Брой 9/2022
Д-р Ц. Йонева, Проф. д-р Р. Рашков, д.м.н., Д-р Я. Здравкова,
Доц. д-р И. Шейтанов, д.м.
Терминът „васкулит“ или „ангиит“ се отнася до множество заболявания, които се характеризират с възпаление на съдовата стена и с последващо тъканно и органно увреждане [1,2]. Клиничната изява на васкулитите зависи от типа и размера на засегнатите съдове и от тяхната локализация. Те варират от бенигнени и ограничени (напр. кожен васкулит) до животозастрашаващи =системни васкулити (напр. пулморенален синдром при никроскопски полиангиит, МПА).
Интерес и предизвикателство представлява диагностиката на васкулитите. Тя е съвкупност от клинична картина, хистологична находка и имунни феномени, които трябва да се имат предвид при определяне на диагнозата васкулит при конкретния пациент. Едновременно с това в диференциално диагностичен план трябва да се направи разграничаване и от голямата група на вторичните васкулити или т. нар. vasculitis-like синдроми. Белезите, които варират при отделните форми на васкулит, но едновременно с това могат да се използват при класифицирането им, са етиология, демографски характеристики (възраст, пол, раса, географско разпределение), генетична предиспозиция, патогенеза, тип на засегнатите съдове, вид възпалителен процес, преимуществено органно засягане и клинични прояви.
Голямото разнообразие на васкулитите, липсата на анатомопатологично класифициране, на достатъчно познание за патогенезата им, както и наличието на припокриване в клиничната изява, от една страна, между част от тях, а от друга, с други системни автоимунни заболявания затруднява в голяма степен и дава обяснение на въпроса защо диагностцирането им често е предизвикателство.
Според последните класификационни критерии на CHCC 2012, ANCA асоциираните васкулити попадат в групата на васкулитите на малките съдове (SVV). Васкулитите на малките съдове се разделят и на две големи категории – такива с оскъдно количество имунни комплекси в съдовата стена (pauce immunity) и такива с отлагане на имунни комплекси. Това са васкулити с преимуществено засягане на съдове с малък калибър, които се дефинират като интрапаренхимни артерии, артериоли, капиляри и венули. Средните съдове на кръвното русло – артерии и вени също могат да бъдат ангажирани. Характерното за ANCA васкулитите е, че те са асоциирани с антинеутрофилноцитоплазмени антигени (ANCA), със специфичност към миелопероксидазата на човешките неутрофили (MPO-ANCA или pANCA) или протеиназа 3 (PR3-ANCA или cANCA).
Съществуват и т.н. ANCA негативни AAV. Те се дефинират като такива, когато пациента покрива критериите за AAV, но не се откриват в серума ANCA антитела . Пациенти, в чиито серуми не се откриват т. нар. класически ANCA (MPO-ANCA или PR3-ANCA), могат да позитивират друг вид антинеутрофилоцитоплазмени антитела, спадащи предимно към групата на рANCA (като антитела срещу дефензин, гранулоцит специфична енолаза, лактоферин, лизозим, катепсин G, бета глюкоронидаза, азуроцин, ламп-2) и други неидентифицирани до този момент антигени от човешките неутрофили и моноцити.
Основните клинико патологични варианти на AAV са microscipoc polyangitis, granulomatosis with polyangitis (Wegner’s), eosinophilic granulomatosis with polyangitis (Churg-Strauss) и single-organ vasculitis (SOV) [1,3].
Интерес представлява фактът, че в началото един от ААВ, микроскопският полиангиит (MPA), не фигурира в класификационните критерии, създадени от ACR през 1990 г. Тогава се е смятало, че MPA и PAN (нодозен панартерит) са различни форми на една и съща болест, тъй като клиничните им манифестации са твърде близки. Впоследствие се установява, че те са съвсем различни васкулити. Разликата идва основно от това, че МРА е васкулит на малките съдове, което обяснява клиничните му манифестации като бързо прогресиращ гломерулонефрит, белодробен капилярит често с хеморагии, които не се срещат при PAN. След откриването на ANCA (van de Woude et al. 1985), които се наблюдават само при пациенти с васкулити на малките съдове и са по-скоро изключващ критерий за PAN, МРА се отдиференцира окончателно. В последната номенклатура МРА е дефиниран като некротизиращ васкулит с малко или без имунни депозити, с преимуществено засягане на малки съдове (капиляри, венули, артериоли). Чести са некротизиращият гломерулонефрит и белодробният капилярит. Освен това се смята, че МРА е най-честата причина за пулмо-ренален синдром [5].
Друг представител на групата на ААВ – грануломатоза с полиангиит, granulomatosis with polyangitis (GPA) или грануломатозата на Вегенер, носеща името на своя откривател, е описана за пръв път през 1936 г. като болест, която се характеризира с некротизиращи грануломи в горните и долните дихателни пътища, огнищен гломерулонефрит и некротизиращ системен васкулит. Според СНСС, GPA представлява некротизиращо грануломатозно възпаление на горния и долния респираторен тракт и некротизиращ васкулит на малките и средните артерии. Налице са и грануломатозно и негрануломатозно възпаление извън съдовете за разлика от МРА, където такова няма. Среща се и ограничена форма на GPA, когато болестта е изявена само в горния респираторен тракт или в очите. Тези пациенти може да нямат признаци на системен васкулит, но се приема, че когато показват клинични и патологични промени като при GPA и особено ако са ANCA позитивни, трябва да бъдат класифицирани като GPA и третиране съобразно терапевтичния подход при системната форма. [3,4,5].
Продължават да се трупат нови данни за тази група васкулити и с откритието направено от Churg и Strauss през 1951 г. Те описват интересни находки при 13 починали пациенти от некласифицирана до момента болест, която се характеризира с астма, еозинофилия, треска и грануломатозен некротизиращ васкулит. Сега вече според СНСС 2012 – eosinophilic granulomatosis with polyangitis (EGPA) се дефинира като богато на еозинофили грануломатозно възпаление, най-често на респираторния тракт и некротизиращ васкулит на малки и средни съдове, асоцииран с астма и еозинофилия. Полипите в носната лигавица при тези пациенти са честа находка. Една особеност е, че ANCA се позитивират по-често при пациенти с наличиен гломерулонефрит (ГН). Преобладаването на еозинофили в кръвта и тъканите е съществен белег за EGPA и поради това заляга и като част от наименованието на самия васкулит. При този вид васкулит се откриват данни за грануломатозно и негрануломатозно възпаление и извън съдовете, което също е богато на еозинофили, с преобладаваща изява в белите дробове, миокарда и гастроинтестиналния тракт (ГИТ) [3].
Друг представител на васкулитите на малките съдове е и т. нар. „renal limited vasculitis” (RLV) или идиопатичен бързопрогресиращ гломерулонефрит (RPGN), който се характеризира с появата на “pauci-immune” гломерулонефрит при липса на друго системно засягане.
Етиопатогенезата на ANCA асоциираните васкулите е многофакторна, като се предполага влиянието на факторите на околната среда, включително инфекции, различни ксенобиотици, в това число и редица лекарства, както и ролята на генетичния терен.
В патогенезата и в частност имунопатогенезата на васкулитните лезии вземат участие както клетките на специфичната и неспецифична имунна защита, така и множество цитокини, хемокини, растежни фактори и системата на комплемента. В-клетките играят основна роля в патогенезата на ААВ. Те са прекурсори на автоимунните клонове на антитялосинтезиращите плазматични клетки, продуциращи автоантитела и цитокини. Освен това тези автореактивни В-клетъчни клонове вземат участие в антигенното представяне и част от тях се превръщат в дълго живеещи паметови В-клетки. При пациенти с ГПА възпалителните инфилтрати показват белези на ектопична подобна на лимфен възел тъкан с наличие на клъстъри на B-клетки и плазмоцити [6,7]. Важността на В-лимфоцитите за патогенезата на AAВ се потвърждава от клиничната ефективност на В-таргерната терапия. Въпреки че тези васкулити са тясно асоциирани с ANCA, при една част от пациентите с AAВ те липсват, от друга страна, се откриват при болни с други ревматични заболявания.
Отговор на въпроса дали ANCA са патогенни се основава на in vitro данни, in vivo животински модели и клинични проучвания. Те дават убедителни доказателства, че ANCA са патогенни при AAВ, поради факта че ANCA-медиираното активиране на неутрофилите индуцира преждевременното им дегранулиране в съдовете и ендотелноклетъчно увреждане. При васкулитите позитивната cANCA се счита за серумен маркер за грануломатоза на Вегенер, а pANCA за маркер за микроскопски полиангиит. Тези зависимости не са абсолютни. Анти-PR3 антителата се считат за сензитивен маркер за активна грануломатоза на Вегенер. Пациентите с активна ГВ, която е ограничена само в горния респираторен тракт, имат анти-PR3 в 2/4 от случаите [8,9].
Анти-PR3 се открива и в 50% от случаите с МПА и по-малко при тези с некротизиращ олигоимунен ГН [10,11]. Анти-МРО антитела са откриват сред около 80% от пациентите с активен идиопатичен олигоимунен гломерулонефрит (NCGN) [10], при 50% от пациентите с активен микроскопски полиангиит [12,13], 60-70% от пациентите със СЧЧ и при 20% с ГВ [14,15]. Анти-МРО също така се открива при пациенти с други автоимунни заболявания, които не принадлежат към групата на идиопатичните васкулити на малките съдове, като анти-гломерулобазално мембранно заболяване, СЛЕ, лекарствено индуцирани ГН. По тази причина специфичността за анти-МРО за наличие на васкулит на малките съдове, е по-малка от тази на анти-PR3 [13]. Между всичките описани таргетни антигени за антинеутрофилните цитоплазмени антитела само тези, насочени срещу PR3 и MPO, са тясно свързани с васкулитите на малките съдове (Табл. 1).
При доста други състояния също могат да бъдат открити ANCA. Най-често това са хроничновъзпалителни и автоимунни заболявания или да бъдат лекарствено индуцирани. При хронично възпалителните заболявания на чревния тракт често се наблюдават ANCA, които могат да бъдат pANCA или атипични. Наличие на ANCA се наблюдава и при автоимунни гастроентерологични заболявания – при пациенти с първичен склерозиращ холангит, автоимунен хепатит. През 1997 г. Merkel и сътр. предполагат, че антитела от типа pANCA могат да се позитивират и при много други системни заболявания на съединителната тъкан, включващи ревматоиден полиартрит, системен лупус еритематозус, синдром на Sjogren, прогресивна системна склероза, антифосфолипиден синдром, полимиозит (PM) и дерматомиозит (DM) [16,17].
Съществуват значителен брой публикации, които показват, че ANCA се индуцират от употребата на антитиреоидни препарати – пропилтиоурацил, метамизол, карбимазол, както и при употребата на моноциклин. За разлика от идиопатичните васкулити лекарствено индуцираните ANCA васкулити по-често се проявяват само с кожно засягане, като особено е характерен уртикария васкулитът. Друга характерна особеност на лекарствено индуцираните васкулити за разлика от идиопатичните е отсъствието на зависимост между титъра на ANCA и тежестта на клиничната симптоматика. Спад в титъра на антителата се наблюдава към третия месец след постигане на ремисия, но понякога те персистират с години. Имунологичната характеристика на лекарствено индуцираните ANCA е обикновено атипичните xANCA или pANCA [18]. Описани са случаи на позитивни ANCA при аденокарцином на белите дробове, рак на панкреаса, колоректален карцином, бъбречен карцином [19,20].
ANCA асоциираните васкулити при повечето от пациентите започват с продромална фаза с температура (45%), загуба на тегло (35-60%), миалгии (40%), артралгии (30-60%), които може да продължат 1-2 години. Всеки орган и система могат да бъдат поразени, но преди всичко ГДП (горни дихателни пътища), бял дроб и бъбрек. Клиничните находки се определят от типичните патологочни процеси, които са грануломатозно възпаление със или без некротизиращ васкулит на малките съдове. Най-честите симптоми, с които се представя в началото болестта, са от страна на горните дихателни пътища. Тези симптоми се дължат на грануломатозно възпаление в носа (запушен нос, обструкция, изтичане на серозен или кръвенист секрет, крусти, епистаксис, седловидна деформация), в устната кухина и орофаринкса (улцерозен стоматит, хиперпластичен гингивит), трахея (субглотисна стеноза), във външното ухо (хондрит), средното ухо (среден отит, мастоиодит), в орбитите (pseudotumor, водещ до проптоза, протрузия на булбуса).
Всички тези симптоми в началото не са съпроводени със системни прояви и признаци на васкулит. Това е клиничната изява на локализираната фаза на болестта. Поради това поставянето на диагнозата често се забавя до появата на системни или васкулитни прояви или когато персистират симптомите въпреки проведеното антибиотично или хирургично лечение. Най-специфични за ГПA са перфорацията на септума, селовидната деформация на носа, деструкцията на конхи или стената на синусите, формирането на грануломни маси в параназалните синуси, слъзните жлези или орбитите, водещи до проптоза или субглотисна стеноза с инспираторен стридор.
В белите дробове, симптомите могат да се дължат на грануломатозно възпаление и/или некротичен васкулит на малките съдове. Като белодробните грануломи (нодули, кавитации, неспецифични инфилтрати) се считат за белег на локализирана (ограничена) форма на болестта. Отличителен белег за тежка генерализирана болест са алвеоларните хеморагии и гломерулонефритът. Типичната проява на белодробният васкулит е пулмоналният капилярит с хеморагии със/без емболии. Най-честите манифестации от страна на малките съдове при ГПА от страна на бъбреците (бързопрогресиращ гломерулонрфрит) и бял дроб (пулмонален капилярит), които заедно водят до пулмо-ренален синдром, който трудно може да бъде клинично отдиференциран от други подобни синдроми (МПА, синдром на Goodpasture).
Клиничните прояви включват хипертония, сигнификантна протеинурия, нефрозен или нефритен синдром, многообразните манифестации на бъбречната недостатъчност. Независимо, че грануломите основно са в респираторния тракт, всеки един орган може да бъде засегнат от едното или от двете – грануломни маси или васкулит. Грануломни маси може да се образуват в кожата, мускулите, надбъбреците, уринарен тракт или яйчници, простата, млечни жлези, мозъчна обвивка. Признаците на васкулит на малките съдове при генерализираната ГПА от другите органи са от страна на:
Очите: еписклерит, склерит, периферен улцерозен кератит, ретинит, исхемия на очния нерв
Кожен васкулит, манифестиращ се като левкоцитоклазичен васкулит, пурпура, подкожни нодули, улцерации
Серозити
Нервна система: периферна – множествен мононеврит, полиневропатия или централна-пахименингити
Гастроинтестинален тракт (по-рядко)
Стави: артралгии/неерозивен артрит
Като цяло васкулитите се промениха от животозастрашаващи болести с кратка преживяемост към хронични заболявания, макар и с по-кратка продължителност на живота в сравнение с общата популация. До средата на 1980 г. при нелекуваните болни с ГПА 82% от пациентите са умирали в рамките на една година, а над 90% – на две години. [21,22]. Основните причини за смърт са на първо място уремия на базата на бързо настъпила бъбречна недостатъчност и на второ място респираторна недостатъчност. Проучване на EULAR, публикувано през 2008 г., констатира, че от трите васкулита най-висока петгодишна преживяемост е наблюдавана при ГПA – между 74-91%, за МПА нивата са 45-76% и за ЕГПA – 60-97% [23]. Дългосрочната прогноза се определя от ендотелната дисфункция при тези състояния и повишения риск от кардиоваскуларни инциденти, но също така и повишения риск от инфекции от имуносупресивната терапия и малигнени заболявания.
Цел: да се определи видът и честотата на клиничните прояви при пациентите с AAV; да се сравнят тези прояви при трите основни васкулита (GPA , EGPA и MPA).
Материал и методи: Това е проспективен и ретроспективен анализ на пациентите с ANCA асоциирани васкулити, преминали в клиниката по ревматология към УМБАЛ „Св. Ив. Рислки“, гр. София за периода 2009-2018 г. Диагнозата е поставена въз основа на класификационните критерии, създадени от ACR (American College of Rheumatology) и критерии за дефиниция на васкулитите според Chapel Hill Consensus Conference(CHCC). Клиничните данни са събрани от медицинската документация. Лабораторните изследвания са проведени в клиничната и имунологична лаборатория на УМБАЛ „Св. Ив. Рилски“, гр. София. Наличието на ANCA бе установено с индиректна имунофлуоресценция (IIF) на етанол фиксирани неутрофили и потвърдено с ELISA за антитела срещу протеиназа 3 и миелопероксидазаса. Органното ангажиране бе потвърдено с подходящи инструментални изследвания иконсултативни прегледи от съответните специалисти. Статистическите обработки са направени със SPSS 13.0.
Резултати: Установихме, че от пациентите с AAV (общо 145, от тях 85 жени и 60 мъже) при 118 се наблюдава ангажиране на респираторния тракт. Най-честата манифестация е ринореята, като тя е с кървави примеси при 78.6% от болните с Вегенерова грануломатоза, с ангажиране на параназалните синуси са 47 от пациентите, пак основно от групата на тези грануломатоза на Вегенер (71.4%). Всичките пациенти със синдром на Чърч-Страус, които имат ангажиране на ГДП са със синузит, основно алергичен, придружен с полипоза на синусите.
Тези два симптома са най-често наблюдаваните симптоми при стартирането на ANCA вакулита. Следващите по честота са средния отит и мастоидит (съответно 21.5% и 16.9%), които се наблюдават само при грануломатозата с полиангиит. Общо 14 от пациентите са с увреждане на ушите от васкулита. Намаление на слуха се установява при 16.9% от болните, 10.8 % са със загуба на слуха на едното ухо. Тези симптоми се наблюдават само при пациентите с грануломатоза с полиангиит. Тежки увреждания в областта на ГДП като намален слух, глухота, деформации в областта на лицевия череп, вкл. седловиден нос и перфорация на носната преграда се установяват само при пациентите с грануломатоза с полиангиит. С белодробни прояви са общо 110 случая , което е 75.9% от всички 145 изследвани.
Най-честата СТ находка са нодуларните лезии – в 54.5% от случаите с белодробно ангажиране, като те са сигификантно повече – в 68.1% от случаите с вегенерова грануломатоза (р=0.0000). Нодулите при ANCA асоциираните васкулити могат да бъдат единични или множествени, според големината си са малки (<10 мм.) или големи (>30 мм.). Те са най-честата манифестация при пациентите с вегенерова грануломатоза и се срещат в около 40-70% от случаите [24]. Могат да бъдат с кавитации или без, като около 25% от кавитациите се наблюдават при нодули по-големи от 2 см. [24,25]. Нямат зонална предилекция и се разполагат обичайно перибронховаскуларно, субплеврално, центрилобуларно или ангиоцентрално, или са случайно разпределени.
Характерно за тях е наличието на т.н. hallo sign, дължащ се на обграждащите го алвеоларни хеморагии. При нашия анализ установихме, че големите нодули (> 30 мм. ) преобладават при болните с грануломатоза и полиангиит, като обичайно са двустранни без предилекция в разположението по отношение на белодробните полета, а при еозинофилната грануломатоза с полиангиит и микроскопския полиангиит те са по-малки по размери (< 10 мм.) и са единични. Втората най-често срещана находка са инфилтратите (при 51.8% от болните) , като те не са специфични за тези заболявания и представляват диагностичен проблем, тъй като белодробни инфекции се случват в над 50% от случаите с AAV [26]. Освен това пациентите с васкулит са с повишен риск от нови белодробни лезии, карциноми, което налага провеждането на допълнителни изследвания. Алвеоларен тип нарушения (промени тип „матово стъкло“), които са израз на васкулит на малките белодробни съдове се откриват при 30 болни (27.3%), при 18.1% с грануломатозата на Вегенер и 44.4% с микроскопски полиангиит. Това показва, че активните съдови промени са по-често при микроскопския полиангиит.
Ретикулерният тип изменения, които представляват трайни промени, настъпили в интерстициалната структура на белият дроб, и се изобразяват под формата на сегментно и лобуларно задебеление на бронхите, септални и субплеврални линии, промени по типа на пчелна пита, тракционни бронхиектазии, се намират при 16 (14.5%) от болните с AAV, най-често при тези с еозинофилната грануломатоза с полиангиит, при тях и самите промени са изразени в най-голяма степен, следвани от тези с микроскопски полиангиит. СТ белодробни находки. С признаци на бъбречно ангажиране са 95 пациенти с ANCA асоциирани васкулити, от тях с грануломатоза на Вегенер са 45, а с MPA – 50. При анализ на основните клинични показатели, свързани с бъбречното засягане от васкулита, се установява, че от пациентите с нефрит 71 (74.74%) са имали повишени стойности на азотни тела в серума при поставяне на диагнозата, като те са повече в групата на микроскопският полиангиит. Най-характерният белег на некротизиращ бъбречен васкулит – еритроцитурия (> 10 еритроцита на поле ) е имало при общо 71 болни (74.74%), а протеинурия (>0.500 mg./L.) при 68 болни (71.58%), като еритроцитурията и протеинурията е наблюдавана по-често при микроскопския полиангиит. При тридесет и три от болните (34.74 %), се е наложило диализно лечение, като не е наблюдавана разлика при двата вида васкулити по отношение на необходимостта от диализа.
При AAV много често бъбречното и белодробното увреждане са свързани. Общо 66 болни (69.47%) са били с прояви и от двете системи, като по-често (p = 0.0000) са при грануломатозата на Вегенер . Голяма част от болните имат прояви, които са извън типичната клинична триада при AAV (горни дихателни пътища, бял дроб и бъбрек). GPA e най-хетерогенната нозологична единица, при тези пациенти значимо по-често се срещат прояви от страна на ОДА, очите, кожата, нервната система. Шестдесет и пет процента от пациентите са с мускулоскелетни прояви, основно под формата на артралгии и миалгии. Над четиридесет процента са с кожно ангажиране при диагностицирането на болестта и при част от тях кожната биопсия е насочила мисленето на лекаря в насока васкулит. Най-честата хистологична находка е кожен васкулит, при част от случаите е описана фибриноидна некроза, рядко комбинация на васкулит с грануломи. Основните обриви, които сме наблюдавали, са палпируема пурпура, която е клиничната презентация на левоцитоклазичния васкулит, следвани от еритемомакулопапулозни обриви.
По-редки са livedo reticularis, цианоза по пръстите и еrythema nodosum. Очите се засягат при 22.54% от нашите болни, най-честата изява е конюнктивит, следван от еписклерит, заден увеит и проптоза. 78.13 % са с нарушения в зрението, близо 22% са с перманентна загуба на зрението на засегнатото око, което отново потвърждава становището, че при ANCA васкулитите органното увреждане е бързо и необратимо. Ангажирането на нервната система, макар че не е много често, е изключително важно, поради необходимостта от агресивно лечение. Нервната система се засяга при 41 от нашите болни (в 28.27% от случаите), което е по-рядко от литературните данни [27,28]. Най-често се засягат черепномозъчните нерви, следвани от множествен мононеврит и полиневрит. По литературни данни засягането на сърдечносъдовата система не е често наблюдавано при AAV (< 10% при GPA и МРА) (Guilelevian et al,1999, Wang et al., 2002) [29,30]. Изненадващо при нашите болни и при трите васкулита се среща доста по-често (в 37.76%), като е най-често при GPA (при 46.30% от болните), най-честата проява е острата застойна сърдечна недостатъчност, следванa от миокардит и перикардит.
Заключение: По своя характер AAV са некротизиращи, което ги прави особено опасни, защото водят до бърза деструкция на съдовата стена и органно увреждане често с ранно развитие на органна недостатъчност. Съществува силна връзка между антинеутрофилноцитоплазмените антитела и този вид васкулити. Всеки един орган и система могат да бъдат поразени. Могат да протекат с грануломатозни или васкулитни прояви, а често и с двете. Granulomatosis with Polyangiitis и microscopic polyangiitis са две много близки състояния, които често трудно се различават еднo от другo и поставянето на точна диагноза може да бъде трудно. Най-важната разлика между тях е в характера на засягане на респираторния тракт, където има грануломатозно възпаление, но то невинаги се проявява клинично и рентгенологично. Бъбречното засягане при AAV e една от най-често срещаните, от най-клинично значимите и може би най-тежката клинична проява. To се характеризира с бързо прогресираща бъбречна недостатъчност, с микро- или макрохематурия, протеинурия, както и активен уринарен седимент. Около 35% от пациентите се нуждаят от диализно лечение. Поради тези причини бъбречното засягане при AAV се свързва с повишена морбидност и смъртност.
Библиография:
1.Th. Larbi,S. Hamzaoui,M. Abdallah et al,Current Classification, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012.
2. W.L.Gross, A.Trablandt and E.Reinhold-Keller, Diagnosis and evaluation of vasculitis,Rheumatology 2000;39:245-252.
3. J.C.Jennete,2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides, Arthritis & Rheumatism,Vol 65 Issue 1,2013.
4. Hissaria P, Cai FZJ, Ahern M et al. Wegener’s granulomatosis: epidemiological and clinical features in a South Australian study. Intern Med J. 2008; 38: 776–780 .
5. Fujimoto S,Uezono S,Hisanaga S.-Incidence of NCA associated Primary Renal Vasculitis in the Miyazaki Prefecture:The First Population-besed Retrospective, Epidemiologiocal Survey in Japan. Clin J Am Soc Nephrol; 1,1016-22.
6. Weller P, Palut M, Taggart V. the relationship of asthma therapy and Churg-Stauss syndrome:NIH workshop summary report. Journal of Allergy and clinical Immunology, 2001;108:175-83.
7. Mueller,A.,Holl-Ulrich,K.,Lamprecht,P. Germinal centre-like structures in WG granuloma:the morphological basis for autoimmunity?Rheumatology. 2008;47:111-3.
8. . Primo, V. C, Marusic, S, Franklin et al. (2010). Anti-PR3 immune responses induce segmental and necrotizing glomerulonephritis. Clin Exp Immunol , 159, 327-337.
9. Nölle, B., Specks, U., Lüdemann, J., Rohrbach, M.S., Deremee, R.A., Gross, W.L. Anticytoplasmic autoantibodies: Their immunodiagnostic value in Wegener’s granulomatosis. Ann Intern Med. 1989;111:28–40.
10. Falk, R.J., Jennette, J.C. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med. 1988;318:1651–1657.
11. Cohen Tervaert, J.W., Goldschmeding, R., Elema, J.D., van der Giessen, M., Huitema, M.G., van der Hem, G.K., The, T.H., von dem Borne, A.E., Kallenberg, C.G.M. Autoantibodies against myeloid lysosomal enzymes in crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 1990;37:799–806.
12. Gaskin, G., Savage, C.O.S., Ryan, J.J., Jones, S., Rees, A.J., Lockwood, C.M., Pusey, C.D. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity during long-term follow-up of 70 patients with systemic vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 1991;6:689–694
13. Franssen, C.F.M., Gans, R.O.B., Kallenberg, C.G.M., Hageluken, C., Hoorntje, S.J. Disease spectrum of patients with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies: Distinct differences between patients with anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase autoantibodies. J Intern Med. 1998;244:209–216.
14. Cohen Tervaert, J.W., Goldschmeding, R., Elema, J.D., von dem Borne, A.E., Kallenberg, C.G.M. Anti-myeloperoxidase antibodies in the Churg-Strauss syndrome. Thorax. 1991;46:70–71.
15. Guillevin, L., Visser, H., Noël, L.H., Pourrat, J., Vernier, I., Gayraud, M., Oksman, F., Lesavre, P.Antineutrophil cytoplasm antibodies in systemic polyarteritis nodosa with and without hepatitis B virus infection and Churg-Strauss syndrome. J Rheumatol. 1993;20:1345–1349.
16. Haghigi A, Forghanizadeh J. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody(ANCA) in Connective Tissue Disease.JIACM 2005;6(3):216-9.
17. Merkel PA, Polissin RP, Chang Y et al. Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies in a large inception Cohort of patients with connective tissue disease. Ann Intern Med 1997; 126: 866-73.
18. C s e r n o k , E., P. Lamprecht et W. L. Gross. Clinical and immunological features of drug-induced and infection-induced proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibodies and myelo-peroxidase -antineutrophil cytoplasmic antibodies and vasculitis.Curr. Opin. Rheumatol., 22, 2010, №1, 43-48.
19. W a t z , H. et al. Bronchioloalveolar carcinoma of the lung associated with a highly positive pANCA-titer and clinical signs of microscopic polyangiitis. – Pneumologie, 58, 2004, № 7, 493-498.
20. C h r i s t l , S. U. et al. Pancreatic tail tumor as an unusual first manifestation of Wegener’s disease. – Z. Gastroenterol., 42, 2004, №6, 513-516.
21. Stone,JH. Limited versus severe Wegener’s granulomatosis :baseline data on patients in the Wegener’s granulomatosis etanercept trials, 2003. Arthritis end Rheumatism:48;2299-309.
22. Takala, J.H.,Kautianen,H. survival of patients with diagnosed Wegener’s granulomatosis in Finland in 1981-2000. Scandinavian Journal of Rheumatology,2010: 39;71-6.
23. Mukhtyar C.,Flossmann O, Hellmich B. Outcomes from studies og ANCA assossiated vasculitis: a systemic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis,2008;67:1004-10.
24. Green RJ, Ruoss SJ, Kraft SA, Duncan SR, Berry GJ, Raffin TA. Pulmonary capillaritis and alveolar hemorrhage. Update on diagnosis and management. Chest1996;110:1305–16.
25. Sada KE, Yamamura M, Harigai M, Fujii T, Dobashi H, Takasaki Y, et al. Classification and characteristics of Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis in a nationwide, prospective, inception cohort study. Arthritis Res Ther. 2014;16(2) .
26. Ter Maaten JC, Franssen CFM, Gans ROB. Respiratory failure in ANCA-associated vasculitis. Chest 1996;110:357-362.
27. Guillevin l, Gayraud M, Lhote F. Churg-Strauss syndrome.Clinical study and long-term follow-up of 96 patients.Medicine (Baltomore)1999;78:26-37.
28. Grant S.C.,Levy R.D.,Venning M.C.et al.Wegeners granulomatosis and the heart. British Heart Journal,1994;71:82-86.
29. Guillevin L., Durand-Gasselin B.,Cevallos R.,et al. Microscopic polyangiitis:clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis and Rheumatism 1999;42:421-30.
30. Wang L.,Thelmo W.L. and Axiotis C.A. Microscopic polyangiitis with massive myocardial necrosis and diffuse pulmonary hemorrhage. Virchows Archiv,2002;441:202-4.
д-р Цветелина Димитрова Йонева
гр. София, ул. „Урвич“ № 13, п.к. 1612
e-mail: tz_yoneva@abv.bg
