епидермиса се наблюдава фоликуларна хиперкератоза, атрофия на епидермиса и вакуолна дегенерация на базалните кератиноцити.
Папиларната дерма е едемна и капилярите са дилатирани. Възпалителни инфилтрати от лимфоцити и хистиоцити са локализирани около космените фоликули, мастните жлези и кръвоносните съдове. Директният имунофлуоресцентен тест (Lupus band test) установява линеарен банд от фино-грануларни отлагания на IgG, IgМ, (понякога IgA), и комплемент С3 в зоната на базалната мембрана в лезии и необлъчена здрава кожа. При болни с хроничен кожен LE в здрава, необлъчена кожа не се открива такава находка. В серума на болни от системен LE са установени различни автоантитела: 1) Антинуклеарни антитела (АNА); 2) Антитела спрямо двойно-верижна ДНК (ds DNA); 3) Антитела спрямо едноверижна ДНК (ss DNA); 4)Анти хистонови антитела (H2A, H2B, H3 или H4), често срещани при лекарствено индуциран системен лупус; 5)Анти Sm антитела; 6)Анти U1RNP антитела; 7)Анти фосфолипидни антитела (aPL); 8)Анти PCNA антитела; 9)Анти-цитоплазмени антитела (Rо, La, Ma, Ga) и други. Ro и La антителата се доказват в 20-25% при системен, субакутен и неонатален лупус и болестта на Sjögren. Нивото на комплемента в серума на болни със системен лупус в активната фаза е понижено. При разгърната клинична картина на LES рутинната хематологична находка включва от левкопения с лимфопения, през анемия с ретикулоза до панцитопения. Маркерите на възпалителния процес СУЕ, С-реактивен протеин също са повишени.
В заключение, клиничните прояви при lupus erythematosus са много и разнообразни. Често симптомите на различни клинични варианти се припокриват и затрудняват диагностичния процес. Повече от половин век медицината търси имунологични, а в последните десетилетия и генетични маркери, които да са високо специфични и с висока честота на експресия в популацията. Надеждите с тяхна помощ да се постигне ефективна диагностика и диференциране на различните клинични форми, както и прогноза на клиничното протичане и терапевтичния отговор, все още остават неоправдани. Това прави поставянето на диагнозата комплексен процес и налага лекарите да познават до съвършенство кожните прояви на болестта за поставяне на ранна диагноза и успешно лечение.
