Брой 10/2015
Д-р М. Варадинова, Проф. д-р Н. Бояджиева
Медицински университет – София, Медицински факултет, Катедра по фармакология и токсикология
Въведение
Синдромът, известен като attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) – разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, се диагностицира при 3-7 % от децата още в ранна детска възраст, но в около 15% може да персистира и в юношеския период, както и в по-късна възраст. При възрастните заболяването често протича с усложнения като злоупотреба с наркотични вещества, нарушена социална активност, развитие на симптоми на депресия и др.
Етиопатогенезата на заболяването все още не е напълно изяснена. Повечето изследователи се обединяват около становището, че ADHD е заболяване на невроразвитието. Сред причините, повлияващи невроналното развитие на детето и асоциирани с развитието на ADHD, се изтъкват както редица фактори от околната среда, така и множество невробиологични механизми, както и наличието на наследственост. Тези твърдения поставят въпроса за изясняване генетичните особености, свързани със синдрома и специфичните характеристики на прилаганата терапия. През последните години значително се развиват знанията ни за фармакогенетиката при лечение на различни невро-психични заболявания, включително и за ADHD. Увеличава се броят на лекарствата, прилагани за повлияване симптомите на разстройство на вниманието (психостимуланти, антидепресанти и др.) Към стимулиращите лекарства се включват продукти на амфетамин и метилфенидат, които подобряват симптоматиката при много деца и възрастни с ADHD. За съжаление, има редица вариации в отговорите към приложената терапия при отделните пациенти, включително и липса на подобрение. В подкрепа на това са и данните, че в резултат на лечението с лекарства за ADHD се повлиява острата симптоматика, но заболяването продължава да се развива хронично с периоди на активиране. Тези факти поставят въпроса за фармакогенетичните особености в лечението на ADHD.
Цел на настоящия обзор е да представи най-съвременни данни за геномиката и фармакогеномиката на ADHD.
Анализ на генетичните проучвания върху ADHD
Изследванията върху различни фамилии и групи близнаци с ADHD демонстрират висока степен на унаследеност на синдрома (до 70%). Редица генетични механизми се асоциират с наличието на наследственост. Генетичните проучвания се свързват и с ролята на фактори от външната среда. При монозиготни близнаци интерес представляват подобни данни, които са във връзка със стрес при осиновяване на децата и адаптирането им към друго семейство. При тези проучвания определено се демонстрира унаследяване само при биологично близките индивиди, което потвърждава ролята на генетичната предиспозиция на ADHD. Изследванията на различни автори подкрепят становището, че водеща роля в развитието на ADHD имат генетично унаследените причини и на второ място – факторите на околната среда. Така например, анализът на съвременни проучвания върху вариращ брой тандемни повтори (VNTR) в 3′-нетранслирания участък на SLC6A3/DAT1, кодиращ допаминовия транспортер или върху хаплотипа му, недвусмислено показва връзка с ADHD. Връзката на 9-6 хаплотип и 9/9 генотип с ADHD е документирана чрез β-анализ на 1440 пациенти с ADHD и 1969 контроли. Има данни, че пациенти, при които има 9/9 генотип и 9-6 хаплотип са с по-тежка симптоматика на ADHD и са по-резистентни на проведената терапия. Редица изследователи фокусират върху функционалната роля на повторяем полиморфизъм в екзон 5 на допаминовия D4 рецепторен ген (DRD4) и го свързват с ADHD. В допълнение, резултати от изследвания върху юноши с ADHD показват наличие на DRD4 7-repeat алел. От друга страна, β-анализът при голямо проучване, включващо 1608 пациенти с ADHD и 2358 контроли, отхвърля публикуваното за ролята на DRD4 7-repeat. При това значимо изследване се съобщават факти за връзка между хаплотип, образуван чрез 4-repeat алел на екзон 3 и 120-bp инсерция/делеция промоторен полиморфизъм в DRD4. Отчитайки, че DRD4 е ген за допаминовия рецептор и че лечението на симптомите включва лекарства с допаминергично действие, различни автори са проучвали гени и за другите рецептори за допамин (DRD2, DRD3 и DRD5) при някои пациенти. Обемът от изследвания върху гените за различните видове допаминови рецептори в етиопатогенезата на ADHD е голям, но най-консистентни са резултатите именно за ролята на DRD4. При тези проучвания се съобщава още за ролята на VNTR и в DRD5, както и DRD2 в патогенезата на ADHD.
Анализът на редица съвременни публикации ни дава възможност да направим заключението, че голяма роля в развитието на ADHD имат полиморфизми и вариации в рецепторите от допаминергичната система на мозъка. Например, рецепторите за допамин, основно тип DRD4 и DRD5, на допаминовия транспортер (SLC6A3), на ензима допа-бета-хидроксилаза (DBH) и т.н. Важно значение се отдава и на нарушения в серотониновата трансмисия при ADHD и съответно асоциираните с това промени в серотониновия рецептор (HTR1B), транспортера за серотонин (SLC6A4) и синаптозомал-свързания протеин 25 (SNAP25). Има данни за промени в рецептори за норадреналин, но те са оскъдни и не са потвърдени при последващи геномни проучвания.
Фармакогенетични характеристики на лекарствени продукти за лечение на ADHD
Отчитайки сравнително малкия брой лекарства с ефективност при лечение на ADHD, не са много и новите факти относно фармакогенетичните особености в терапията на заболяването. Продуктите на амфетамина се прилагат при много пациенти и за тях са съобщени данни за фармакогеномна роля, както в тяхната терапевтична активност, така и свързана с нежеланите им ефекти. Фармакогенетичната специфика на амфетамините е свързана с техния метаболизъм, който се осъществява в черния дроб с участието на две водещи лекарство-метаболизиращи ензимни системи (CYP2D6 и CYP3A4). Хидроксилирането на амфетамини се извършва в черния дроб чрез ензимите от суперфамилията CYP2D6. При около 20% от бялата раса и различен процент от други расови групи са открити полиморфизми на ензимите от групата и са документирани данни за т.нар. «бавни метаболизатори» на амфетамини, които са пациенти с риск от интоксикация с лекарствените продукти при продължително лечение. Полиморфизми са доказани и за втората група ензими CYP3A4, които участват на втори план при метаболизирането на амфетамин. При изследване след остро въвеждане на лекарството при деца с афро-американска расова принадлежност са демонстрирани промени в метаболизирането на амфетамин, които се дължат на генетични полиморфизми в ензимите от CYP3A4. За разлика от понижената активност на ензимите от CYP2D6, при участието на CYP3A4 е налице повишена активност на метаболизиране на амфетамин. В допълнение, интерес представляват проучванията, документиращи хетерозиготен алелен вариант при 64% от афро-американските деца и възрастни, който е свързан с фармакогенетични особености при терапията с амфетамини за лечение на ADHD. Взети заедно, проучванията документират важна роля на генетичен полиморфизъм в ензимите от групи CYP2D6 и CYP3A4 при отделните раси и дават основание на лекарите да обсъждат по-прецизиран подход към лечението на ADHD, с цел постигане на по-добра терапевтична ефективност и понижаване на нежеланите ефекти от терапията.
Освен амфетамин, друго лекарство с водеща роля в терапията на АDHD, за което има фармакогеномни изследвания, е метилфенидат. Публикувани са 3 плацебо-контролирани геномни проучвания върху полиморфизъм в 3′-нетранслирания регион на SLC6A3. Посочените изследвания са проведени върху голям брой с деца с ADHD. Установено е, че наличието на един или два 10-repeat алела се свързва с висок шанс за подобряване на състоянието и потискане на симптоматиката при 47 деца, третирани с метилфенидат, прилаган в три дози – 18, 36 и 54 мг еднократно със специална система на подаване на активното вещество (osmotic release oral system-OROS). Пациентите хомозиготи, при които са регистрирани 9-repeat алели, са показали нелинеарен тип на кривата доза-отговор и повече нежелани ефекти от приложената терапия. В подкрепа на посоченото е и изследване върху 159 деца с ADHD, проведено в Канада от колектив на Joober и сътр. Децата с генотип 9/10 или 10/10 са отговорили по-значимо позитивно на терапията с метилфенидат в дози от 10 мг, докато тези с генотип 9/9 са отговорили слабо или негативно на терапията с лекарството. Публикувани са и противоречиви факти от проучвания върху 81 американски деца с ADHD в предучилищна възраст, където не са отчетени фармакогенетични разлики, свързани с вариации в ген SLC6A3 при лечение с метилфенидат. Взети заедно резултатите от проучванията демонстрират роля на индивидуалния геном за ефективната фармакотерапия с метилфенидат. Резултатите предполагат още необходимост от допълнителни проучвания в Европа и Азия, с цел изясняване и на расовите предпоставки за генетични полиморфизми при отделните индивиди. В бъдеще детайлното проучване на фармакогенетичните особености в лечението с метилфенидат би могло да доведе до въвеждане на генотипизиране на децата преди започване на терапията, с което да се постигне по-ефективно повлияване на симптомите и понижаване на нежеланите реакции от него.
При някои пациенти в комплексната терапия на АDHD се включва и селективния инхибитор на норадреналиновия реъптейк аtomoxetine, който се метаболизира от изоензимите от CYP2D6. Пример за фармакогенетична специфика при приложението на лекарството са публикувани нови данни от мета-анализ на клинично проучване с аtomoxetine, които документират, че т.нар. „лоши/бавни метаболизатори” показват по-значимо подобряване на симптоматиката с лекарството в сравнение с бързите метаболизатори. Допуска се роля на по-високите плазмени концентрации на аtomoxetine при бавните метаболизатори. Същевременно, при бавните метаболизатори са регистрирани и по-силно проявените нежелани ефекти на лекарството като намаляване на апетита, тремор и др.
Заключение
Съвременни изследвания документират увеличаване честотата на ADHD и неговото диагностициране както в ранна детска възраст, така и при съществен процент от възрастните хора. Посоченото постави различни направления в проучване на заболяването, сред които съвременни методи на генотипизиране и изясняване ролята на генетични полиморфизми при проявата, унаследяването и повлияването от терапия на симптомите на ADHD. Най-убедителни и подкрепени от повечето изследвания са данните за полиморфизми в гени, свързани с допаминовата невротрансмисия (рецептори, транспортери и ензими), както и рецептори и транспортери в серотонинергичната медиация в мозъка. Ефективно лечение се постига при част от пациентите с продукти на амфетамин, метилфенидат, а по последни данни и с атомоксетин. Това лечение трябва да бъде строго индивидуално и зависи от геномната специфика на пациента, неговата възраст, специфичните симптоми, които проявява и т.н. Съвременни проучвания документират генетични полиморфизми, отговорни за лечението с различните фармакологични средства. Цитираните лекарства в терапията на ADHD имат известни странични ефекти, които се проявяват по-значимо при продължително лечение с тях. Предвид дълготрайната терапия на симптомите на ADHD, ролята на генома и фармакогеномните специфики е изключително важна за ефективната терапия на ADHD. В бъдеще, специалистите, прилагащи фармакотерапия на дете или възрастен с ADHD трябва да имат предвид въвеждането на скрининг, определящ ролята на фармакогенетичните особености на лечението, с цел оптимизирането му и намаляване на нежеланите ефекти на приеманите лекарства. Отчитайки бързата разработка на генетичните методи в последните години, допускаме, че и знанията за фармакогенетиката на лечението на ADHD ще бъдат внедрени с цел прецизирана фармакотерапия на симптомите.
