Брой 1/2011
R. Balsamo, L. Lanata и C.G. Egan
Превод със съкращения: д-р Пламен Титоренков
Редакция доц. Коста Костов,д.м., FCCP
Клиника по белодробни болести, ВМА – София.
При здравите индивиди мукусната секреция (МС) не е в излишно количество и М се отстранява от цилиарните епителни клетки и се отвежда към ларингса за преглъщане 1. Повишението на МС може да е проблем, особено ако степента на секрецията надвиши тази на отстраняването му чрез нормалната цилиарна функция. Повишената МС (хиперсекреция) е клиничен белег на тежки респираторни болести като астма, кистична фиброза (КФ), ХОББ. Обикновено по време на инфекция и/или възпаление, лигавицата на ДП отговаря чрез повишение на обема на секретирания М. Този отговор се дължи главно на хиперплазията и хипертрофията на гоблетовите клетки и субмукозните жлези. Този феномен е известен като секреторна хиперреактивност 2. Възпалителният процес причинява загуба на клетки и цилиарна функция, деструкция на сърфактантния слой от фосфолипазите на ДП и промяна на биофизичните свойства на М 3,4. Остатъчните продукти, образувани при възпалителния процес включват неутрофилна ДНК, загинали/апоптозни клетки, бактерии и клетъчен детрит. Всички тези фактори допринасят за нагнояването на М и когато той се отдели през устата, той се обозначва като храчка 5.
М е високо олигомеризиран муцинов полимер, съставен от вода и различни макромолекулни гликопротеини като част от неговата структура на гел 6,7. Лекарствата, повлияващи секрецията на ДП се произвеждат от много години и се използват главно за очистване на респираторния тракт. Медикаментите, синтезирани специфично да променят вискозоеластичните свойства на М и да стимулират секреторния клирънс са наричат “мукоактивни”. По–рано са правени опити да се охарактеризират веществата, влияещи на М, но те не са били достатъчно успешни 8,9. Основната трудност при описанието на МА субстанции се дължи на факта, че много от тях имат припокриващи се ефекти. Въпреки това МА лекарства могат най–общо да разделят на няколко групи в зависимост от основния им механизъм на действие – експекторанти, мукорегулатори, муколитици или мукокинетици 2 (табл.1 и фиг.1).
ЕКСПЕКТОРАНТИ
Под експекторант се разбира вещество, което предизвиква освобождаване или отстраняване на М от ДП. Това изисква изкашляне или изкихване, за да се освободи М и да се придвижи от белите дробове към горните ДП. Когато запушалки от М обтурират големите, средните или малките ДП изкашлянето подпомага отстраняването на запушалките. Лечението с експекторант подобрява аерацията на алвеолите и намалява нервното дразнение, причинено от механичните дразнения от мукусните запушалки или от възпалителните им съставки. Това на свой ред намалява механичното усилие на дишането и диспнеята. Счита се, че механизмът на действие е свързан със стомашните вагусови рецептори и ефрентните парасимпатикусови рефлекси, предизвикващи екзоцитоза на по–слабо вискозен М 9,10. Често използвани експекторанти са аерозоли (хипертоничен разтвор), йод–съдържащи експекторанти, глицерил гуайаколат (гуайфенезин) и модификатори на йонните канали като P2Y2 пуринергични агонисти.
Хипертоничен разтвор
Хипертоничният разтвор (на сол, урея или аскорбинова киселина) индуцира цилиарния мотилитет, протеолизата и втечняването на М поради осмотичната хидратация на вътрелуменната течност 8. От проучвания е доказано, че дълготрайната употреба (инхалаторно, чрез небулизация) на инхалаторен хипертоничен разтвор подобрява белодробната функция при пациенти с КФ 11-14.
Йод –съдържащи експекторанти
Йод–съдържащите експекторанти спомагат за секрецията на течност в ДП. Въпреки, че йодидите се използват отдавна в клиничната практика, тяхната употреба все още се дискутира заради потенциалната им токсичност 8,10,15. В тази група са йодираният глицерол и домиодола 18.
Гуайфенезин (глицерил гуайаколат)
Гуайфенезинът няма муколитична активност, но намалява повърхностното напрежение на бронхиалния секрет. Няма антисептични и антитусивни ефекти. Полезният ефект от използването на гуайфенезина като експекторант за симптоматично лечение на кашлицата се изразява в продукцията на малки количества гъст вискозен секрет 19,20.
Модификатори на йонните канали
Трицикличните нуклеотиди (уридин трифосфат и аденозин трифосфат) регулират йонния транспорт чрез P2Y2 пуринергичните рецептори, повишаващи вътреклетъчния калций 21,22.
МУКОРЕГУЛАТОРИ
Лекарствата, регулиращи МС или влиящи на мрежата ДНК/F-актин се наричат мукорегулатори (МР). Тук се отнасят карбоцистеинът, антихолинергиците (АХ), глюкокортикоидите и макролидните антибиотици. Механизмът им на действие е твърде широкообхватен. Карбоцистеинът, който е антиоксидант, възстановява вискозоеластичните свойства на М и има противовъзпалителни и защитни ефекти върху респираторните клетки. АХ блокират активността на парасимпатикусовите нерви и така намаляват МС. Глюкокортикоидите са противовъзпалителни лекарства, претендиращи да подобряват мукоцилиарния клирънс.
Карбоцистеин
S–карбоксиметилцистеинът (карбоцистеин или СКМЦ, разпространяван още под формата на лизинат, СКМЦ-Лиз) е МА лекарство с антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, широко изпозлвано за лечението на ХОББ, намаляващо честотата на екзацербациите и подобряващо качеството на живот на пациентите 23,35-38 (фиг.1). Той повишава синтезата на сиаломуцини – важни структурни съставки на М, възобновява баланса между сиаломуцините и фукомуцините чрез вътреклетъчно стимулиране активността на сиалил-трансферазата и така възстановява вискозоеластичните свойства на М 24,25. СКМЦ не действа директно върху структурата на М за разлика от N–ацилцистеинът (НАЦ) или N – ацистелинът (НАЛ). Данни от опити с животни показват, че СКМЦ повишава хлоридния транспорт през епитела на ДП, което допълва неговото МР действие 26. Доказано карбоцистеинът намалява неутрофилната инфилтрация в лумена на ДП, намалява нивата на интерлевкин – 8 (ИЛ-8), ИЛ–6 и 8–изопростана в издишания въздух на болни от ХОББ 27,28. Противовъзпалителни ефекти по–рано са били директно приписвани на тиоетерната група лекарства, които са изчиствали реактивните кислородни видове (РКВ, reactive oxygen species) 29,30. При риновирусните инфекции карбоцистеинът модулира възпалението на ДП чрез намаляване продукцията на цитокини 31. In vitro е доказано, че той инхибира прилепването на бактериите и вирусите към цилиарните епителни клетки 31,32. СКМЦ–Лиз повишава трансмембранния поток на хлориди и глутатион и има защитен ефект върху респираторните клетки при оксидативен стрес 33,34. СКМЦ самостоятелно или в комбинация с други антиоксидантни медикаменти подобрява оксидативния стрес и хроничното възпаление при тежки хронични болести, в частност при напреднал рак и свързаните с него синдроми 30,39,40.
Антихолинергични медикаменти
АХ лекарства (атропин, ипратропиум, скополамин, гликопиролат и тиотропиум) се изпозлват често като мукорегулатори. В човешките ДП активността на холинергичните парасимпатикусови нерви е активен стимул за МС. Секреторният отговор се медиира от М3 мускариновите рецептори, които се намират върху субмукозните клетки на ДП. АХ блокират секреторните рефлекси и намаляват продукцията на жлезите и обема на храчките 41-43. Атропинът (атропин метонитрат) блокира мукоцилиарния клирънс на гела, но не и на зол – фазата на М. За разлика от него ипратропиум бромид не засяга мукоцилиарния транспорт 8. М1 рецепторът не учавства в МС, но заедно с М3 контролира водната секреция 44,45.
Глюкокортикоиди
Глюкокортикоидите са мощни противовъзпалителни средства, широко използвани за лечение на острите екзацербации при пациентите с астма и ХОББ. За тях се счита, че повлияват мукоцилиарния клирънс. За преднизолона е доказано, че подобрява белодробния клирънс при стабилни астматици 46. Въпреки това общото мнение е, че стероидите имат ограничен ефект върху МС.
Макролидни антибиотици
Макролидите (еритромицин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) се използват успешно за лечението на много хронични възпалителни белодробни болести, вкл. ХОББ и КФ 46,47,49,50. Клинично е доказано, че те намаляват продукцията на храчки при тежка бронхорея, дифузен панбронхит, синобронхиален синдром и отит 48. Счита се, че специфичните им ефекти включват потискане на неутрофилния хемотаксис, лимфоцитната и макрофагеалната функция и модулиране на гладката мускулатура на ДП и нервния импулс 48.
МУКОЛИТИЦИ
Под муколитици се разбира медикаменти, намаляващи вискозитета на М. Те се категоризират на “класически” ако деполимеризаират гликопротеините на муцина и “пептидни”, деполимеризиращи ДНК и F-актиновите полимерни мрежи.
Класически муколитици
НАЦ освен антиоксидантните и противовъзплаителните си свойства е и муколитик и се използва широко за лечението на ХОББ (фиг.1) 23. Прилагането му като аерозол дисоциира дисулфидните мостове в М и други свързани по подобен начин съставки на гела и така намалява вискозитета му. Проведени наблюдения върху НАЦ са показали, че освен муколитични свойства, той има и антиоксидантни ефекти, предпазващи от увреждащото действие на свободните радикали 8,51-54. НАЦ намалява възпалението на ДП при пушачи 55-59. Някои данни предполагат, че оралното приложение на НАЦ може да намали честотата на екзацербациите при хроничен бронхит 60-61. Скорошните контролирани рандомизирани клинични проучвания не показват намаление на честотата на екзацербациите при пациентите с ХОББ, лекувани с НАЦ, освен в подгрупата, неприемаща инхалаторни кортикостероиди 62. Лечението на пациенти със стабилна, умерена към тежка ХОББ с НАЦ е довело до подобрение във физическата активност, което може да се дължи на намаление на затворения въздух (air trapping) 63. Лизиновата сол, алтернативна на НАЦ, е НАЛ, също муколитично и антиоксидантно тиолово съединение с противовъзпалителни ефекти in vitro и in vivo 64. Основното му предимство пред НАЦ е е под формата на разтвор с неутрално рН, докато НАЦ е кисел разтвор и следователно е дразнещ при инхалиране.
За преодоляване на проблемите, наблюдавани при тиолите НАЦ и НАЛ, бяха синтезирани други муколитици, известни като нови тиоли – ердостеин и фудостеин 65,66. Ердостеинът е антиоксидант и притежава муколитични и противовъзпалителни свойства, а също така намалява прилепчивостта на бактериите 68. Малко рандомизирано клинично проучване е показало намаление на екзацербациите, продължителността на болничния престой и подобрение на качеството на живот при пациентите с ХОББ, лекувани с ердостеин спрямо плацебо 67. Фудостеинът е съединение, донор на цистеин с по – голяма бионаличност от НАЦ. Той намалява хиперсекрецията чрез потискане експресията на гена за муцина.
Пептидни муколитици
Пептидните муколитици разкъсват високо полимеризираната ДНК и F-актинова мрежа, характерна за гнойта. Протеолитичният ензим дорназе-алфа разцепва ДНК полимерите и е разработен за дългосрочно лечение на МХ при КФ 69. При деца с КФ е установено подобрение на белодробната функция и добър изход от лечението с дорназе-алфа 70. Обратно на това гелсолин и тимозин β4 специфично деполимеризират F-актиновите полимери в храчките при КФ и така намаляват вискозитета им 71,72.
Не-деструктивни муколитици
За разлика от другите муколитици, които разкъсват химичните връзки, не-деструктивните муколитици дисоциират или разцепват полийонните олигозахаридни муцинови връзки посредством механизъм, наречен “charge shielding”. Такива муколитици са декстранът и хепаринът и въпреки, че предстоят клинични проучвания с тях, in vitro и предклиничните изследвания са показали ефективността им 73-75.
МУКОКИНЕТИЦИ
Множеството от мукокинетичните субстанции (наричани още стимулатори на кашличния клирънс) повишават мукоцилиарния клирънс като въздействат на цилиите и въпреки, че на пазара се намират много мукокинетици, те имат малък ефект при пациенти с белодробни болести 76. Към мукокинетиците спадат бронходилататорите, трицикличните нуклеотиди и амброксолът (фиг.1). Сърфактантите също стимулират кашличния клирънс на М чрез намаляване повърхностното сцепление между М и епитела на ДП 77.
Бронходилататори
Употребата на β2-адренергичните агонисти увеличава слабо мукоцилиарния клирънс, доказано и при пациенти с реверзибелност на ДП 78-82. Скорошни проучвания са показали, че салметеролът може да възстанови секреторната функция на субмукозните серозни жлезни клетки при КФ.
Амброксол
Амброксолът стимулира секрецията на сърфактант и М и така стимулира нормализиране на мукусния вискозитет при гъстите секрети. Резултатите от клиничните проучвания с амброксол са противоречиви, тъй като някои посочват клинични ползи, а други – не 83,84. Скорошен системен преглед предоставя доказателства за обща полза от употребата на амброксол поради широкия спектър на действията му – секретолитична активност (стимулира мукусния клирънс), противовъзпалителна и антиоксидантна активност, местен анестетичен ефект 85.
За практиката (бележка на редактора):
За лекарите от общата практика е важно да знаят, че лечението с муколитици изисква прецизна диференциална диагноза и последователен диагностичен алгоритъм, защото прилагането на муколитици при някои често срещани състояния като астма например, може да доведе до влошаване на състоянието, а при други (като белодробен карцином), до пропуск в навременната диагноза. Точният механизъм на действие на повечето МА е добре известен, но все още е трудно те да бъдат класифицирани поради припокриването на ефектите им. Познанията върху механизма на действие и специфичните ефекти на МА лекарства, подобрява терапевтичния подход.
Библиография:
1 Wanner A, Salathe M, O’Riordan TG. Mucociliary clearance in the airways. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1868–1902.
2 Rubin BK. The pharmacologic approach to airway clearance: mucoactive agents. Respir Care 2002; 47: 818–822.
3 King M, Rubin BK. Pharmacological approaches to discovery and development of new mucolytic agents. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1475–1490.
4 Rogers DF, Barnes PJ. Treatment of airway mucus hypersecretion. Ann Med 2006; 38: 116–125.
5 Rubin BK, van der Schans CP, eds. Therapy for Mucus Clearance Disorders. C. Lenfant, executive editor. Biology of the Lung Series. New York, Marcel Dekker, 2004.
6 Lopez-Vidriero MT. Airway mucus; production and composition. Chest 1981; 80: 799–804.
7 Kaliner M, Marom Z, Patow C, et al. Human respiratory mucus. J Allergy Clin Immunol 1984; 73: 318–323.
8 Braga PC, Ziment I, Allegra L. Classification of agents that act on bronchial mucus. In: Braga PC, Allegra L, eds. Drugs in Bronchial Mucology. New York, Raven Press, 1989, pp. 59–67.
9 Yuta A, Baraniuk JN. Therapeutic approaches to airway hypersecretion. Curr Allergy Asthma Rep 2005; 5: 243–251.
10 Ziment I. Respiratory Pharmacology and Therapeutics. Philadelphia, WB Saunders, 1988.
11 Donaldson SH, Bennett WD, Zeman KL, et al. Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline. N Engl J Med 2006; 354: 241–250.
12 Elkins MR, Robinson M, Rose BR, et al. National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006; 354: 229–240.
13 Wills P, Greenstone M. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD002996.
14 Jones AP, Wallis CE. Recombinant human deoxyribonuclease for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD001127.
15 Hendeles L, Weinberger M. A time to abandon the use of iodides in the management of pulmonary diseases. J Allergy Clin Immunol 1980; 66: 177–178.
16 Petty TL. The national mucolytic study: results of a randomized, double blind, placebo controlled study of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis. Chest 1990; 98: 1309–1310.
17 Finiguerra M, De Martini S, Negri L, et al. Clinical and functional effects of domiodol and sobrerol in hypersecretory bronchopneumonias. Minerva Med 1981 26, 72: 1353–1360.
18 Fiocchi A, Grasso U, Zuccotti G, et al. Domiodol treatment for bronchopulmonary diseases in the paediatric age group: a doubleblind controlled clinical trial versus placebo. J Int Med Res 1988; 16: 31–38.
19 Sisson JH, Yonkers AJ, Waldman RH. Effects of guaifenesin on nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency in healthy volunteers. Chest 1995; 107: 747–751.
20 Yeates DB, Cohen VR, Davis AL, et al. Effect of glyceryl guaiacolate on bronchial clearance in patients with chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1977; 115: 182.
21 Olivier KN, Bennett WD, Hohneker KW, et al. Acute safety and effects on mucociliary clearance of aerosolized uridine 59-triphosphate +/- amiloride in normal human adults. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 217–223.
22 Kellerman D, Rossi Mospan A, Engels J, et al. Denufosol: a review of studies with inhaled P2Y2 agonists that led to phase 3. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 600–607.
23 Rogers DF. Mucoactive drugs for asthma and COPD: any place in therapy? Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 15–35.
24 Havez R, Degand P, Roussel P, et al. Biochemical mechanism of action of cysteine derivatives on bronchial mucus. Poumon Coeur 1970; 26: 81–90.
25 Puchelle E, Girard F, Polu JM, et al. Effect of the mucoregulator Scarboxy- methyl-cysteine in patients with chronic bronchitis. Eur J Clin Pharmacol 1978; 14: 177–184.
26 Colombo B, Turconi P, Daffonchio L, et al. Stimulation of Cl- secretion by the mucoactive drug S-carboxy-methylcysteinelysine salt in the isolated rabbit trachea. Eur Respir J 1994; 7: 1622–1628.
27 Asti C, Melillo G, Caselli GF, et al. Effectiveness of carbocysteine lysine salt monohydrate on models of airway inflammation and hyperresponsiveness. Pharmacol Res 1995; 31: 387–392.
28 Carpagnano GE, Resta O, Foschino-Barbaro MP, et al. Exhaled interleukine-6 and 8-isoprostane in chronic obstructive pulmonary disease: effect of carbocysteine lysine salt monohydrate (SCMCLys). Eur J Pharmacol 2004; 505: 169–175.
29 Pinamonti S, Venturoli L, Leis M, et al. Antioxidant activity of carbocysteine lysine salt monohydrate. Panminerva Med 2001; 43: 215–220.
30 Brandolini L, Allegretti M, Berdini V, et al. Carbocysteine lysine salt monohydrate (SCMC-LYS) is a selective scavenger of reactive oxygen intermediates (ROIs). Eur Cytokine Netw 2003; 14: 20–26.
31 Yasuda H, Yamaya M, Sazaki T, et al. Carbocysteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells. Eur Respir J 2006; 28: 51–58.
32 Suer E, Sayrac S, Sarinay E, et al. Variation in attachment of Streptococcus pneumoniae to human pharyngeal epithelial cells after treatment with S-carboxymethylcysteine. J Infect Chemother 2008; 14: 333–336.
33 Guizzardi F, Rodighiero S, Binelli A, et al. S-CMC-Lys-dependent stimulation of electrogenic glutathione secretion by human respiratory epithelium. J Mol Med 2006; 84: 97–107.
34 Garavaglia ML, Bononi E, Dossena S, et al. S-CMC-Lys protective effects on human respiratory cells during oxidative stress. Cell Physiol Biochem 2008; 22: 455–464.
35 Zheng JP, Kang J, Huang SG, et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstrucitve pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2008; 371: 2013–2018.
36 Allegra L, Cordaro CI, Grassi C. Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis with carbocysteine lysine salt monohydrate: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Respiration 1996; 63: 174–180.
37 Yasuda H, Yamaya M, Sasaki T, et al. Carbocysteine reduces frequency of common colds and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Geriatr Soc 2006; 54: 378–380.
38 Maccio` A, Madeddu C, Panzone F, et al. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 693–703.
39 Pena LR, Hill DB, McClain CJ. Treatment with glutathione precursor decreases cytokine activity. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999; 23: 1–6.
40 Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 351–74.
41 Meltzer EO. Intranasal anticholinergic therapy of rhinorrhea. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 1055–1064.
42 Gross NJ. Anticholinergic agents. In: Leff AR, ed. Pulmonary and Critical Care Pharmacology and Therapeutics. New York, McGraw-Hill, 1996; pp. 535–552.
43 Arai N, Kondo M, Izumo T, et al. Inhibition of neutrophil elastaseinduced goblet cell metaplasia by tiotropium in mice. Eur Respir J 2010; 35: 1164–1171.
44 Ramnarine SI, Haddad EB, Khawaja AM, et al. On muscarinic control of neurogenic mucus secretion in ferret trachea. J Physiol 1996; 494: 577–586.
45 Ishihara H, Shimura S, Satoh M, et al. Muscarinic receptor subtypes in feline tracheal submucosal gland secretion. Am J Physiol 1992; 262: 223L–228L.
46 Agnew JE, Bateman JRM, Pavia D, et al. Peripheral airways mucus clearance in stable asthma is improved by oral corticosteroid therapy. Bull Eur Physiopath Respir 1984; 20: 295–301.
47 Martinez FJ, Curtis JL, Albert R. Role of macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3: 331–350.
48 Gotfried MH. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004; 125: 52S–60S.
49 Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1139–1147.
50 Crosbie PA, Woodhead MA. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases. Eur Respir J 2009; 33: 171–181.
51 Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, et al. High-dose oral Nacetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 4628–4633.
52 Dauletbaev N, Fischer P, Aulbach B, et al. A phase II study on safety and efficacy of high-dose N-acetylcysteine in patients with cystic fibrosis. Eur J Med Res 2009; 14: 352–358.
53 Dekhuijzen PN. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 23: 629–636.
54 Reichenberger F, Tamm M. N-Acetylcystein in der Therapie der chronischen Bronchitis. [N-acetylcysteine in the therapy of chronic bronchitis]. Pneumologie 2002; 56: 793–797.
55 Linden M, Wieslander E, Eklund A, et al. Effects of oral Nacetylcysteine on cell content and macrophage function in bronchoalveolar lavage from healthy smokers. Eur Respir J 1988; 1: 645–650.
56 Kharazmi A, Nielsen H, Bendtzen K. Recombinant interleukin 1 a and b prime human monocyte superoxide production but have no effect on chemotaxis and oxidative burst response of neutrophils. Immunobiology 1988; 177: 32–39.
57 Eklund A, Eriksson O, Hakansson L, et al. Oral N-acetylcysteine reduces selected humoral markers of inflammatory cell activity in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular variables. Eur Respir J 1988; 1: 832–838.
58 Bergstrand H, Bjornson A, Eklund A, et al. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo. J Free Radic Biol Med 1986; 2: 119–127.
59 Niederman MS, Rafferty TD, Sasaki CT, et al. Comparison of bacterial adherence to ciliated and squamous epithelial cells obtained from the human respiratory tract. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 85–90.
60 Boman G, Backer U, Larsson S, et al. Oral acetyl cystine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis, report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur J Respir Dis 1983; 64: 405–415.
61 Multicenter study group. Long term oral acetyl cystine in chronic bronchitis, a double blind controlled study. Eur J Respir Dis 1980; 61: 93–108.
62 Decramer M, Rutten-van Mo¨lken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365: 1552–1560.
63 Stav D, Raz M. Effect of N-acetylcysteine on air trapping in COPD: a randomized placebo-controlled study. Chest 2009; 136: 381–386.
64 Antonicelli F, Brown D, Parmentier M, et al. Regulation of LPSmediated inflammation in vivo and in vitro by the thiol antioxidant N-acystelyn. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L1319– L1327.
65 Moretti M, Marchioni CF. An overview of erdosteine antioxidant activity in experimental research. Pharmacol Res 2007; 55: 249–254.
66 Rhee CK, Kang CM, You MB, et al. Effect of fudosteine on mucin production. Eur Respir J 2008; 32: 1195–1202.
67 Moretti M, Bottrighi P, Dallari R, et al. The effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: the EQUALIFE Study. Drugs Exp Clin Res 2004; 30: 143–152.
68 Dal Negro RW, Visconti M, Micheletto C, et al. Changes in blood ROS, eNO, and some pro-inflammatory mediators in bronchial secretions following erdosteine or placebo: a controlled study in current smokers with mild COPD. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 304–308.
69 Shak S. Aerosolized recombinant human DNase I for the treatment of cystic fibrosis. Chest 1995; 107: 65S–70S.
70 McPhail GL, Acton JD, Fenchel MC, et al. Improvements in lung function outcomes in children with cystic fibrosis are associated with better nutrition, fewer chronic Pseudomonas aeruginosa infections, and dornase alfa use. J Pediatr 2008; 153: 752–757.
71 Vasconcellos CA, Allen PG, Wohl ME, et al. Reduction in viscosity of cystic fibrosis sputum in vitro by gelsolin. Science 1994; 263: 969–971.
72 Kater A, Henke MO, Rubin BK. The role of DNA and actin polymers on the polymer structure and rheology of cystic fibrosis sputum and depolymerization by gelsolin or thymosin b4. Ann NY Acad Sci 2007; 1112: 140–153.
73 Broughton-Head VJ, Shur J, Carroll MP, et al. Unfractionated heparin reduces the elasticity of sputum from patients with cystic fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293: L1240–L1249.
74 Faure M, Moe¨nnoz D, Montigon F, et al. Mucin production and composition is altered in dextran sulfate sodium-induced colitis in rats. Dig Dis Sci 2003; 48: 1366–1373.
75 Feng W, Garrett H, Speert DP, et al. Improved clearability of cystic fibrosis sputum with dextran treatment in vitro. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 710–714.
76 Isawa T, Teshima T, Hirano T, et al. Effect of oral salbutamol on mucociliary clearance mechanisms in the lungs. Tohoku J Exp Med 1986; 150: 51–61.
77 Anzueto A, Jubran A, Ohar JA, et al. Effects of aerosolized surfactant in patients with stable chronic bronchitis: a prospective randomized controlled trial. JAMA 1997; 278: 1426–1431.
78 Daviskas E, Anderson SD, Eberl S, et al. Effects of terbutaline in combination with mannitol on mucociliary clearance. Eur Respir J 2002; 20: 1423–1429.
79 Frohock JI, Wijkstrom-Frei C, Salathe M. Effects of albuterol enantiomers on ciliary beat frequency in ovine tracheal epithelial cells. J Appl Physiol 2002; 92: 2396–2402.
80 Mortensen J, Hansen A, Falk M, et al. Reduced effect of inhaled b2- adrenergic agonists on lung mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis. Chest 1993; 103: 805–811.
81 Delavoie F, Molinari M, Milliot M, et al. Salmeterol restores secretory functions in cystic fibrosis airway submucosal gland serous cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 40: 388–397.
82 Sears MR. Safety of long-acting b-agonists: are new data really required? Chest 2009; 136: 604–607.
83 Germouty J, Jirou-Najou JL. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis: clinical trial in 120 patients at two different doses. Respiration 1987; 51: 37–41.
84 Guyatt GH, Townsend M, Kazim F, et al. A controlled trial of ambroxol in chronic bronchitis. Chest 1987; 92: 618–620.
85 Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4: 1119–1129.
