Брой 11/2018
Доц. д-р В. Брощилова, Д-р В. Кантарджиев
Клиника по дерматология и венерология, ВМА – София
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология,
Медицински Университет „проф. д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Резюме
Пациентите с атопичен дерматит демонстрират закономерни патогенни особености в кожния микробиом. Намаленото микробиологично разнообразие и редуцираният брой непатогенни Грам-отрицателни бактерии обуславят влошена епидермална бариерна функция и повишена реактивност на вродения и адаптивен имунитет. Аплицирането на лизати от непатогенни бактериални щамове и потенцираното колонизиране на протективни резидуанти се очертават като надеждни и безопасни терапевтични стратегии.
Въведение
Атопичният дерматит е хронична инфламаторна дерматоза, засягаща около 10-20 % от децата и 3% от възрастните в кавказката раса1. Патогенетичната констелация, характерна за заболяването, включва дисфункция на епидермалната бариера, редуциран капацитет на защитните фактори на вродения имунитет и по-голяма податливост към инфекция с Staphylococcus aureus. Пониженият защитен потенциал се определя от наличието на генетични дефекти /филагринови или STAT3 мутации/, които обуславят влошени биофизични параметри на стратум корнеум и значителна промяна в характеристиките на кожния микробиом 2.
Кожен микробиом
Кожата е постоянно населена от 106 до 1010 бактерии, идентифицирани в четири основни вида: Acinobacteria, Firmicutes, Bacteroides и Proteobacteria. Съвременни молекулярно-генетични техники показват наличие на резидентни непатогенни Грам-негативни бактерии върху откритите части на кожата, докато големите кожни гънки и по-влажните зони обикновено са населени от Staphylococcus spp. Най-голямо разнообразие от филотипове има по предмишниците, седалищните зони и дланите. Там обикновено се наблюдават бактерии от рода Acinetobacter, Firmicutes и Bacteroides. Себацейните зони най-често са обхванати от Propionibacterium spp.3
Кожният микробиом оказва важна регулаторна функция върху епидермалната бариера и вродения имунитет. Установено е, че непатогенни микроорганизми, главно Грам-отрицателни, въздействайки продължително върху TLR2 хетеродимери, потискат активността на Т-хелперите и инхибират имунния отговор чрез индукция на толерогенни дендритни клетки, IL-10 и Т-супресори. Ето защо нормално представеният кожен микробиом има защитна анти-инфламаторна функция. Тези наблюдения се потвърждават и от наскорошни експерименти, демонстриращи промяна на кожния микробиом при индивиди с филагринови мутации без клинична изява на атопичен дерматит, сходна с тази на атопичните пациенти3. В допълнение, двойно сляпо клинично проучване доказва, че приложението на лизат от Грам-отрицателния Vitreoscilla filiformis върху плаки на атопичен дерматит също има благоприятен терапевтичен ефект, вероятно следствие на повишения имунен толеранс с последващо инхибиране на инфламаторната реакция4.
Харакатеристики на кожния микробиом при пациенти с атопия
Отдавна известна е патогенната роля на S.aureus за намаляване на ефективността на кожната бариера, увеличаване на трансепидермалната водна загуба и модифициране на адаптивния имунен отговор при пациентите с атопичен дерматит5. Анализ на кожния микробиом доказва колонизация от този патогенен микроорганизъм за сметка на намалени нива на S.epidermidis при пациентите с атопия. Наскоро в научни постановки бе демонстрирано, че свързвания с корнеоцитите S.epidermidis предизвиква увеличаване на нивата на липотейхоева киселина, която инхибира TLR2, активира IL-17-продуциращите клетки и индуцира Th1 отговор, ограничавайки атопичното възпаление. Ето защо колонизацията на кожата с S.epidermidis регулира имунната хомеостаза, балансира бактериалната колонизация и осигурява правилно функциониране на епидермалната
бариера 6.
В последните години Myles et al. установяват значително понижение на Грам-негативните щамове в кожния микробиом на пациентите с атопичен дерматит7. За разлика от здравите контроли, демонстриращи 30-50% Грам-отрицателни бактерии, кожният микробиом на атопиците притежава не повече от 20% Грам-негативни бактерии.
Анализът на отделните щамове показва значително редуциран диапазон от бактерии – средно около 9 различни вида при здрави контроли в сравнение с максимум 3 при пациенти с атопичен дерматит8. Изключителен интерес представлява факта, че най-значителна редукция се наблюдава по отношение на бактерия Roseomonas mucosa, който е представен в около три пъти по-малки количества. Необходимо е да се подчертае, че при пациентите с атопичен дерматит се наблюдават хистидиновите и моно-метил глутаратни щамове на този бактерии9. Тези филотипове липсват при здравите контроли. Авторите доказват, че това са патогенни серотипове на R. mucosa, които предизвикват понижаване активността на IL-10, което води до активиране на инфламаторния потенциал за сметка на повишен синтез на IL-12 с индукция на Th2 имунен отговор10. Техният научен експеримент демонстрира, че локалното приложение на екстракт от непатогенни щамове на R.mucosa, изолиран от кожния микробиом на здрави контроли, приложен върху екземни плаки на пациенти с атопия, подобрява епидермалната бариерна функция и намалява интензитета на протичане на атопичния дерматит11.
Терапевтични хоризонти
Кожният микробиом подлежи на модификации чрез приложение на лизати от Грам-негативни непатогенни бактерии, изолирани от здрави доброволци и чрез апликация на чисти култури от Грам-позитивни протективни щамове на S.epidermidis. Тези потенциални терапевтични стратегии могат да доведат до балансиране на имунната хомеостаза и регулиране на кожната бариера. До момента обаче няма ефективни препарати, които да отговарят на изискванията за терапевтична надеждност и безопасност.
Свръхколонизацията с S. aureus може да се модулира с антибиотични средства. Тяхната употреба обаче носи допълнителни рискове от редукция на непатогенните протективни щамове на кожния микробиом и дори актуално поставя въпроса дали честата им апликация не е първопричина за намаленото разнообразие на кожния микробиом.
Ето защо съвременните терапевтични стратегии включват основно емолиенти, локални кортикостероиди и калциневринови инхибитори. Препоръчва се леки случаи на атопичен дерматит да се третират само с антисептична терапия и адекватна емолиентна грижа. Пациенти с умерена степен на засягане да получават кратки курсове локални кортикостероиди и по-продължително лечение с калциневринови инхибитори. Анти-инфламаторният и колагенопротективен ефект на tacrolimus (Protopic) го правят предпочитания лечебен агент. Активната терапия следва да се провежда два пъти дневно до купиране на интензитета на еритема и нивелиране на плаките, след което се препоръчва употреба на медикамента в така наречения проактивен режим – два пъти седмично в еднократна дневна апликация до затвърждаване на клиничната ремисия. Безопасният профил на медикамента дава възможност за продължителната му употреба и свежда рисковете от токсични ефекти до минимум.
Заключение
Кожният микробиом осигурява индукция на толерогенен имунен отговор. Под въздействие на непатогенните бактерии от нормалната кожна флора, вродените механизми на имунна защита намаляват медиаторите на възпалението и осигуряват по-висок реактивен праг на адаптивния имунитет. Пациентите с атопичен дерматит имат намалено разнообразие на кожния микробиом, патогенна колонизация от S. aureus и понижено количество протективни Грам-отрицателни и Грам-положителни бактерии. Това определя загуба на механизмите на имунен толеранс с последваща активна инфламаторна реакция. Модифицирането на особеностите на кожния микробиом при пациентите с атопичен дерматит би довело до балансиране на имунната хомеостаза и регулиране на епидермалната бариерна функция.
Библиография
1. Kong HH, Oh J, Deming C, Conlan S, Grice EA, Beatson MA, et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in
children with atopic dermatitis. Genome Res 2012; 22М 850-859.
2. Gueniche A, Knaudt B, Schuck E, Volz T, Bastien P, Martin R, et al. Effects of nonpathogenic Gram-negative bacterium Vitreoscilla filiformis
lysate on atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical
study. Br J Dermatol 2008; 159: 1357-1363.
3. Volz T, Skabytska Y, Guenova E, Chen KM, Frick JS, Kirschning CJ, et al. Nonpathogenic bacteria alleviating atopic dermatitis inflammation induce
IL-10-producing dendritic cells and regulatory Tr1 cells. J Invest Dermatol 2014: 134: 96-104.
4. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-1494.
5. Woodward AL, Spergel JM, Alenius H, Mizoguchi E, Bhan AK, Castigli E, et al. An obligate role for T-cell receptor alphabeta +T cells but not T-cell receptor gammadelta +T cells, B cells, or CD40/CD40L interactions in a mouse model of atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 359-366.
6. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 606-619
7. Myles I, Williams K, Reckhow J, Jammeh M, et al. Transplantation of human skin microbiota in models of atopic dermatitis. JCI Insight 2016; 1: 86955.
8. Staumont-Salle D, Fleury S, Lazzari A, Molendi-Coste O, Hornez N, Lavogiez C, et al. CX(3)CL1 (fractalkine) and its receptor CX(3)CR1 regulate atopic dermatitis by controlling effector T cell retention in inflamed skin. J Exp Med 2014; 211: 1185-1196.
9. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003; 361: 151-160.
10. Grewe M, Walther S, Gyufko K, Czech W, Schöpf E, Krutmann J. Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic
dermatitis patients. J Invest Dermatol 1995; 105: 407-410.
11. Biedermann T, Skabytska Y, Kaesler S, Volz T. Bacteria in atopic dermatitis. Fornt Immunol 2015; 6: 353-361.
