Брой9/2011
Ирина Юнгарева1, Валентин Николов2, Соня Марина1
1Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, София
2Катедра по инфекциозни болести с епидемиология и курс по дерматовенерология, Тернополски държавен медицински университет, Украйна
Резюме
Еризипелът е остър дермо-хиподермит, засягащ обикновено долния крайник, и се причинява предимно от хемолитични стрептококи от група А. Овладяването на инфекцията е компекс от взимно допълващи се мероприятия, като етиотропната терапия е водеща (1). Емпиричното приложение на пеницилин или на други бета-лактами е стандартен подход. Степента на рецидив при еризипела е висока – приблизително 30%. За да се предотврати уязвимостта към последващи епизоди, се препоръчва продължителна антибиотична профилактика.
Въведение
Eризипелът е остра инфекция на кожата и подкожната тъкан с подчертано засягане на кожните лимфни съдове. Среща се по-често при новородени, малки деца и възрастни индивиди. Причинител на заболяването е бета-хемолитичният стрептокок от група А, но в етиологията може да участват и стрептококи от група C и G. Радко са въвлечени стрептококи от група B, S. Aureus и др. В миналото най-честата локализация е била лицето. Днес се засягат предимно долните крайници (2, 3). Заболяването се характеризира с внезапно начало на интоксикационен синдром и два основни морфологични белега: еритемо-едем, проминиращ над околната кожа, и наличие на ясна демаркационна линия (4). Може да се наблюдават везикули, були, пустули, по-рядко лимфаденит и лимфангит. За възникването на инфекцията е необходима входна врата. Нарушаването на кожната бариера може да бъде вследствие на травма, съществуваща дерматоза като импетиго или ектима, улцерации, фисури и мацерация по стъпалата, причинени от микоза или възпалително заболяване като екзема. Предразполагащи фактори са състояния, които правят кожата фражилна и локалната бариера неефективна, като нарушения в лимфния и венозния дренаж, промени в кръвоснабдяването на кожата (5). Усложненията, които може да настъпят, са: фасциит, миозит, абсцес, TSS.
Ранната диагностика и правилното комплексно лечение на еризипела водят до добра прогноза. Изборът на антибиотик, хоспитализация или домашно лечение зависи от тежестта на еризипела (местни и общи симптоми), придружаващите заболявания, анамнеза за пеницилинова алергия. Дозирането на медикамента трябва да се определя спрямо теглото и бъбречната функция на пациента (6).
Алгоритъм на лечение
Съвременните тенденции са за амбулаторно и домашно лечение на пациентите с еризипел. Препоръчителният период за терапия е минимум 10 дни с вторичен преглед на 48-ия и 72-рия час от началото на лечението (7, 8). Хоспитализацията е необходима при тежка обща и локална симптоматика, усложнения или невъзможност за домашно проследяване, персистиране на повишена температура на 72-рия час след старта на лечението, декомпенсация на подлежащо заболяване или влошаване на локалния и общия статус (6).
Известна е класификацията на Eron, oсноваваща се на оценка на местни и общи симптоми и наличие или липса на коморбидност при кожни и мекотъканни инфекции (табл. 1) и алгоритъма на терапията на еризипела спрямо тази класификация (9).
Антибактериална терапия
Основната терапия на еризипела е антибиотичната, предимно с бета-лактами, и най-често е емпирична. Възможностите за лечение на еризипела не са установени чрез рандомизирани проучвания, но клиничната практика е определила стандарти за терапия. Все по-често в медицинската литература се обсъждат като приоритет по-кратък курс на лечение на еризипела, еднократно дневно приложение на антибиотици или на такива с удължено освобождаване.
ẞ-лактами
Пеницилиновите антибиотици са средство на пръв избор. Широко използвани са Benzylpenicillin и Phenoxymethylpenicillin. Най-разпространената схема при хоспитализация е Penicillin G, приложен i.m. в доза 10-20-24 mln UI дневно в 4-6 инфузии (10). Други схеми включват цефазолин или цефтриаксон (11, 12, 13). Рандомизирано сравнително проучване на комбинация от Cephazolin 2 g веднъж дневно с Probenecid 1 g p.o. показва сходна ефекасност с монотерапия с Ceftriaxone 2 g веднъж дневно i.v. (13, 14). Cephazolin е често предпочитано терапевтично средство поради широкия си спектър на действие, фармакокинетиката му, позволяваща еднодневна инфузия, и редките странични ефекти (15, 16, 17).
Назначаването на перорален Amoxicillin от 3 до 4.5 g/d в 3 приема за 15 дни е подходящо при по-леки форми на еризипел (6).
ẞ-лактами с по-широк антибактериален спектър (Oxacillin, Cloxacillin, Amoxicillin-клауволонова киселина, цефалоспорини) са показани при изолиране на S. аureus или други причинители, както и при незадоволителен резултат от инициалната терапия с Penicillin. Препоръчва се употребата им като резервни антибиотици, предимно при често рецидивиращите форми на еризипела (1).
В практиката често се наблюдава липса на терапевтичен отговор при лечение с бета-лактамни антибиотици, независимо че се установява ин витро чувствителност на причинителя към лекарствения агент (18-21). Счита се, че маханизмът на неповлияване е повишеният брой бактерии в статична фаза и понижена експресия на пеницилинсвързващите протеини (21-23).
Макролидите и линкозамидите също са ефикасни агенти, а в някои случаи и с повишен потенциал (20, 21, 24). Tе са средство на избор при пеницилинова свръхчувствителност.
Clindamycin в комбинация с препарати, потискащи биосинтезата на бактериалната стена, е по-ефективен от самостоятелното му приложение (21, 24). Използването му трябва да бъде строго обосновано поради сериозните странични ефекти и само при тежки форми на еризипел, причинен от стрептококи с М фенотип на резистентност (6). Високи дози парентерален клиндамицин (най-малко 2.4 g дневно) в комбинация с високи дози пеницилин се прилагат при комплицирани форми на еризипел.
Erythromycin се назначава в доза от 4 х 500 mg дневно р.о. за 5-10-14 дни. Roxythromycin е доказано равностоен по ефикасност на пеницилина в рандомизирано, мултицентрово проучване (25). Въпреки това поради повишената резистентност на стрептококите към макролидите трябва да се внимава с тяхната моноупотреба при усложнени форми на еризипел (21, 26, 27).
Стрептограмини
Bernard et al. провеждат рандомизирано, мултицентрово, двойно сляпо проучване, сравнявайки Pristinamycin 3×1 g p.o. дневно с Benzylpenicillin 6 х 3 mln UI i.v. дневно до достигане на нормална телесна температура, последвано от Phenoxymethylpenicillin 3 x 2 mln UI p.o. дневно. Резултатите показват, че пристинамицин може да бъде алтернатива на интравенозното лечение, последвано от перорален пеницилин при пациенти с некомплициран еризипел (28).
Флуорохинолони
Препарати, активни предимно срещу Грам-положителни коки. Съществува различна географски обусловена чувствителност към флуорохинолоните, а с увеличаването на тяхното използване расте и бактериалната резистентност към тях (29). Те са подходящи при пациенти с пеницилинова алергия и непоносимост към клиндамицин.
Сравнително проучване на Levofloxacin, приложен при пациенти с неусложнен еризипел, съответно в 5-дневен и 10-дневен курс на лечение, показвва 98% степен на излекуване и при двете групи пациенти (30).
Прилагането на Moxifloxacin 400 mg веднъж дневно i.v. с последващо перорално приемане след овладяване на инфекцията показва една и съща терапевтична ефикасност с Amoxicillin-клауволонова киселина, приложен 3 x 1g i.v. и 3 х 200 mg p.o. при пациенти с комплициран еризипел (31). Предимството на лечение с Moxifloxacin при усложнени и тежки инфекции на кожата и меките тъкани е по-оптималният режим на дозиране.
Гликопептиди и липопептиди
Vancomycin е интравенозен медикамент от „последна инстанция”. Назначаването му не трябва да бъде емпирично освен при пациенти с тежки и усложнени форми на еризипел или при наличие на висока концентрация на MRSA. Прилага се в доза 30 mg/kg/ден i.v. в две апликации. Повишване на дозата е уместно при много тежки състояния (32). Teicoplanin е алтернатива, приложен веднъж дневно i.v. или i.m.
Оксазолидинони
Linezolid подобно на clindamycin супресира продукцията на бактериален екзотоксин и има дълъг постантибиотичен ефект (33). Прилага се в комбинация с протеинсинтезен инхибитор при бързо прогресиращи и тежки форми в доза 600 mg/kg на всеки 12 часа i.v. или 600 mg 2 пъти дневно р.о. Linezolid може да се използва като алтернатива при пациенти с пеницилинова алергия (10). Поради високата му цена и бедния клиничен опит приложението му е ограничено. Сравнително проучване на Linezolid, Vancomycin и Flucloxacillin показва, че при ендемична бактериална резистентност над 24.1% , при MRSA и при пациенти с тежки подлежащи заболявания стартирането на терапията с Linezolid е с най-висока ценова ефективност и в болнични условия (34).
Монотерапията с антибиотици е ефективна при повечето пациенти с неусложнен еризипел. При пациенти с бавен терапевтичен отговор би трябвало да се обсъжда по-дълбока инфекция или съпътстващо заболяване като диабет, хронична венозна недостатъчност или лимфедем. При някои пациенти кожното възпаление се влошава след старта на терапията вероятно поради отделянето на голямо количество активни ензими от разрушените микроорганизми. Вероятните причини при липса на антибиотичен терапевтичен ефект са: 1) първоначалната диагноза и/или изборът на лечение са неточни, 2) етиологичният агент е резистентен на приложената терапия, 3) проява на антибиотична резистентност по време на лечението, 4) инфекцията засяга по-дълбоки слоеве.
Стероиди и НСПВС
Рандомизирано, контролирано двойно-слаяпо проучване сравнява резултатите от лечение с антибиотик и плацебо и антибиотик, комбиниран с преднизолон (схема на приложение, варираща от 5 до 30 mg дневно за 8 дни), включващо 112 пациенти с еризипел (35, 27). Резултатите показват, че при пациентите с включен стероид има по-бърз терапевтичен отговор и намалена продължителност на болничен престой.
Резултатът от друго проучване с включване на ибупрофен (400 mg през 6 часа за 5 дни) показва ускоряване на оздравителния процес без странични ефекти (36, 28).
Антикоагулантно лечение
Рискът от дълбока венозна тромбоза при еризипел е много нисък, поради което е неоправдано задължителната профилактика с антикоагуланти и антиагреганти. Превантивно лечение се назначава при рискови пациенти. Препоръчва се употребата на еластични чорапи и ранното раздвижване като профилактика на лимфедема и венозните тромбози (6).
Локална терапия
Локалната терапия играе спомагателна роля в терапията на еризипела. През острия период се препоръчват антисептични компреси с Kalii permanganici. Прилагането на локални антибактериални средства не е задължително. Френското дерматологично дружество не препоръчва употребата на локални НСПВС при еризипел поради риск от усложнение – некротизиращ фасциит. Необходимо е да се санира входната врата с локални антибиотични и антимикотични средства.
Профилактика
Еризипелът рецидивира при около 30% от пациентите за период от 2 до 4 години. Всеки пристъп води до увреждане на лимфните съдове и до последваща предиспозиция към нов рецидив. За да се избегне този порочен кръг, е необходима продължителна антибиотична профилактика (37). Профилактиката на еризипела бива първична и вторична.
Първичната профилактика включва повлияване на рисковите фактори и саниране на входната врата – дерматофитна инфекция на стъпалото, третиране на венозната недостатъчност и лимфостазата, редукция на теглото (5).
Вторичната профилактика се провежда с антибиотици при пациенти с често рецидивиращ еризипел. Курсът на лечение трябва да е продължителен и непрекеснат. Използват се различни схеми с пеницилинов или макролиден антибиотик. В литературата има няколко проучвания на профилактични антибиотични режими и степента на рецидиви. Duvanel et al. провеждат проучване с Benzathine penicillin в доза 2.4 MU i.m. всеки 3 седмици за 6 месеца при 12 пациенти след първоначална проява на еризипел. Не се наблюдават рецидиви по време на профилактиката, но след спирането й при трима пациенти заболяването рецидивира. (5). През 1972 г. Черкасов въвежда 2 етапа в профилактиката на рецидивите – етиопатогенетично лечение на еризипела в острия стадий и въвеждане на депо-пеницилинов препарат извън острите прояви (1). Kremer et al. проучват превантивна терапия с erythromycin при 32 пациенти с вторичен и пореден рецидив за период от 18 месеца. Не се наблюдават рецидиви в изследваната група спрямо честотата на рецидивите от 50% в контролната група (38). Sjoeblom et al. назначават профилактика на 20 пациенти с два или повече рецидива на еризипел. Основно терапията е била с Phenoxymethylpenicillin или еrythromycin. Срокът на проследяване е 15 месеца, през който двама пациенти са имали рецидив, сравнено с осем от контролната група (39). Едно проучване с перорален селениум, приложен при пациенти с рецидивиращ еризипел, води до редукция на вторичен лимфедем при 80% (40).
Българската дерматологична школа има изградена схема на профилактика според честотата на рецидивите, сезонността и при наличие на остатъчни прояви (табл. 2).
В една част от случаите като причина за неуспех на профилактичната антибиотична терапия може да се посочат: неспазване на профилактичната схема от пациента, неподходящ антибиотик, други микроорганизми или инсуфициентна антибиотична концентрация. В останалите случаи причината за рецидив на фона на профилактиката остават неясни.
Смяна на режима и продължителност на антибиотичното лечение
Ограниченият брой проучвания, но големият клиничен опит относно времето на преминаване от парентерално към перорално антибиотично лечение установява, че при повечето пациенти с неусложнени форми на еризипел това е периодът след 3-4-дневен терапевтичен курс (41, 42-44). Показателите за преминаване към перорално лечение са: инволюция на инфекциозния симптомокомплекс, нормализиране на телесната температура и параклиничните показатели, стабилизиране на съпътстващите заболявания. Използването на интравенозна терапия за повече от 3-4 дни не корелира с по-добри резултати (45).
Продължителността на антибиотичната терапия при лечение на еризипела също не е добре проучена. По-голямата част от случаите с некомплициран еризипел успешно се лекува за около 1-2 седмици. Факторите, изискващи продължителна и комбинирана антимикробна терапия, са: септицемия, некротичен фасциит, резистентни и трудни за ерадикация микрооргнизми, компрометиран имунитет, допълнителни локални фактори (лимфедем, исхемия и др.).
Библиография
1. Марина С., Г. Киров. Еризипел. С. , 1992.
2. Chartier C., E. Grosshans. Erysipelas. Int. J. Dermatol ., 1990, 29, 459-67.
3. Chartier C., E. Grosshans. Erysipelas: an update. Int. J. Dermatol., 1996, 35, 779-81.
4. Bisno A. L., D. L. Stevens. Streptococcal infections in skin and soft tissues.N Engl. J. Med., 1996, 334, 240-5.
5. Dupuy A., H. Benchikhi, J. C. Roujeau et al. Risk factors for erysipelas
of the leg (cellulitis): case-control study. BMJ, 1999, 318, 1591-4.
6. Dermatology, French Society of. Consensus conference: management of erysipelas and necrotizing fasciitis. Ann. Dermatol. Venereol., 2001, 128, 463-482.
7. Bonnetblanc J. M., C. Bédane. Erysipelas: recognition and management. Am. J. Clin. Dermatol., 2003, 4, 157-63.
8. Bishara J., A. Golan-Cohen, E. Robenshtok et al. Antibiotic use in patients with erysipelas: a retrospective study. Israel Medical Association Journal, 2001, 3 (10), 722-724.
9. Eron L. J. Infections of skin and soft tissue: outcomes of a classification scheme. Clinical Infectious Disease, 2000, 31, 287 (A432).
10. Stevens D. L., A. L. Bisno, H. F. Chambers et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. Clin. Infect. Dis., 2005, 41, 1373-1406.
11. Swartz M. N. Clinical practice: Cellulitis. N Engl. J. Med., 2004, 350, 904-912.
12. Bradsher R. W. Jr., R. M. Snow. Ceftriaxone treatment of skin and soft tissue infections in a once daily regimen. Am. J. Med., 1984, 77, 63-67.
13. Grayson M. L., M. McDonald, K. Gibson et al. Once-daily intravenous cefazolin plus oral probenecid is equivalent to once-daily intravenous ceftriaxone plus oral placebo for the treatment of moderate-to-severe cellulitis in adults. Clin. Infect. Dis., 2002, 34, 1440-1448.
14. Cox V. C., P. J. Zed. Once-daily cefazolin and probenecid for skin and soft tissue infections. Ann. Pharmacother., 2004, 38, 458.
15. Nathwani D. The management of skin and soft tissue infections: outpatient parenteral antibiotic therapy in the United Kingdom. Chemotherapy, 2001, 47, Suppl. 1, 17-23.
16. Tice A. D. Once-daily ceftriaxone outpatient therapy in adults with infections. Chemotherapy, 1991, 37, Suppl. 3, 7-10.
17. Brown G., R. Chamberlain, J. Goulding et al. Ceftriaxone versus cefazolin with probenecid for severe skin and soft tissue infec-
tions. Journal of Emergency Medicine, 1996, 14, 547-51.
18. Brogan T. V., V. Nizet, J. H. Waldhausen et al. Group A streptococcal necrotizing fasciitis complicating primary varicella: A series of fourteen patients. Pediatr. Infect. Dis. J., 1995, 14, 588-594.
19. Burech D. L., K. I. Koranyi, R. E. Haynes. Serious group A streptococcal diseases in children. J. Pediatr., 1976, 88, 972-974.
20. Mascini E. M., M. Jansze, L. M. Schouls et al. Penicillin and clindamycin differentially inhibit the production of pyrogenic exotoxins A and B by group A streptococci. Int. J. Antimicrob. Agents, 2001, 18, 395-398.
21. Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Pediatr. Infect. Dis. J., 1999, 18, 1096-1100.
22. Eagle H. Experimental approach to the problem of treatment failure with penicillin I: Group A streptococcal infection in mice. Am. J. Med., 1952, 13, 389-399.
23. Stevens D. L., A. E. Gibbons, R. Bergstrom et al. The Eagle effect revisited: Efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J. Infect. Dis., 1988, 158, 23-28.
24. Mulla Z. D., P. E. Leaverton, S. T. Wiersma. Invasive group A streptococcal infections in Florida. South Med. J., 2003, 96, 968-973.
25. Bernard P., P. Plantin, H. Roger et al. Roxithromycin versus
penicillin in the treatment of erysipelas in adults: A comparative study. Br. J. Dermatol., 1992, 127, 155-159.
26. Martin J. M., M. Green, K. A. Barbadora et al. Erythromycin-resistant group A streptococci in schoolchildren in Pittsburgh. N Engl. J. Med., 2002, 346, 1200-1206.
27. York M. K., L. Gibbs, F. Perdreau-Remington et al. Characterization of antimicrobial resistance in Streptococcus pyogenes isolates from the San Francisco Bay area of northern California. J. Clin. Microbiol., 1999, 37, 1727-1731.
28. Bernard P., O. Chosidow, L. Vaillant. French Erysipelas Study Group. Oral pristinamycin versus standard penicillin regimen to treat erysipelas in adults: randomised, non-inferiority, open trial. BMJ, 2002, 325, 864-868.
29. Duesberg C. B., S. Malhotra-Kumar, H. Goossens, L. McGee, K. P. Klugman, T. Welte, M. W. Pletz. Interspecies recombination occurs frequently in quinolone resistance determining regions of clinical isolates of Streptococcus pyogenes. Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52 (11), 4191-3.
30. Hepburn M. J., D. P. Dooley, P. J. Skidmore, M. W. Ellis, W. F. Starnes, W. C. Hasewinkle. Comparison of short-course (5 days) and standard (10 days) treatment for uncomplicated cellulitis. Arch. Intern. Med., 2004, Aug 9-23, 164 (15), 1669-74.
31. Vick-Fragoso R., G. Hernández-Oliva, J. Cruz-Alcázar et al. Efficacy and safety of sequential intravenous/oral moxifloxacin vs intravenous/oral amoxicillin/clavulanate for complicated skin and skin structure infections. Infection, 2009, Oct, 37 (5), 407-17.
32. Nathwani D. (1998). Non-inpatient use of teicoplanin. International
Journal of Clinical Practice, 52, 577-81.
33. Coyle E. A., R. Cha and M. J. Rybak. Influences of linezolid, penicillin, and clindamycin, alone and in combination, on streptococcal pyrogenic exotoxin A release. Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 1752-1755.
34. Vinken A., Z. Li, D. Balan et al. Economic evaluation of linezolid, flucloxacillin and vancomycin in the empirical treatment of cellulitis in UK hospitals: a decision analytical model. J. Hosp. Infect., 2001, 49 (Suppl A), S13-S24.
35. Bergkvist PI., K. Sjöbeck. Relapse of erysipelas following treatment with prednisolone or placebo in addition to antibiotics: a 1-year follow-up. Scand. J. Infect. Dis., 30, 206-7.
36. Dall L., S. Peterson, T. Simmons, A. Dall. Rapid resolution of cellulitis in patients managed with combination antibiotic and anti-inflammatory therapy. Cutis, 2005, 475, 177-80.
37. Jorup-Ronstrom C., S. Britton. Recurrent erysipelas: predisposing factors and costs, of prophylaxis. Infection, 1987, 15, 105-106.
38. Kremer M., R. Zuckerman, Z. Avraham, R. Raz. Long-term antimicrobial therapy in the prevention of recurrent sort-tissue infections. J. Infec., 1991, 22, 37-40.
39. Sjoblom A. C., B. Eriksson, C. Jorup-Ronstrom, K. Karkkonen, M. Lindqvist. Antibiotic prophylaxis in recurrent erysipelas. Infection., 1993, Nov-Dec, 21 (6), 390-3.
40. Kasseroller R. Sodium selenite as prophylaxis against erysipelas in secondary lymphedema. Anticancer Res., 1998, 18, 2227-30.
41. Ahkee S., S. Smith, D. Newman et al. Early switch from intravenous to oral antibiotics in hospitalized patients with infections: a 6-month prospective study. Pharmacotherapy, 1997, 17, 569-75.
42. Cox N. H., G. B. Colver, W. D. Paterson. Management and morbidity of cellulitis of the leg. Journal of the Royal Society of Medicine, 1998, 91, 634-7.
43. Eron L. J., S. Passos. Early discharge of infected patients through appropriate antibiotic use. Archives of Internal Medicine, ,2001, 161, 61-5.
44. Stevens D. L., L. G. Smith, J. B. Bruss et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin–dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 3408-13.
45. Aly A. A., N. M. Roberts, K. S. Seipol et al. Case survey of management of cellulitis in a tertiary teaching hospital. Medical Journal of Australia, 1996, 165, 553-6.
