Брой 6/2021
Д-р В. Матеева, Д-р Е. Вълева, Доц. д-р Г. Матееев, д.м., Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по Дерматологи и венерология, Медицински Факултет, Медицински Университет – София
ВЪВЕДЕНИЕ
Човешката папиломна вирусна инфекция се предизвиква от човешките папиломни вируси (от англ. – Human papilloma virus – HPV). HPV са двойноверижни, ДНК-вируси от семейство Papillomaviridae които са широко разпространени сред хората и животните. Идентифицирани са над 150 генотипа на HPV [1, 2]. Всеки HPV-генотип е асоцииран с инфекция на определена анатомична зона с развитието на типична кожна лезия.
Със своето изразено епителиотропно действие HPV-вирусите предизвикват образуването на множество епителни лезии в кожата и лигавиците – всеобщо известни като „брадавици“, които в зависимост от генотипа на предизвикалия ги вирус, може да прогресират и до карцином. Клиничната манифестация на инфекцията зависи от конкретния HPV генотип и от имунния статус на инфектирания. Персистираща инфекция с „високорискови“ HPV генотипове (HPV-16,-18) е причина за развитие на дисплазия и карцином на орофаринкса, на пениса и на маточната шийка. Инфекция с „нискорискови“ HPV генотипове (HPV-6, -11) води до образуване на аногенитални брадавици и ларингеална папиломатоза. HPV-инфекцията се предава чрез директен контакт, автоинокулация, или чрез заразени повърхности. Според пътя на трансмисия HPV-инфекциите се подразделят основно на два подвида [3]:
• HPV-инфекции на кожата, с не-сексуален път на предаване
• HPV-аногенитална инфекция, със сексуален път на предаване
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Човешките папиломни вируси са широко разпространени в човешката популация. Почти всеки човек се инфектира с HPV в някакъв етап от живота си, като вероятна причина за това е възможността за субклинично протичане на инфекцията. HPV-ДНК се изолира посредством PCR (polymerase chain reaction) и от здрава кожа в голяма част от общото население. [1,2].
Вирусите, причиняващи кожните брадавици (нискорискови HPV), са разпространени най-вече сред децата и подрастващите, като с възрастта честотата на инфекцията с тях постепенно намалява. Предават се чрез директен контакт или чрез заразени повърхности и предмети (подове на бани, басейни, фитнес зали). Не малка част от брадавиците могат да изчезнат спонтанно след 1-2 години, като последваща инфекция със същите HPV генотипове е рядка и нехарактерна, което предполага развитието на типово специфичен имунитет.
HPV е най-често срещаната вирусна полово предавана инфекция. Вирусите, причиняващи аногенитални брадавици, са силно контагиозни и се предават чрез интимен контакт. Наблюдават се при млади, сексуално активни хора, най-често във възрастта между 15-30 години. Те са упорити за лечение и често рецидивират. Глобален и социално значим проблем представлява инфекцията с високорискови HPV генотипове (HPV-16, 18), които са водещата причина за развитие на рак на маточната шийка.
Диагнозата на аногенитални брадавици при деца, ненавлезли в пубертета, е нехарактерна и трябва да буди подозрения. Въпреки, че са възможни заразяване по време на раждане (вертикален път на трансмисия) или автоинокулация от кожни брадавици по други части на тялото, съществува възможност аногениталните брадавици да са резултат от сексуално насилие и подлежат на внимателно разглеждане [1,2,3].
Обширна и персистираща HPV инфекция, с дисеминация върху голяма кожна повърхност, се наблюдава при имунокомпрометирани пациенти (болни от СПИН, пациенти на имуносупресивна терапия).
ЕТИОПАТОГЕНЕЗА
Основният патофизиологичен процес, който се наблюдава в засегнатите кожа и лигавица, е хиперпролиферацията на епителните клетки, която стартира с навлизане на вируса в пролифериращия базален слой на епидермиса (str. вasale) [1]. Вирусът нарушава естествения клетъчен цикъл и промотира неконтролирано клетъчно делене [4]. В нормални условия, при здрава кожа, базалният слой е недостъпен за вируса, поради здравата механична бариера, която представляват интактните корнеоцити. По тази причина се приема, че за инфекцията с HPV е необходимa травма на епитела, която да изложи клетките от базалния слой на действието на вируса [1,2,3]. Повечето инфекции с HPV са временни и субклинични, важен за тяхното преодоляване е клетъчният имунитет [1].
ИНФЕКЦИЯ НА ЕКСТРАГЕНИТАЛНАТА КОЖА (не-сексуален път на предаване)
• Обикновени брадавици – HPV-1, -2, -4, -26, -27, -29, -57
Обикновените брадавици (на лат. verrucаe vulgares) са доброкачествени новообразувания с хиперкератотична повърхност, екзофитно растящи папули или плаки. Тези брадавици най-често се локализират по пръстите, ръцете и места, където кожата често се травмира (лакти, колене). Филиформените брадавици са вариант на обикновените брадавици, като често се разполагат периорално. Периунгвални брадавици, които засягат нокътния вал, при засягане на нокътния матрикс, могат да доведат до ониходистрофия и изкривяване или загуба на нокътя. Характерна клинична черта на обикновените брадавици са пунктиформените хеморагии, изглеждащи като малки черни точици, резултат от кръвоизливи в роговия слой [1]. Автоинокулация при разчесване на брадавицата може са доведе до линеарно разпространение на нови брадавици, т.нар. псевдо-изоморфен феномен на Koebner.
• Плантарни брадавици – HPV-3,-10,-29
Всеобщо известни в обществото като „кокоши трън“, представляват плътни, хиперкератотични, ендофитни папули, които засягат изложена на постоянен натиск кожа като стъпала, длани, странични повърхности на пръстите. На стъпалата тези брадавици могат да бъдат особено болезнени, поради изразения си ендофитен растеж и притискането на подлежащите меки тъкани. Поради хиперкератотичната си структура, както и поради болката при натиск и ходене, плантарните брадавици могат да бъдат объркани в диагностичен план с мазол (callus). За разлика от мазолите, при премахване на повърхностния хиперкератотичен слой, плантарните брадавици кървят, поради руптуриране на пунктиформени капиляри. Мазолите не са васкуларизирани и имат блестящ, стъкловиден вид. При мазолите рецидивът е неминуем, тъй като статиката на ходилото и точката на прекомерен натиск, които водят до образуването на мазола, остават непроменени.
• Плоски брадавици – HPV-3, -10, -29
Представляват леко надигнати, плоски, с цвят на околната кожа, розови или кафеникави папули. Най-често се локализират по лицето и дорзалната повърхност на ръцете, нерядко с линеарно разположение. При дисеминация върху големи кожни зони трябва да се мисли в насока на СПИН или epidermodysplasia verruciformis.
• Epidermodysplasia verruciformis – основно HPV-5, -8, -14
Представлява рядко автозомно рецесивно заболяване, изразяващо се в податливост към развитие на кожни инфекции с HPV генотипове, които не предизвикват развитие на брадавици у имунокомпетентни индивиди. Тези пациенти са с повишен риск от развитие на плоскоклетъчен карцином (squamous cell carcinoma, SCC) или SCC in situ (morbus Bowen).
АНОГЕНИТАЛНА ИНФЕКЦИЯ (сексуален път на предаване)
• Остри кондиломи HPV-6,-11 (нисък риск за развитие на SCC); HPV-16, -18 (висок риск за развитие на SCC)
На лат. сondylomata acuminata, се появяват предимно в зряла възраст, след интимен контакт. Инкубационният период трае от няколко седмици до повече от година. Засягат кожата на външните полови органи, перинеума, кожата перианално, но също и лигавиците и полулигавиците, влагалището, уретрата, аналния канал. Кондиломите се развиват дискретно и асимптоматично. Започват като малки червени или с цвят на кожата нодулчета, които нарастват по брой и големина. Образуват се вегетации с неравна, мацерирана повърхност, напомняща карфиол. Могат да са педикулирани или на широка основа. При жените острите кондиломи се наблюдават предимно по малките и големите лабии, както и към влагалището, като високо рисковите генотипове могат да засегнат и portio vaginalis coli uteri. При мъжете се засяга препуциума, glans penis и отвърстието на уретрата.
През 1977 г. Harald zur Hausen публикува хипотезата, че HPV играе роля е развитието на рака на маточната шийка [4]. През 1983 г. и 1984 г. zur Hausen и съдружници изолират HPV-16, -18 от карцином на цервикса. Високорисковите HPV генотипове -16, -18 са отговорни за поне 70% от преканцерозите и неоплазиите в аногениталната зона [3]. Инфекцията с HPV-16, -18 може да доведе до развитие на плоскоклетъчен карцином на ануса, аналния канал, орофаринкса, вагината, вулвата и пениса. Най-честата неоплазия, асоциирана с HPV, е цервикалният карцином [4,5].
При жените персистираща лигавична инфекция с високорискови генотипове HPV-16, -18 води до първоначално интраепителна метаплазия, а след това и до инвазивна неоплазия (карцином). Счита се, че 99,7% от случаите на жени с карцином на маточната цийка са резултат от персистираща инфекция с високорисковите, онкогенни HPV-16, -18 [4]. Цервикалната интраепителна неоплазия (CIN) представлява предраково изменение на маточната шийка, изразяващо се в клетъчен и тъканен атипизъм на нейната лигавица. CIN се класифицират в три степени на тежест (CIN 1 – лека; CIN 2 – средна; CIN 3 -тежка), в зависимост от измененията, наблюдавани в плоския епител. Най-често диагнозата се поставя случайно, при профилактичен гинекологичен преглед. Използват се два основни метода за диагностика: цитологичен и колпоскопски.
ЛЕЧЕНИЕ
Към момента все още не е разработена специфична антивирусна терапия, която да излекува HPV инфекция.
Съвременното лечение на HPV представлява различни форми на локална деструктивна терапия [1]:
• подофилотоксин
• imiqimod
• салицилова киселина под оклузия
• 5-флуороурацл
• криотерапия
• трихлороцетна киселина
• електрохирургично изрязване
• кюретаж, ексцизия
• лазерна аблация
Обикновенните брадавици регресират спонтанно, затова агресивни, оставящи белези методи се избягват. Аногениталните брадавици рецидивират в 20-50% процента от случаите, вероятната причина за това е латентното, субклинично протичане на инфекцията, с персистиране на вирусите в здравата на вид перилезионална кожа [1].
ПРЕВЕНЦИЯ
Освен директния риск от развитието на рак, аногениталните брадавици са причина за психоемоционално напрежение и тревожност. От основно значение за превенция на HPV-свързания карцином на маточната шийка са ваксинацията срещу човешкия папилома вирус и редовният гинекологичен скрининг. HPV-ваксините могат да предотвратят по-често срещаните типове HPV инфекция. За да бъде ефективна ваксинацията, тя трябва да се извърши преди наличие на вирусна инфекция, най-добре преди започване на полов живот (преди 9-13-годишна възраст) [1,3,5]. Според съвременните препоръки, жените, които получат HPV ваксина, трябва да продължат да извършват редовен гинекологичен скрининг за рак на маточната шийка, ежегодно [3].
До момента съществуват три ваксини, срещу различни генотипове HPV.
Употребата на кондоми е важна за ограничаване разпространението на вируса. Тяхното приложение обаче не гарантира 100%-ова превенция от зараза с HPV, тъй като е възможно вирусът да се предаде чрез триене на кожа в кожа при партньорите, в участъци, които не са изолирани от презерватива.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Човешките папиломни вируси са широко разпространени по цял свят, предават се по сексуален и по не-сексуален път. Сексуално-предаваната HPV-инфекция е най-често срещаното полово-предавано заболяване. Особено внимание заслужават онкогенните HPV генотипове, които са водеща причина за развитие на рака на маточната шийка – най-често срещаният рак сред жените в развиващите се страни. Мерки за справяне с трансмисията и заболеваемостта от HPV и неговите усложнения са: повишаване здравната култура на населението, масова ваксинация на момичета и момчета преди пубертета, интегриране на програми за редовен гинекологичен скрининг на женското население.
КНИГОПИС:
1. Bolognia, Jean L, et al. Dermatology Volume 2. Edinburgh Elsevier, 2018, pp. 1383–1394.
2. Burge, S M, et al. Oxford Handbook of Medical Dermatology. 2nd ed., Oxford, Oxford University Press, 2016, pp. 160–161.
3. “DermNet NZ – All about the Skin | DermNet NZ.” Dermnetnz.org, dermnetnz.org.
4. Okunade, Kehinde Sharafadeen. “Human Papillomavirus and Cervical Cancer.” Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 40, no. 5, 10 Sept. 2019, pp. 602–608, 10.1080/01443615.2019.1634030. Accessed 9 May 2021.
5. Lei, Jiayao, et al. “HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer.” Obstetrical & Gynecological Survey, vol. 76, no. 1, Jan. 2021, pp. 31–32, 10.1097/01.ogx.0000733532.83957.5b. Accessed 9 May 2021.
