Брой 9/2022
Проф. д-р Ц. Дойчинова,
Д-р И. Петкова, Д-р Е. Смирнова
Резюме
COVID-19 e вирусно заболяване, което се причинява от нов щам коронавирус, наричан още тежък остър респираторен синдром 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – SARS-CoV-2) (Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al.: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor. Cell 2020; 181: 1-10). Заболяването може да се прояви с широк спектър от симптоми, а именно: от лека настинка до животозастрашаващ остър респираторен дистрес синдром (ОРДС), полиорганна дисфункция и шок. Ключовата стъпка за превръщане на лекото заболяване в тежко е имунната дисрегулация, която води до т.нар. „синдром на цитокиновата буря“. Световните научни данни за ефекта на природните екстракти cats’claw, parthenolide, proantocianidins, flavon glycosides и melatonin при Covid-19 оформят хипотеза, че комбинираното приложение на природните продукти Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night, които съдържат горепосочените екстракти, дават решение на ключови аспекти в протичането на COVID-19, прогнозата и възстановяването след преболедуване от COVID-19.
Пандемията COVID-19 продължава да бъде в центъра на научните дискусии, тъй като натрупаните научни данни за това заболяване поставят въпроси за дългосрочните последици след боледуване от коронавирусната инфекция. Установената коморбидност при 48% от болните поставя въпроса как да се постигне максимална терапевтична ефективност и успешно възстановяване след боледуване от COVID-19 (1). Знае се, че клиничният спектър на коронавирусната инфекцията е доста широк и може да касае както безсимптомно протичане, така и тежка вирусна пневмония с дихателна недостатъчност и летален изход (1). Тежкото протичане на инфекцията от COVID-19 се наблюдава при рискови пациенти (2). Инфекцията може да повлияе пряко сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) като съществува и обратна зависимост – вече съществуващо кардиологично заболяване може да предразположи дадено лице към COVID-19 (2).
Натрупаните познания за SARS-CoV-2 посочват, че ключовата стъпка за преминаване на лекото протичане за заболяването в тежко е имунната дисфункция и дисрегулацията на цитокините или т.нар „синдром на цитокинова буря”. Ето защо ранната диагностика на „цитокиновата буря” е отлична стратегия за контрол над тежкото протичане на COVID-19. Уместно е дори ексцесивната продукция на цитокини да се предполага и да се вземат превантивни мерки за нейното овладяване с подходящи ефективни и безопасни средства (3). Към края на 2021 г в света са регистрирани над 250 милиона случая на COVID-19, от които приблизително 5 милиона смъртни случая по време на петте вълни на пандемията с различни щамове на SARS-CoV-2. Обсъжда се, че Omicron е най-смъртоносен щам, поради високата му контагиозност и множеството мутации на шиповия протеин (4). Въпреки че инфекцията SARS-CoV-2 засяга цялото тяло, независимо че може да преобладават респираторните симптоми, коагулационни аномалии като хиперкоагулация, тромбоцитопения, венозна тромбоза (ВТ) и дисеминирана интраваскуларна коагулация (ДИК) са наблюдавани при приблизително 60-70% от хоспитализираните пациенти (5).
Аутопсиите показват, че при почти 58% от пациентите причината за смъртта е белодробна емболия или венозна тромбоза, докато ДИК е докладван при 70% от пациентите, починали от COVID-19 (5). В настоящата практика проследяване динамиката на d-dimer е от полза при диагностицирането и прогнозирането на рецидив на дълбока венозна тромбоза като освен това е и ранен маркер за дисеминирана интраваскуларна коагулация. Нивото на d-dimer корелира право пропорционално с тежестта на заболяването и е обратно пропорционално на преживяемостта. При някои анализирани случаи са отбелязани стойности на d-dimer над 3 mg/l при 85% от пациентите, починали след COVID-19, при други случаи d-dimer над 1 mg/l се регистрира при 81% от пациентите, починали след COVID-19 и само 24% от оцелелите имат стойности на d-dimer над 1 mg/l (5). Средното ниво на d-dimer е 2,4 mg/l в критични случаи, в сравнение с 0,5 mg/l в леки случаи (5). При непреживелите COVID-19 се отбелязва стабилно прогресивно увеличение на d-dimer в сравнение с оцелелите, при които стойността на d-dimer остава стабилна или се подобрява. Следователно стойностите на d-dimer могат да се считат за важен прогностичен фактор при COVID-19 (5).
Важно е да се обобщи, че нарушенията на коагулацията, заедно с възпалителните механизми, са патогенетично свързани с развитието на неврологични прояви при COVID-19 като мозъчен кръвоизлив или исхемия, церебрална венозна тромбоза, демиелинизиращи и невродегенеративни лезии, дисфункция на вкуса, обонянието и зрението, и нарушения на съзнанието (5). В търсене на максимална ефективност при лечение на COVID-19 и добра дългосрочна прогноза пост COVID-19 формирахме коадювантна природна терапия към стандартната. Научната мисъл ни насочи към коадювантна природна терапия поради по-високия профил на безопасност при продължителна и дори постоянна употреба. Изборът на комбинираната природна терапия беше базиран на научни наблюдения с дадените природни продукти, международни данни за ефективността на съставките и нашия клиничен опит (3, 6, 7, 8). Следвайки тази научна логика избрахме природните продукти Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night за изследването им като коадювантна терапия към стандартнния лечебен протокол при COVID-19.
ПРОСПЕКТИВНО ОТВОРЕНО КОНТРОЛИРАНО ПРОУЧВАНЕ ЗА ЕФЕКТA НА ПРИРОДНА ТЕРАПИЯ С IMUFLAM, ENTAN И VIVATONIN GOOD NIGHT ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА COVID-19
Imuflam e комбиниран природен продукт със състав стандартизирани екстракти от Cat’s Claw 350 mg и Tanacetum Partenium 150 mg. Entan е пълна и рационална биофлавоноидна комбинация с цялостен ефект върху кръвоносните съдове – артерии, вени, капиляри и лимфни съдове. Той съдържа проантоцианидин 80 мг, флавон гликозиди и терпин лактони 40 мг. Entan има подчертан благоприятен ефект върху ендотелната функция, която е ключов фактор за тромботичен риск и атерогенеза. Vivatonin Good Night съдържа стандартизиран екстракт от валериана 200 мг и мелатонин 5 мг. Той осигурява пълноценен сън като в същото време осъществява протекция на нервната система при боледуване от COVID-19.
Работна хипотеза
В клиниката по инфекциозни болести на УМБАЛ „Д-р Г. Странски” през 2021 г се натрупа богат клиничен опит с трите горепосочени природни продукта. Успоредно с това се натрупаха и научни данни относно етио-патогенезата на заболяването по отношение на вирусната репликация, имунната дисрегулация, ексцесивното възпаление и недостатъците на стандартната терапия. Науката вече разполага и с данни за ефекта на cats’claw, parthenolide, proantocianidins, flavon glycosides and melatonin при Covid-19. Като резултат от нашия клиничен опит и световната научна литература се оформи хипотеза, че комбинираното приложение на Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night дават решение на ключови аспекти в протичането на COVID-19, прогнозата и възстановяването след преболедуване от COVID-19. Imuflam има антивирусно действие, регулира имунитета и премахва възпалението. Entan осигурява кардиоваскуларна протекция с цялостен ефект върху кръвоносните съдове и особено ендотелната функция. Vivatonin GN преодолява безсънието, тревожността и предпазва мозъчната тъкан и нервните клетки от ексцесивното възпаление, разрушаващо кръвно-мозъчната бариера.
Цел на наблюдението
Да се оцени ефекта на Imuflam caps, Entan VGcaps и Vivatonin Good Night (Vivatonin GN) caps при пациенти с тежко протичащ COVID-19 и да се сравни със стандартната медикаментозна терапия. Да се отчете ползата от Imuflam caps, Entan VGcaps и Vivatonin Good Night caps при лечение на COVID-19.
Материали и методи
Проучването включва 20 пациента (13 мъже и 7 жени, на възраст от 42 до 89 години, средно 65,5 години), приети в клиниката по инфекциозни болести за лечение на COVID-19. Периодът на проучването е 61 дни, което представлява приблизително два месеца. Наблюдаваните пациенти бяха разделени в две групи – при 10 от тях се прилагаше стандартно лечение – антибиотици, антивирусни медикаменти, системни кортикостероиди, антикоагуланти, експекторанти, аналгетици и др, а при 10 към стандартната терапия се добавя природната комбинация от трите продукта Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night. Дозировките на Imuflam и Entan са стандартни предвид наличието на терапия по установен протокол.
Imuflam ще се прилага по 2 каспули дневно сутрин след хранене, а Entan – 3 пъти по 1 капсула дневно след хранене. Vivatonin GN ще се прилага в дозировка по 2 капсули вечер, а не в стандартната 1 капсула вечер, за да се спести времето за индивидуално титриране на дозата, както и за да може да се разгърнат и терапевтичните ползи относно невропротекцията и протекцията от страничните действия на системните кортикостероиди, присъстващи в базовия лечебен протокол. За обективизиране на резултатите при всички пациенти се проследяват средния болничен престой, лабораторните показатели за лимфоцити %, CRP и d-dimer. Двете групи пациенти се сравняват по посочените лабораторни данни при хоспитализацията и дехоспитализацията, за да се отчете ефекта и респективно ползата от добавянето на природна терапия с Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night при лечение на COVID-19. Ефектът на Vivatonin GN се проследява и самостоятелно субективно чрез преценката на пациента и лекаря по тристепенна скала (леко, средно тежко и тежко състояние) за ефекта върху безсънието, тревожността и адинамията, съпътстващи заболяването.
Резултати
Сравнителният анализ на изследваните показатели демонстрира, че контролната група пациенти, които са само на стандартна терапия са по-леки спрямо основната група, която е на стандартна и природна терапия. Съответно средната стойност на d-dimer в контролната група е 1,37 mg/L спрямо 3,34 mg/L в основната група, т.е болните в групата на стандартна и природна терапия са 3 пъти по тежки спрямо контролната група, което трябва да се вземе предвид при финалния анализ на резултатите.
Болничен престой
Средният болничен престой в контролната група е 11 дни, а в основната група е 10,3 дни. При пациентите с по-висок тромботичен риск се съкращава болничния престой с 7% процента, което е приблизително 1 ден. Тези данни са интересни, тъй като показват, че по-тежките пациенти са с по-кратък болничен престой и респективно по-добра прогноза, което вероятно се дължи на допълващата природна терапия с Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night.
C реактивен протеин (CRP)
Показaтелят за възпалението С-реактивен протеин (CRP) намалява при 100% от пациентите и в двете групи. CRP е цикличен, острофазов протеин, синтезиран от черния дроб при наличието на възпаление. Той се използва като надежден маркер на възпаление в организма. Алтернативен маркер е СУЕ (скорост на утаяване на еритроцитите). Разликата е, че CRP е по-чувствителен и точен показател от СУЕ при вече настъпилата остра възпалителна фаза. Ако нивата на CRP са повишени, нивата на СУЕ може да са в норма. При всички наблюдавани пациенти CRP намалява.
Изходните средни нива на CRP в групата само на стандартна терапия са 60, 43 мг/л, а тези в основната група на стандартна терапия и природна терапия с Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night са 135,8 мг/л, т. е 2,25 пъти по-високи спрямо изходните нива на контролната група. Тези изходни данни показват убедително, че основната група се състои от пациенти с по-тежко протичане на COVID-19. CRP реагира отлично на проведената терапия. Редукцията на неговите стойности е по-голяма в групата пациенти с по-тежко протичане на заболяването, а именно с 89% спрямо 86% в контролната група. В основната група се наблюдава 9 пъти редукция на CRP спрямо 7 пъти в контролната група.
В групата на стандартна плюс природна терапия с Imuflam, Entan и Vivatonin GN се наблюдава по-голяма редукция на възпалението спрямо групата само на стандартната терапия. Тези резултати са обнадеждаващи, тъй като групата на стандартна и природна терапия е с 3 пъти по-тежко протичане на заболяването. Следователно природните продукти Imuflam, Entan и Vivatonin GN е уместно да бъдат включени в лечебния протокол за COVID-19.
D-dimer
D-dimer представлява протеинов фрагмент, който е дериват на фибрина. В процеса на формиране на фибрина, D-домейните на съседни фибринови молекули се свързват ковалентно с помощта на фактор XIII и формират D-domain dimer. Протеолизата на фибрина води до освобождаване на D-dimer като краен продукт. Тази специфика фокусира вниманието върху D-dimer като прогностичен показател за тромботичния риск при различни заболявания и особено при COVID-19. Коагулопатията, свързана с COVID-19 инфекцията, се характеризира с ранно повишaване нивата на D-димер и фибрин/фибриноген деградационни продукти, докато протромбиновото време (РТ), активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) и броят на тромбоцитите остават непроменен в ранните стадии на болестта. Ето защо за навременната оценка на хода на заболяването е необходимо изследване на D-димер и фибриноген (9, 10). За нуждите на анализа от изчисленията са изключени пациенти без повлияване на d-dimer и от двете групи с цел обективна сравнимост. Всички пациенти, включени в наблюдението, освен текущото заболяване COVID-19, имат и придружаващи заболявания като например подагра, които имат отношение към по-високите стойности на d-dimer и неговата бавна и неубедителна редукция, което също е важно да бъде отбелязано.
Лимфоцити
Множество проучвания показват, че проследяването броя на лимфоцитите е ценен прогностичен инструмент за клиницистите по време на възпаление (11). Лимфопенията е често проследяван маркер при възпалителни и инфекциозни заболявания (12-14). Тя вече се смята за прогностичен маркер при сепсис и рак (15-17). Установено е, че при вирусни инфекции много провъзпалителни цитокини, включително интерлевкин-6, причиняват метаболитна дисфункция и намаляване на лимфоцитите, което е в право пропорционална корелация с тежестта на инфекцията (18-20). Аналогични връзки бяха бързо направени при инфекция с SARS-CoV-2 по време на първата вълна на пандемията (21-23). В резултат на това лимфопенията е предложена като биомаркер за диагностика на инфекция с SARS-CoV-2 с чувствителност, съответно от 72% и 94% за праговете от 1100/mm3 и 2000/mm3 (24). Аналитичните данни от ретроспективно проучване показват убедително връзката между лимфопенията и тежестта на инфекцията от COVID-19, което определя и необходимостта от динамично проследяване на лимфоцитите по време на хоспитализация на такива пациенти (25, 26).
Наложените от научните данни стандарти изискват синхрон с клиничната практика, поради което в клиничното наблюдение се проследиха нивата на лимфоцитите при хоспитализацията и респективно при дехоспитализация. По-добро повлияване се наблюдава в групата пациенти, които приемат стандартна терапия заедно с природна комбинация от природните продукти Imuflam, Entan и Vivatonin GN или това е т.нар. основна група, въпреки че това са по-тежки пациенти. Лимфоцитите се покачват при 70% от тях като при 30% от пациентите лимфоцитите достигат нормалните стойности. Проследявайки средните стойности на лимфоцитите при хоспитализацията и при изписване се установява тяхното покачване с 28% спрямо изходните нива. В контролната група се наблюдава покачване на лимфоцитите само при 40% от пациентите, като при 30% се достигат нормални нива. Покачването на този показател е с 11,8% по средни стойности, изчислени спрямо изходните нива и тези при дехоспитализация на наблюдаваните пациенти.
Адинамия, безсъние и тревожност
Адинамията е един от най-често съобщаваните симптоми както по време, така и след инфекция от COVID-19. Механизмите в основата на състоянието включват възпаление, митохондриална дисфункция, промени в съня, аномалии на автономната нервна система и лош хранителен статус (27). Според редица научни данни на фона на боледуване от COVID-19 качеството на съня намалява, а честотата на безсънието се увеличава (28). Освен това липсата на качествен сън корелира с повишена тревожност, умора и други негативни невропсихични симптоми (28). Синтетичните медикаменти, насочени към безсънието, не са решение при пациенти, боледуващи от COVID-19, поради това че те не осигуряват качествен сън, предизвикват остатъчна сънливост, която задълбочава адинамията и може да имат негативен ефект върху дихателния център при наличието на респираторен синдром. Поради това в клиничното наблюдение е заложено изследване на природен продукт, съдържащ мелатонин и валериана (Vivatonin Good Night).
Обобщени резултати
Природната комбинация Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night е ефективна при лечение на COVID-19. Тази терапия, добавена към стандартното медикаментозно лечение, съкращава болничния престой с 7%, редуцира CRP с 89%, намалява d-dimer с 61% спрямо 28% при лечение само със стандартна терапия и убедително повишава лимфоцитите а именно при 70% от наблюдаваните пациенти. Успоредно с показателите за възпалението и имунния статус успешно се повлияват и адинамията, безсънието и тревожността при COVID-19. Всчки пациенти показаха отлична поносимост при прием на природните продукти Imuflam, Entan и Vivatonin Good Night.
Изводи
Уместно е природната комбинация Imuflam, Entan и Vivatonin GN да бъде прилагана в лечебния протокол при COVID-19 при леки, средно тежки и тежки случаи. Горепосочената природна коадювантна терапия подобрява прогнозата при боледуване от COVID-19. Тази природна комбинация успешно може да се продължи и пост COVID-19 за ефективно възстановяване на организма и предотвратяване на нежеланите фиброзни изменения и персистиращия тромботичен риск. Данните от наблюдението насочват изследваните природни продукти да се прилагат по-широко, в различни дозови режими, за да се използват максимално техните позитивни ефекти в клиничната практика.
Библиография
1) Николов Г. Максимална антивирусна защита за възрастни в условията на повишена заболеваемост от респираторни инфекции: GP news 2020 (4)
2) Атанасова К., Николов Г. Универсална ваксина в условията на COVID-19: GP news 2020 (11)
3) Дойчинова Ц., Добрев Р. Синдром на „цитокинова буря” при COVID-19 – природни решения: GP news 2021 (4)
4) Report coronavirus cases. Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/. Accessed November 28, 2021.
5) Liliana Baroiu et al. The Role of D-Dimers in the Initial Evaluation of COVID-19: Dovepress open access to scientific and medical research 2020
6) Тишева С., Господинов К. Принос на Entan за профилактика и лечение на съдови увреди при COVID-19: GP news 2020 (5)
7) Георгиев К. Роля на Entan за дългосрочно възстановяване и поддържане на ендотелната функция: GP news 2022 (4)
8) Daniel P. Cardinali et al. Can Melatonin Be a Potential “Silver Bullet” in Treating COVID-19 Patients?: MDPI review 2020
9) Н. Стоева. РОЛЯТА НА D-DIMER В ДИАГНОЗАТА НА БЕЛОДРОБНАТА ЕМБОЛИЯ: Торакална медицина 2016
10) Ж. Чернева, Р. Чернева. Нарушения в хемостазата и терапевтично поведение при пациенти с COVID-19: Българска кардиология том ХXVI, 2020, № 2
11) WHO. Coronavirus (COVID-19) Dashboard. Available online: https://covid19.who.int (accessed on 30 December 2020).
12) Lippi, G.; Plebani, M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin. Chem. Lab. Med. 2020, 58, 1131–1134. [CrossRef]
13) Illg, Z.; Muller, G.; Mueller, M.; Nippert, J.; Allen, B. Analysis of absolute lymphocyte count in patients with COVID-19. Am. J. Emerg. Med. 2021, 46, 16–19. [CrossRef]
14) Zhao, Q.; Meng, M.; Kumar, R.; Wu, Y.; Huang, J.; Deng, Y.; Weng, Z.; Yang, L. Lymphopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A systemic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis. 2020, 96, 131–135.
15) Vahedi, H.S.M.; Bagheri, A.; Jahanshir, A.; Seyedhosseini, J.; Vahidi, E. Association of Lymphopenia with Short Term Outcomes of Sepsis Patients; a Brief Report. Arch. Acad. Emerg. Med. 2019, 7, e14. [CrossRef] [PubMed]
16) Jang, J.E.; Kim, Y.R.; Kim, S.-J.; Cho, H.; Chung, H.; Lee, J.Y.; Park, H.; Kim, Y.; Cheong, J.-W.; Min, Y.H.; et al. A new prognostic model using absolute lymphocyte count in patients with primary central nervous system lymphoma. Eur. J. Cancer 2016, 57, 127–135. [CrossRef] [PubMed]
17) Tatara, T.; Suzuki, S.; Kanaji, S.; Yamamoto, M.; Matsuda, Y.; Hasegawa, H.; Yamashita, K.; Matsuda, T.; Oshikiri, T.; Nakamura, T.; et al. Lymphopenia predicts poor prognosis in older gastric cancer patients after curative gastrectomy. Geriatr. Gerontol. Int. 2019, 19, 1215–1219. [CrossRef] [PubMed]
18) Universalis, E. Réaction Inflammatoire [Internet]. Encyclopædia Universalis. Available online: https://www.universalis.fr/ encyclopedie/reaction-inflammatoire/ (accessed on 19 February 2022).
19) Girardot, T.; Rimmelé, T.; Venet, F.; Monneret, G. Apoptosis-induced lymphopenia in sepsis and other severe injuries. Apoptosis 2017, 22, 295–305. [CrossRef] [PubMed]
20) Dymond, T. The Effects of Viral Infection on Lymphocyte Metabolism: A New Perspective on Disease Characterization. Viral Immunol. 2018, 31, 278–281. [CrossRef]
21) Chen, N.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y.; et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet 2020, 395, 507–513. [CrossRef]
22) Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus—Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020, 323, 1061–1069. [CrossRef]
23) Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497–506. [CrossRef]
24) Illg, Z.; Muller, G.; Mueller, M.; Nippert, J.; Allen, B. Analysis of absolute lymphocyte count in patients with COVID-19. Am. J. Emerg. Med. 2021, 46, 16–19. [CrossRef]
25) Maxence Simon et al. Lymphopenia and Early Variation of Lymphocytes to Predict In-Hospital Mortality and Severity in ED Patients with SARS-CoV-2 Infection: J. Clin. Med. 2022, 11, 1803
26) Информационно ръководство на International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) за COVID-19
27) Domenico Azolino et al. Fatigue in the COVID-19 pandemic: The Lancet 2022
28) Simpson, N.; Manber, R. Treating Insomnia during the COVID-19 Pandemic: Observations and Perspectives from a Behavioral Sleep Medicine Clinic. Behav. Sleep Med. 2020, 18, 573–575. [CrossRef]
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р Ц. Дойчинова
Клиника по инфекциозни болести
УМБАЛ ”Д-р Г. Странски”
бул. „Георги Кочев“ 8А
5809, Плевен
e-mail: doichinova_ceca@abv.bg
