Брой 12/2018
Д-р В. Кантарджиев 1, Доц. д-р В. Брощилова 1,2
1 Отделение по кожни и венерически болести, ВМА – София
2 Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, Медицински университет „проф. д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Резюме
Псориазисът е хронична инфламаторна дерматоза, характеризираща с ускорена пролиферация и намалена диференциация на кератиноцитите. Патогенезата на заболяването остава крайно неясна, но съвременните проучвания показват значителна взаимовръзка между факторите на околната среда, генетичната предиспозиция и дисрегулацията на различни възпалителни механизми на вродения и придобит имунитет. Настоящата студия разглежда част от актуалните патогенетични парадигми, обвързвайки ги с възможностите за индивидуализиране на таргетната имунна терапия.
Въведение
Псориазисът е хронично-рецидивираща инфламаторна дерматоза, характеризираща се с бенигнена кератиноцитна пролиферация. Комплексната му патогенеза е все още доста неясна, но очевидно е резултат от комбинираното въздействие на факторите на околната среда в съчетание с ендогенни генетични и епигенетични особености. Съвременни изследвания доказват значителната роля на епигенетичните фактори, свързани с нивата на ДНК метилиране, абнормната хистонова модификация и променената експресия на митохондриална РНК 1. Взаимовръзката между имунните клетки и цитокините е друг ключов механизъм, контролиран от факторите на вродения и придобит имунитет. Това включва нарушена Th1/Th2 хомеостаза и дисбаланс на съотношенията Th17/Treg и IL-23/Th17 Th17 се възприема като най-важният про-инфаматорен медиатор, осъществяващ индукцията си под въздействие на тъканните макрофаги, дендритни клетки и кератиноцити и на свой ред водещ до амплификация на синтеза на възпалителни хемокини, поддържащи процеса на хронично възпаление 3. Други сигнални молекули, осъществяващи имунния отговор са Th9, Th22, регулаторните Tклетки, γδ Tклетките и CD8 лимфоцитите.
Съвременна патогенетична концепция
Съществува значителна генетична обосновка на псориазиса. Изолирани са около 50 локуса на предразположение, които са обозначени като PSORS гени. Част от тях са обвързани с HLA-C, други – с MHC II 4. Генетично-предразположените индивиди развиват псориазис само при тригерираща взаимовръзка с околната среда. Това най-често е медикаментозна индукция, епигенетична модификация, неспецифични тригери като механична травма, химични реактанти и микробиологични агенти.
Установено е, че стрептококовите инфекции водят до Т-клетъчна активация посредством формирането на суперантигени 5. Интересен факт е, че 50% от стрептокок-зависимите Th1 лимфоцити са сенсибилизирани от пептидогликана на стрептококовата бактериална стена, който също така е про-инфламаторен фактор, поддържащ хроничното възпаление чрез въздействие върху кератиноцитите, дендритните клетки и моноцитите, опосредствено от активиране на Toll-like рецептор 2. Това води до индукция на възпалителните механизми на вродения имунитет, който на свой ред индуцира медиаторите на възпаление и имунокомпетентните клетки 6.
Псориазисът не се унаследява по Менделеевите парадигми. Въпреки това, добре известна е генетичната предиспозиция на първа и втора наследствена линия. HLA-Cw6 преобладава при повечето псориатични фамилии 7. Генетичните варианти доказателствено-обвързани с пориазис може да се разделят на кожно-специфични и имунно-дефинирани 8. Първата група включва основно мутации в гените на епидермалната бариера. Това определя дисфункция на хидро-липидната мантия с последваща липса на кератиноцитна диференциация. Основно значение в това отношение има LCE3B/3C мутацията 9. Втората група мутации обуславят дисфукция на адаптивния имунитет в оста IL-23/Th17 и вродения имунитет по отношение на NF-κB- важен транскрипционен фактор, чиято активация води до индукция на автоимунно възпаление с предиспозиция към различни заболявания включително ревматоиден артрит и лупус еритематозус 10. Повишените нива на NF-κB обуславя хиперпролиферация и занижена диференциация на кератиноцитите. NF-κB индуцира също така и каспаза 14, което на свой ред обуславя повишена кератиноцитна апоптоза, която по механизма на обратната връзка индуцира допълнителен репаративен процес, поддържан от медиаторите на адаптивния имунитет 11.
Клинико-патологична корелация
Съвременни експериментални модели демонстрират взаимовръзка между различните клинични псориатични фенотипи и инфламаторните медиатори 12. Изглежда, че ранните фази на възпаление са предизвикани от автоинфламаторна реакция, индуцирана основно от факторите на вродения имунитет – неутрофили и интерлевкини от семейството на интерлевкин-1, а именно IL-1α, IL-1β и IL-36 13. Екзогенните тригери, въздействайки върху генетично-предразположени индивиди, активират Toll-like рецептори, които по JAK-STAT каскадата водят до увеличаване на интерцелуларния АМР в кератиноцитите 14. Така активираните кератиноцити се превръщат в имунно-компетентни клетки, секретиращи инфламаторни хемокини, на свой ред привличащи неутрофили и амплифицирайки възпалителната среда.
Хистопатологични проучвания на началните псориатични папули и пустули демонстрират възпалителни медиатори на вродения имунитет. Формирането на плакатни лезии обаче се обвързва с оформяне на Th 17 инфилтрат 15. Тези клетки продуцират про-инфламаторните цитокини IL-17 и IL-22, опосредствани от IL-23.
В късните стадии на заболяването, характеризиращо се с дежурни еритемо-инфилтративни плаки, инфламаторните медиатори са изцяло от Th1 – клетъчно медиирания имунитет, а именно TNF-α и IFN-γ 16.
Следователно в инициалните фази на възпаление псориазисът следва авто-инфламаторния модел, характерен за неутрофилните дерматози като пиодерма гангренозум, хидросаденитис супуратива и пиогенния артрит, обусловени от повишените нива на IL-1 / IL-36. Това обяснява защо клиничният фенотип на заболявания, свързани с повишени нива на тези възпалителни медиаториq наподобява псориатичната еритродермия и пустулозния псориазис 17.
Терапевтични парадигми
Диференцирането на различни клинични фенотипи на псориазис съответства на специфични генетично-имунологични предпоставки. В този смисъл плакатните форми на псориазис изискват лечение с имунни средства, блокиращи Th1 – клетъчно медиирания имунитет в оста IL-17 / IL-23 18. За разлика от тях, еритродермичният и пустулозен псориазис се нуждае от блокиране на неутрофилния хемотаксис и повишените нива на IL-1 / IL-36 19. Тези нови теоретични постановки поставят предизвикателство пред индивидуализирането на таргетната псориатична терапия, представяйки заболяването и като модел на авто-инфламаторно заболяване.
Заключение
Независимо какъв е интимният имунологичен патогенетичен механизъм, стоящ в основата на специфичната форма на псориазис, класическата терапевтична схема изисква при леко до умерено-тежки форми да се прилага локална кератинолитична и редукционна терапия. Основните субстанции осъществяващи статистически-достоверен ефект на инхибиране на хиперпролиферацията и индуциране на кератиноцитна диференциация са локалните кортикостероиди и витамин Д аналози 20. Ефектът на тези вещества се осъществява чрез пряко редуциране на кератиноцитния синтез, намаляване на вътреклетъчния АМР и прекъсване на IL-17 индукцията на кератиноцитите. Това определя изключителната ефективност и персистиращо положително въздействие.
Основни странични ефекти са индукцията на кожна атрофия при продължителна употреба на локалните кортикостероиди и бавната терапевтична индукция на витамин Д аналозите. Комбинирането на тези два активни ингредиента във формулата Дайвобет създава оптимален синергичен ефект с ползотворно терапевтично влияние, ограничаващо потенциалните токсични въздействия.
Библиография
1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009; 361: 496–509.
2. Christophers E, Metzler G, Röcken M. Bimodal immune activation in psoriasis. Br J Dermatol 2014; 170: 59–65.
3. Deng Y, Chang C, Lu Q. The inflammatory response in psoriasis: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2016; 50: 377–389.
4. Seldin MF (2015) The genetics of human autoimmune disease: a perspective on progress in the field and future directions. J Autoimmun 2015; 64: 1– 12.
5. Yang CA, Chiang BL (2015) Inflammasomes and human autoimmunity: a comprehensive review. J Autoimmun 2015; 61:1 – 8.
6. Chandra A, Ray A, Senapati S, Chatterjee R. Genetic and epigenetic basis of psoriasis pathogenesis. Mol Immunol 2015; 64:313–323.
7. Chang C. Autoimmunity: from black water fever to regulatory function. J Autoimmun 2014; 49: 1-9.
8. Duffin KC, Chandran V, Gladman DD, Krueger GG, et al. Elder JT, et al. Genetics of psoriasis and psoriatic arthritis: update and future direction. J Rheumatol 2008; 35: 1449– 1453.
9. Lu FT, Yang W, Wang YH, Ma HD, Tang W, et al. Thymic B cells promote thymus-derived regulatory T -cell development and proliferation. J Autoimmun 2015; 61:62 –72.
10. Han J-W, Zheng H-F, Cui Y, Sun L-D, Ye D-Q, et al. Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2009; 41:1234–1237.
11. Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784–790.
12. Marzano AV, Fanoni D, Antiga E, et al. Expression of cytokines, chemokines and other effector molecules in two prototypic autoinflammatory skin diseases, pyoderma gangrenosum and Sweet’s syndrome. Clin Exp Immunol 2014;178: 48–56.
13. Marzano AV, Borghi A, Meroni PL, et al. Pyoderma gangrenosum and its syndromic forms: evidence for a link with autoinflammation. Br J Dermatol 2016; 175: 882–891.
14. Marzano AV, Damiani G, Ceccherini I, et al. Autoinflammation in pyoderma gangrenosum and its syndromic form (pyoderma gangrenosum, acne and suppurative hidradenitis). Br J Dermatol 2017; 176: 1588–1598.
15. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009; 360: 2426–2437.
16. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 620–628.
17. Papagoras C, Voulgari PV, Drosos AA. Golimumab, the newest TNF-alpha blocker, comes of age. Clin Exp Rheumatol 2014; 33: 570-577.
18. Rozenblit M, Lebwohl M. New biologics for psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2009; 22:56 – 60.
19. Cua DJ, Tato CM (2010) Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol 2010; 10:479 – 489.
20. Nast A, Boehncke WH, Mrowietz U, Ockenfels HM, Philipp S, et al. S3 – guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris. Update. J Dtsch Dermatol Ges 2012; 10: 95.
