Брой 4/2012
Доц. д-р Сн. Василева, д. м., д-р К. Дреновска, д. м.
Клиника по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Александровска”, София
Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет – София
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Снежина Василева
Клиника по кожни и венерически болести
УМБАЛ „Александровска”
Ул. Г. Софийски 1, 1431 София
Е-mail: snejina.vassileva@gmail.com
Въведение
Псориазисът е една от най-честите дерматози в рутинната клинична практика. В глобален мащаб от псориазис боледуват около 125 млн. души, но регистрираната му честота в различните страни варира между 0.6 и 4.8%, за което роля играят генетични, расови, етнически и климатични фактори (1). Така например честотата на псориазис е по-висока в скандинавските страни и Северна Америка и по-ниска в страните около екватора (2)..По непълни данни в България от псориазис боледуват около 90 000 лица.
Псориазисът е заболяване с немалка социална значимост. Болестта може да възникне във всяка възраст, но болшинството от пациентите са в средната, трудовоактивна част от живота си. Въз основа на първоначалната поява и наличието на генетична предиспозиция някои автори различават два типа псориазис: тип I, показващ стриктна генетична зависимост и начало във възрастта 16-30 години, и тип II, който се характеризира с по-леко протичане и липса на фамилна обремененост и чиято поява е най-честа в пета-шеста декада от живота (3). Веднъж възникнала, болестта има хроничен ход с периоди на ремисии и обостряния, за чието провокиране се обвиняват редица фактори: физическа травма, психичен стрес, интеркурентни заболявания, инфекции, медикаменти, тютюнопушене и др. Макар сам по себе си да не е животозастрашаващо заболяване, псориазисът често се асоциира с други хронични заболявания, като диабет, дислипидемия, артериална хипертония, депресии, тироидна болест и др. Наред с това хронично-рецидивиращото протичане на болестта, неестетичният вид на кожните промени и необходимостта от продължително лечение костват на пациентите богата гама от психо-социални затруднения и нерядко водят до тяхното инвалидизиране и загуба на трудоспособност (4). По степента на увреждане на качеството на живот псориазисът се нарежда до такива социално значими заболявания, като исхемичната болест на сърцето, хроничната обструктивна белодробна болест и онкологичните заболявания.
Клинични корелации
Етиологията и патогенезата на псориазиса са неизяснени, поради което не е решен и проблемът с неговата терапия. Характерно за псориазиса е хроничното възпаление на кожата, при което различни компоненти на вродения и придобития имунитет (Т-клетки, дендритните клетки и инфламаторни цитокини) имат решаваща роля в инициирането и поддържането на възпалителния отговор (5). Тези явления водят до хиперпролиферация и абнормна кератинизация на епидермиса и оформяне на типичните за заболяването еритемо-инфилтративни плаки, покрити със сребристобели сквами (фиг. 1). Съществуват разнообразни клинични варианти на псориазис, които се различават по морфологичната характеристика на лезиите, по своята тежест и прогноза по отношение на лечението (таблица 1). Най-честата форма, наблюдавана при 80-90% от пациентите, е т. нар. плакатен тип псориазис (псориазис плаката, псориазис вулгарис), който се характеризира с добре ограничени еритемо-сквамозни плаки, разположени най-често по акрите (лакти, колене, капилициум).
Важен параметър за оценка на тежестта на заболяването е процентът на засегната кожна повърхност, т. нар. body surface area (BSA) индекс. Случаи, при които са засегнати под 3% от кожната повърхност, се класифицират като лек псориазис, при засягане между 3 и 10% говорим за средно тежък псориазис, а случаите с над 10% се считат за тежък псориазис. За обективна оценка на тежестта на заболяването се прилага също т. нар. PASI индекс (Psoriasis Area Severity Index), който по своята същност представлява комплексна оценка на степента на изява на основните симптоми на псориазис, а именно еритем, индурация (инфилтрация) и десквамация в различни области на тялото, като се взема под внимание засегнатата площ. Най-високата стойност на PASI, която отговаря на най-тежката форма на псориазис, е „72”, а най-ниската е „0” и практически отговаря на липса на псориатични промени. Това как влияе болестта върху качеството на живот на пациентите, зависи и от засегнатите области, и от много други фактори. Така например, макар и ограничени, лезии по откритите участъци на кожата (ръце, лице, капилициум) или в областта на гениталиите може да бъдат много по-травмиращи от лезии с друга локализация. По тази причина оценката на тежестта на псориазиса се базира както на BSA, така и на качеството на живот на пациентите.
Терапeвтичен подход
Независимо от отбелязания през последните години огромен прогрес в разбирането на патогенезата на псориазиса той остава и понастоящем нелечимо заболяване. Следователно целта на провежданата терапия е да потисне проявите на заболяването до такава степен, че то да не нарушава повече съществено качеството на живот на пациента (6). Това се постига чрез средства, които потискат възпалителния процес в кожата, редуцират епидермалната хиперпролиферация и нормализират нарушената кератинизация. Ефективната антипсориатична терапия успява да ограничи разпространението на кожните лезии, да постигане и поддържа дългосрочна ремисия на заболяването наред с превенция на рецидивите. Богата гама от локални и системни средства, схеми и режими намират приложение в лечението на псориазиса. Изборът на конкретната терапия зависи от комплексната оценка на редица фактори при индивидуалния случай: клинична форма и тежест на заболяването, възраст и общо състояние на пациента, използвани до момента терапии и ефектът от тях.
При случаи на лек и средно тежък псориазис лечението се провежда само с локални средства, които са достатъчно ефикасни и не са свързани с риск от системни странични ефекти и токсичност. При по-тежките форми на заболяването се налага включване на фототерапия и системни средства, свързани с по-голяма системна токсичност (метотрексат, ретиноиди, цитостатици, биологични препарати). Локалната терапия намира приложение като допълнение към системно лечение при тежък псориазис (7).
Съвременна локална терапия на псориазиса
Локалната терапия е крайъгълен камък в лечението на псориазис, било то като основно средство при леките и умерено тежките случаи или като допълнително средство към системната терапия при тежки и разпространени форми на болестта. Около 80% от пациентите са третирани с локални препарати (8). Съществуват различни средства за локално лечение на псориазис (таблица 2). Те се прилагат върху гладката или окосмена кожа във вид на разнообразни лекарствени форми: кремове, унгвенти (мази), гелове, лосиони, пени и пр. Изборът на дадено средство зависи от анатомичните особености на участъка, върху който ще бъде нанасяно, от профила му на безопасност, от данните за неговата ефикасност и очаквания терапевтичен резултат. Не на последно място в съображение влизат предпочитанията на пациента с оглед по-доброто му придържане към указанията за приложение на медикамента (комплайънс). Редица специфични характеристики на локалните антипсориатични средства може да повлияят на комплайънса, включително козметичната приемливост, леснотата на използване и физичните свойства на вехикулума. В това отношение локалните кортикостероиди и аналозите на витамин D (вит. D) например печелят много по-добри позиции пред средствата, съдържащи дитранол и/или катрани. Понастоящем козметичната приемливост и лекотата на нанасяне на локалните средства са нараснали в сравнение с миналото, но фармацевтичният пазар е широко отворен за нови лекарствени форми, които да спомогнат за подобряване на този аспект на локалната терапия на псориазиса (9).
През последните години аналозите на вит. D (калципотриол, такалцитол), локалните кортикостероиди и комбинацията от тях са сред най-масово предписваните средства за локална терапия на псориазис.
Калципотриол
Калципотриолът е синтетичен аналог на 1,25-дихидроксивитамин D3. Наличен е под различни търговски наименования: Daivonex®, Dovonex® и Psorcutum® във вид на унгвент, крем и разтвор 50 μg/g (0.005%). Калципотриол оказва антипролиферативно, противовъзпалително и имуномодулиращо действие и допринася за значителна редукция на еритема, инфилтрацията и десквамацията. Механизмите, отговорни за тези антипсориатични ефекти, не са напълно изяснени, но е известно, че калципотриолът потиска хиперпролиферацията на кератиноцитите, нормализира кератиноцитната диференциация и редуцира нивата на проинфламаторните цитокини, което обяснява противовъзпалителните и имуномодулиращите му действия (10). За плакатен псориазис се препоръчва калципотриол унгвент 50 μg/g (не повече от 100 g седмично), прилаган върху засегнатите участъци (≤30% от телесната повърхност) два пъти дневно за период от 4 седмици. Впоследствие може да се премине към еднократно дневно приложение. Калципотриол разтвор 50 μg/ml е предназначен за третиране на капилициума и се прилага 2 пъти дневно, като дозата на активното вещество при тази форма е слабо понижена. Поради риска от фациален дерматит не се препоръчва приложение на калципотриол по лицето и пациентите следва да измиват обилно ръцете си след прилагане на унгвента с цел избягване на нежелателно попадане на препарата от ръцете върху лицето. Калципотриол, приложен два пъти дневно, е по-ефикасен от краткотрайно приложение (short-contact) на антралин, катран, флуоцинонид унгвент и е поне толкова ефикасен, колкото бетаметазон 17-валерат 0.1% унгвент. Основни недостатъци на лечението с калципотриол са сравнително късната поява на терапевтичния резултат – около 2 месеца от началото на терапията, и локалният иритативен ефект, наблюдаван при 12 до 20% от пациентите.
Бетаметазон дипропионат
Касае се за синтетичен, флуориран кортикостероид за локално приложение с потентност от клас III по класификация на СЗО (11). Бетаметазонът се свързва с цитоплазматичните глюкокортикостероидни рецептори и впоследствие бързо се транслоцира до ядрата, където стимулира или инхибира гените, регулиращи възпалението. Кортикостероидите повлияват няколко симптома на възпалението (инфилтрация, еритем, едем и хиперпролиферация), без да повлияват крайната диференциация (12). Потиска се производството на цитокини (интерлевкини 1, 6, 8, тумор некрозис фактор-алфа, интерферон-гама) и медиатори на възпалението (простагландини, левкотриени, азотен окис) и се понижават абнормното съотношение CD4/CD8, както и броят и активността на Лангерхансовите клетки.
Комбинирана формула
Прогресът в познанието на биологичните механизми, свързани с болестите на кожата, позволява проектирането на комбинирано използване на активни вещества, които са синергични по отношение на терапевтичния им ефект (13). Посредством съчетаването на средства с различен механизъм на действие и профил на безопасност може да се повиши ефикасността на лечението и/или да се подобри безопасността на продукта. Такъв комбиниран препарат, съчетаващ активните принципи на аналозите на вит. D и дермокортикоидитe e двукомпонентният унгвент калципотриол/бетаметазон дипропионат (Daivobet®, Dovobet®, Taclonex®, LEO Pharma A/S Ballerup, Denmark), който се отличава с ефективност и безопасност при лечението на плакатен псориазис.
От идеята към практиката – Daivobet® и Xamiol®
Разработването на Daivobet® като олицетворение на идеята за двукомпонентен препарат, съчетаващ активните принципи на калципотриол и дермокортикоидите, датира от 1992 г., от една дискусия, проведена на конгреса на наскоро създадената Европейска академия по дерматология и венерология в Атина (14). По това време калципотриол (Daivonex ®) успешно си пробива път на фармацевтичния пазар в Европа като алтернатива на локалните кортикостероиди при лечението на псориазис. Ефективността му е добра, но се проявява малко по-бавно от тази при дермокортикоидите, а наблюдаваните странични ефекти се свеждат до кожна иритация на мястото на апликация. Ето защо естествено се заражда идеята за комбинация на двата активни принципа – калципотриол и локални кортикостероиди – в една и съща форма за локално приложение, което може да потенцира активността им и да редуцира нежеланите странични действия. Успоредно с това през 1992-1993 г. J.-P. Ortonne провежда проучване на ефективността на калципотриол (Daivonex®) в комбинация с кортикостероид клас II (бетаметазон дипропионат) в сравнение със самостоятелно лечение с Daivonex®. Резултатите от проучването са насърчителни, което допълнително стимулира разработването на Daivobet® от LEO Pharma (15).
Производството на препарата се сблъсква със съществен фармацевтичен проблем: калципотриол показва стабилност в алкална среда и е нестабилен в кисела такава, докато при бетаметазон дипропионат важи обратното съотношение. Три години на научни изследвания се увенчават с откритието на формула, която позволява съвместното съществуване и стабилност на двата активни компонента на продукта. Основният принцип на формулата се състои в разтваряне на едната активна съставка и суспендиране на другата. Така калципотриол е разтворен в безводен (липофилен) вехикулум, докато микронизираният бетаметазон дипропионат бива впоследствие суспендиран във вехикулума. Тази формула е обект на патент. Следват години на проучвания на фармацевтичните и фармакологичните свойства на препарата, довели до неговото сертифициране, които поставят началото на клинични проучвания за доказване на неговата клинична ефективност при псориазис. Препаратът се появява на фармацевтичния пазар през 2001 г. Десет години по-късно Daivobet® унгвент се е наложил като надеждно средство за лечение на лек до умерено тежък псориазис (таблица 3).
По-късно LEO Pharma намират нова формула за приложение в областта на скалпа в лицето на Xamiol® гел, който съдържа същите активните съставки като Daivobet® унгвент.
Клинична ефективност при плакатен псориазис
До момента със споменатия комбиниран препарат са проведени 6 големи международни, мултицентрови, проспективни, рандомизирани клинични проучвания във фаза III, обхващащи повече от 6000 пациенти с плакатен псориазис. Резултатите показват, че след 4-седмично лечение с Daivobet® унгвент, прилаган един или два пъти дневно, средното понижение на PASI варира между 65 и 74.4% и значително превъзхожда средната редукция на PASI при самостоятелно приложение на калципотриол или бетаметазон дипропионат (16). В едно проучване, в което двукомпонентният унгвент е прилаган веднъж дневно в продължение на 8 седмици, максимален ефект е постигнат след 5-ата седмица и е задържан до 8-ата седмица на лечебния период (17).
Посочените проучвания ясно демонстрират, че калципотриол/бетаметазон дипропионат унгвент, прилаган веднъж дневно е с по-голяма ефективност от всеки от отделните агенти самостоятелно, като се отличава с по-бързо настъпващ и по-продължителен ефект. Тези предимства не се влияят от възрастта, пола или изходната тежест на заболяването.
Установен е статистически значим положителен ефект върху качеството на живот на пациентите, което е отражение на по-високата ефикасност на комбинирания унгвент калципотриол/бетаметазон дипропионат и на предимството на еднократното му дневно приложение. Рандомизирано клинично изпитване с паралелни групи си поставя за цел да проучи ефикасността и безопасността на два поддържащи режима на лечение: 8 седмици калципотриол крем, прилаган веднъж дневно, или калципотриол крем през работните дни на седмицата и двукомпонентен унгвент през почивните дни, сравнени с вехикулум, след 4-седмично интензивно лечение с калципотриол/бетаметазон дипропионат. Пациентите, които прилагат двукомпонентния унгвент през почивните дни от седмицата по време на поддържащото лечение, показват на 12-ата седмица по-изразена редукция на PASI (58.4%) в сравнение с калципотриол (44.5%) и вехикулум (33.1%). С цел проучване на дългосрочната безопасност и ефикасността на двукомпонентния унгвент е проведено рандомизирано, двойно-сляпо, 52-седмично проучване с 634 рандомизирани пациенти, които прилагат веднъж дневно един от следните режими на лечение: комбинирания препарат за 52 седмици, алтерниращо на 4 седмици комбиниран препарат/калципотриол в продължение на 52 седмици или 4 седмици комбинирания унгвент, последвано от 48 седмици калципотриол. Изходното състояние на заболяването е умерено при 69.1% от пациентите, тежко при 27.9% и много тежко при 3.0%. Средната давност на заболяването е 17.0 години, а средната възраст на пациентите – 48.8 години. В края на проучването се установява, че броят на пациентите със „задоволителен” отговор в групата, третирана 52 седмици с калципотриол/бетаметазон дипропионат, е по-голям в сравнение с пациентите от останалите групи, макар че разликите не са статистически значими (p = 0.071). В алтерниращата група задоволителният отговор е винаги по-изразен след периода на лечение с комбинацията калципотриол/бетаметазон дипропионат в сравнение с периода на лечение с калципотриол самостоятелно. Тези резултати служат за доказателство, че продължителното непрекъснато приложение на комбинирания препарат в рамките на 52 седмици не е свързано със странични ефекти, в т. ч. тахифилаксия, и води до ефективен контрол на псориазиса (18).
Псориазис на ноктите
Около 80-90% от болните с псориазис развиват в даден момент от живота си нокътни промени (19-20). Симптомите на псориазис от страна на ноктите са многобройни (фиг. 2). Установено е, че пациенти с по-тежко нокътно засягане показват тенденция към по-тежко протичане на кожното заболяване, по-често развиват артрит и по-често страдат от тревожност и депресия (21, 22). Нокътното засягане при псориазис може значително да наруши сръчността и да увреди биомеханиката на краката.
Лечението на псориазиса на ноктите е истинско предизвикателство. С различен успех са прилагани редица локални средства: аналози на вит. D, кортикостероиди (в т. ч. интралезионелно), 5-флуороурацил, тазаротен, антралин и псорален, комбиниран с UVA (PUVA), както и в тежките случаи, системни средства като ацитретин, циклоспорин и биологични препарати (инфликсимаб) (23). Добър ефект се съобщава от комбинирано локално приложение на калципотриол в делничните дни и потентен кортикостероид (клобетазол) през почивните (24). Рандомизирано, сляпо за изследователя сравнително проучване на Daivobet® веднъж дневно срещу калципотриол два пъти дневно, проведено при 40 пациенти с нокътен псориазис, показва аналогични резултати по отношение на ефективността и безопасността на двата продукта след 12-седмично лечение, но по-добър комплайънс в групата с дву-компонентния продукт (25). Резултатите от открито проучване на Daivobet®, прилаган веднъж дневно за 12 седмици при 25 пациенти с псориазис на ноктите, показват значително подобрение на хиперкератозата и онихолизата, умерено подобрение на „мазните” петна и слабо повлияване на точковидните нокътни депресии (26).
Псориазис на капилициума
При 50-80% от пациентите с псориазис е налице засягане на окосмената част на главата, което може да съпътства наличието на псориатични лезии с друга локализация или да бъде самостоятелна проява на заболяването (27). Наблюдават се единични или множествени псориатични плаки по кожата на скалпа (т. нар. „дежурни” плаки) или на границата между окосмената част и челото (т. нар. corona psoriatica). В някои случаи промените обхващат целия капилициум, челото и кожата зад ушите. Поради факта, че лезиите са лесно забележими за околните, съпътстващия сърбеж и обилното отпадане на сквами от скалпа псориазисът на капилициума оказва влияние върху социалното функциониране на пациентите и нарушава качеството им на живот (28). Лечението на псориазис на капилициума във всички случаи включва локални средства. Най-често се прибягва до различни форми на локални кортикостероиди поради техния бързо настъпващ ефект и липсата на локални странични ефекти при краткосрочно лечение. Предни позиции в локалното лечение на псориазис на скалпа заема също калципотриол гел, чиято ефективност при дългосрочна употреба в продължение на 52 седмици е съпоставима с тази на бетаметазон валерат 1% разтвор и на клобетазол дипропионат 0.05% шампоан. През последните години армаментариумът за лечение на псориазис на капилициума се обогати с двукомпонентен препарат калципотриол/бетаметазон дипропионат под формата на гел (Xamiol® гел). Приложението на Xamiol® веднъж дневно бързо подобрява качеството на живот на пациентите и притежава по-голяма ефикасност от монотерапия с едната или другата съставка или лечение с калципотриол 0.005% разтвор два пъти дневно. Xamiol® представлява липофилен гел с идентично на Daivobet® съдържание на активните съставки, съответно при апликацията му са валидни същите инструкции като при унгвента. Нанася се лесно в областта на скалпа и има добра козметична приемливост и абсорбция. След 2-седмично лечение при около 60% от пациентите, а след 8 седмици при около 70% от лекуваните се постига контрол на заболяването (липса на псориатични лезии или много слабо проявени симптоми). Xamiol® гел може безопасно да се използва до 52 седмици. Няма съобщения за случаи на атрофия, стрии или стероидна пурпура, както се отбелязва в две 52-седмични проучвания (29). Резултатите от 8-седмично, рандомизирано, сляпо за изследователя проучване на калципотриол/бетаметазон дипропионат гел (Xamiol ®) веднъж дневно в сравнение с калципотриол разтвор 50 µg/ml (Daivonex®) 2 пъти дневно показват значително подобрение на качеството на живот в полза на комбинирания препарат.
Заключение
Локалната терапия остава неотменна част от съвременното лечение на псориазис. Средствата за локално приложение трябва да удовлетворяват очакванията на пациентите за клинична ефикасност, бърз терапевтичен отговор и добър профил на безопасност в съчетание с козметична приемливост и лекота на употреба. Комбинацията от калципотриол и бетаметазон дипропионат в една фармацевтична форма задоволява тези очаквания в лицето на двукомпонентния унгвент и липофилен гел (съответно Daivobet®) и Xamiol®). В ерата на медицината на доказателствата подобно твърдение е възможно единствено ако е подкрепено от добро ниво на достоверност на данните, които в случая произлизат от резултатите на добре планирани и екзактно проведени клинични изпитвания с двата локални продукта.
Библиография
1. Gudjonsson JE, Elder JT. Psoriasis: epidemiology. Clinics in Dermatology 2007; 25: 535-546.
2. Christophers E. Psoriasis epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 314-320.
3. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T et al. Age at onset and different types of psoriasis. Br J Dermatol 1995; 133: 768-773.
4. Richards HL, Fortune, D.G.. Psychological distress and adherence in patients with psoriasis. JEADV 2006; 20 (Suppl. 2): 33-41.
5. Jullien D. Psoriasis physiopathology. JEADV 2006; 20 (Suppl. 2): 10-23.
6. Fairhurst DA, Ashcroft DM, Griffiths CE. Optimal management of severe plaque form of psoriasis. Am J Clin Dermatol 2005; 6 (5): 283-294.
7. Murphy G, Reich K. In touch with psoriasis: topical treatments and current guidelines. JEADV 2011; 25 (Suppl. 4): 3-8.
8. Peeters P, Ortonne JP, Sitbon R, et al. Cost-effectiveness of once-daily treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with tacalcitol in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2005; 211: 139-145.
9. Reich K, Bewley A. What is new in topical therapy for psoriasis? JEADV 2011; 25 (Suppl. 4): 15-20.
10. Lea AP, Goa KL. Calcipotriol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of psoriasis. Clin Immunother 1996; 5 (3): 230-248.
11. McCormack PL. Spotlight on calcipotriene/betamethasone dipropionate in psoriasis vulgaris of the trunk, limbs, and scalp. Am J Clin Dermatol 2011; 12 (6): 421-424.
12. Vakirlis Е, Kastanis А, Ioannides D. Calcipotriol/betamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis vulgaris. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008; 4(1): 141-148.
13. Fredon L, Mallard C. Nouvelles formulations en dermatologie. Ann Dermatol Venereol 2007; 134: 2S30-36.
14. Hibon JF. Daivobet®, from concept to medication. Ann Dermatol Venereol 2004; 131 (5 Suppl): S5-6.
15. Ortonne JP. Psoriasis: nouvelle modalité thérapeutique par le calcipotriol plus le dipropionate de bétaméthasone. Nouvelles Dermatologiques 1995; 14: 746-751.
16. Kragballe K, van de Kerkhof PC. Consistency of data in six phase III clinical studies of a two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipropionate ointment for the treatment of psoriasis. JEADV 2006., 20: 39-44.
17. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2004; 150: 1167-1173.
18. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. Efficacy results of a 52-week, randomized, double-blind, safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet®/Daivobet®/Taclonex®) in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2006; 213: 319-326.
19. Cassell S, Kavanaugh AF. Therapies for psoriatic nail disease. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33 (7): 1452-1456.
20. de Berker D. Management of nail psoriasis. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 357-362.
21. Williamson L, Dalbeth N, Dockerty J, Gee BC, Weatherall R, Wordsworth BP. Nail disease in psoriatic arthritis-clinically important, potentially treatable and often overlooked. Rheumatology 2004; 43: 790-794.
22. de Jong EM, Seegers BA, Gulinck MK, et al. Psoriasis of the nails associated with disability in a large number of patients: results of a recent interview with 1728 patients. Dermatology 1996; 193: 300-303.
23. Reich K, Nestle FO, Papp K, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005; 366: 1367-1374.
24. Rigopoulos D, Ioannides D, Prasitis N, et al. Nail psoriasis: a combined treatment using calcipotriol cream and clobetasol propionate cream. Acta Derm Venereol 2002; 82: 140.
25. Tzung TY, Chen CY, Yang CY, et al. Calcipotriol used as monotherapy or combination therapy with betamethasone dipropionate in the treatment of nail psoriasis. Acta Derm Venereol 2008; 88: 279-280.
26. Rigopoulos D, Gregoriou S, Daniel CR, et al. Treatment of nail psoriasis with a two-compound formulation of calcipotriol plus betamethasone dipropionate ointment. Dermatology 2009; 218: 338-341.
27. Van de Kerkhof PC, Franssen ME. Psoriasis of the scalp. Diagnosis and management. Am J Clin Dermatol 2001; 2: 159-165.
28. Ortonne JP, Ganslandt C, Tan J, et al. Quality of life in patients with scalp psoriasis treated with calcipotriol/betamethasone dipropionate scalp formulation: a randomized controlled trial. JEADV 2009, 23: 919-926.
29. Guenther LC. Treatments for scalp psoriasis with emphasis on calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel (Xamiol®). Skin Therapy Lett 2009; 14 (4): 1-4.
