Брой 11/2022
Доц. д-р Теодора Ханджиева-Дърленска, д.м.
Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Медицински университет, София
Въведение
Появата на новата парадигма в лечението на затлъстяването се базира на въвеждането на нови анти-обезни лекарства в последно време в комбинация с по-доброто разбиране на затлъстяването като хронично заболяване. В основата на тази трансформация стои въвеждането н нов медикамент, който проявява ефикасност и профил на безопасност, който значително превъзхожда предишните лекарства. Въпреки увеличаващият се брой на хора, страдащи от затлъстяване и големият натиск върху здравните системи, заболяването все още не се диагностицира и съществува широко разпространена липса на базирана на доказателствата терапия (1).
Новата концепция в терапията на затлъстяването включва използването на % загуба на теглото като биомаркер за проследяване на резултатите при пациентите, живеещи със затлъстяване. В тази връзка затлъстяването се разглежда като хронично заболяване, както други такива, при които се следят биомаркери като гликиран хемоглобин при захарен диабет, кръвно налягане при артериална хипертония, LDL-холестерол при сърдечно-съдови заболявания в референтни граници, които се свързват в превенцията и лечението на усложненията. Затлъстяването е хронично заболяване на енергийния баланс, свързано с нарушена взаимовръзка между факторите, довеждащи до ситост и централната нервна система (ЦНС). В резултат се увеличава калорийният прием и се натрупва прекомерно количество мастна тъкан (2-4). Увеличената мастна тъкан води до хронични усложнения, които увеличават заболеваемостта и смъртността. Лечението на хронично заболяване като затлъстяването подобрява здравето на пациентите като ги предпазва от усложненията, свързано със заболяването (5, 6). За първи път втората генерация лекарства позволяват на лекарите да доведат до % редукция на теглото (като биомаркер), която подобрява специфични усложнения. Различните усложнения се повлияват от различна % редукция на теглото, като така подходът се индивидуализира.
Мастната тъкан води до биомеханични усложнения като обструктивна сънна апнея и остеоартрит, а нарушенията в нейното натрупване на определени места в организма води до сърдечно-съдови усложнения. Сърдечно-метаболитното заболяване започва с инсулинова резистентност, която в началото е субклинична, но в последствие води до клинични прояви като метаболитен синдром, предиабет, увеличено кръвно налягане, дислипидемия и чернодробна стеатоза. Тези проявления показват риск за прогресия в крайния стадий на сърдечно-метаболитното заболяване, наречено захарен диабет тип 2, неалкохолния стеатохепатит и сърдечно-съдово заболяване. Именно за това, (7), (7, 8).
Според новите клинични препоръки фокусът е върху превенцията и лечението на усложненията като крайна цел на терапията, отколкото количеството намалено тегло per se (5, 9). Превенцията на риска от усложнения или съответно в подобрението им зависи изключително много от % редукция на теглото. При пациенти с адипоцитно-базирано хронично заболяване и предиабет или метаболитен синдром 10% намаление на теглото е максимално ефективно за превенция на прогресията в захарен диабет (5, 10); при пациенти със захарен диабет тип 2 редукцията от >5% до 15% или повече води до прогресивно подобрение в гликирания хемоглобин, кръвното налягане и липидния статус (11); при обструктивната сънна апнея редукцията на теглото с ≥ 10% води до предвидими подобрения в апнея/ хипопнея идекса, и при неалкохолната стеатозна чернодробна болест 5-10% редукция на теглото ще намали стеатозата, но > 10% редукция е необходимо, за да се подобри възпалението и фиброзата (5, 9, 12). Превенцията на сърдечно-съдовите инциденти и смъртността може да изисква > 10% редукция на теглото (13-16). В обобщение, степента на редукция на теглото може да подобри честите усложнения на адипоцитно-базирано хронично заболяване, като са необходими нови проучвания, за да се достигне 10-20 % редукция на теглото.
Еволюция във фармакотерапията на затлъстяването
През 50-те и 60-те години на миналия век симпатомиметиците (например фентермин, бензфентамин, диетилпропион) бяха одобрени за кратка редукция на теглото в рамките на няколко седмици. Поради липсата на разбиране за патофизиологията на затлъстяването, се считаше, че когато редукцията на тегло се случи за кратък период от време, не е необходимо продължаващо лечение. Това доведе и до липса на данни за безопасност при дълготрайно лечение с симпатомиметици. Орлистат беше одобрен през 1999 година за хронична терапия на теглото чрез блокиране на стомашно-чревното усвояване и абсорбция на мазнини. По това време науката установи, че прекомерното натрупване на мастна тъкан в организма води нарушения в хормоните за ситост на ниво центровете на апетита в ЦНС (2, 3).
Взаимовръзката между орексигенните хормони като грелин и анорексигенните хормони като лептин, холецистокинин, пептид YY и амилин и центровете за ситост в хипоталамуса е нарушена, което води до калориен прием, който спомага и поддържа прекомерното натрупване на мастна тъкан. Също така са установени нарушени адаптивни отговори вследствие на редукцията на тегло, които са важен елемент от патофизиологията на затлъстяването. Намалението на теглото чрез хипокалорична диета стимулира образуването на орексигенния хормон грелин и потиска синтеза на анорексигенни хормони като глюкагон подобен пептид-1, амилин, хилецистокинин и пептид YY. Тези механизми водят то повишен апетит и повишен калориен прием. В допълнение, се наблюдава намаление на енергийния разход, което допринася за положителния енергиен баланс. Тези маладаптивни процеси работят срещу пациента, промотират повишението на теглото до първоначални нива, и това обяснява и т.нар. „йо-йо“ феномен.
Именно затова съвременната терапия на затлъстяването се нуждае от лекарства, които могат да се приемат за дълго време, да намаляват/ потискат апетита чрез неутрализиране на нарушенията по оста ситост-ЦНС. В последните годни три лекарства (фенфлурамин, сибутрамин и лоркасерин) бяха спрени поради данни за проблеми с безопасността. Въпреки това, от 2012 до 2014 година три централно-действащи медикаменти бяха одобрени за дълготрайно лечение на теглото. Това са комбинациите: фентермин/ топирамат с удължено освобождаване (симпатомиметик в комбинация с габаергично лекарство, използвано при епилепсия), налтрексон с удължено освобождаване / бупропион с удължено освобождаване (опиоиден антагонист в комбинация с инхибитор на обратното захващане на допамин/ ноарадреналин, използван при депресия) и самостоятелният медикамент лираглутид 3 мг/ дневно (глюкагон подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторен агонист) (5). През юни 2021 Федералната агенция по храни и лекарства одобри нов GLP-1 агонист, семаглутид 2.4 мг, подкожно еднократно/ седмично за дълготрайно лечение на теглото. Новото лекарство показа двойно по-голяма редукция на теглото през фаза 3 на рандомизираното клинично проучване в сравнение с данните от съществуващите анти-обезни медикаменти (17-19). Тези резултати дават началото на нов хоризонт в терапията на пациентите, живеещи със затлъстяване (20).
Второ поколение анти-обезни лекарства
Второто поколение анти-обезни лекарства трябва да показват значителни предимства в ефикасността и/ или безопасността и да предизвикат значителна промяна в лечението. Лекарство за терапия на теглото, което безопасно довежда до 10-20% редукция на теглото при повечето пациенти е мощно терапевтично средство при за постигане на превенция или намаляване на усложненията на адипоцитно-базираното хронично заболяване.
Преди одобрението на семаглутиг 2.4 мг, всички съществуващи лекарства за терапия на затлъстяването (орлистат, фентермин/ топирамат с удължено освобождаване, налтрексон с удължено освобождаване/ бупропион с удължено освобождаване и лираглутид 3 мг) водеха до < 10% средна редукция на теглото в сравнение с плацебо за период от една година.
Други лекарства от второ поколение са в процес на ранните етапи на клиничните проучвания. Например, тирзепатид, двоен стомашен инхибиращ полипептид, GIP и GLP-1 рецепторен агонист, демонстрира загуба на теглото с 12% при пациенти със захарен диабет тип 2 (21, 22). Тези резултати са по-добри от достигнатата около 10% загуба на теглото със семаглутид при пациенти с диабет тип 2 (данни от STEP 2 проучването), (23). Пациентите със захарен диабет тип 2 обикновено по-трудно намаляват теглото си в отговор на различни интервенции в сравнение с индивиди, които не са диабетици. За момента всички проучвания върху тирзепатид са при лица с диабет тип 2. Други обещаващи медикаменти в процес на развитие включват мулти-агонисти GLP-1/ GIP пептиди, дългодействащи амилинови аналози (24), активин II рецепторни агонисти, които намаляват мастната тъкан, докато увеличават мускулната тъкан (25) и комбинации между GLP-1 рецепторни агонисти с други хормони на ситостта като амилин (24), пептид YY и оксинтомодулин. Съществуващите и бъдещите лекарства за терапия на затлъстяването могат да се използват в комбинация. Регулацията на теглото е сложна и необходимо таргетирането на различни пътища. Лекарствените комбинации, насочени към различни механизми за регулация на апетита и теглото довеждат до по-голяма редукция на теглото в сравнение с използването на монотерапия (26, 27). Използването на комбинацията от лекарства с различни механизми на действие е честа практика в терапията на други хронични заболявания като захарен диабет тип 2 и артериална хипертония.
В заключение, появата на втора генерация лекарства напълно покрива лечението на адипоцитно-базираното хронично заболяване. По-добрите данни за ефикасност над първата генерация лекарства позволява постигането на по-добра % редукция на теглото като биомаркер за ефективната терапия и превенция на усложненията, свързани със затлъстяването.
Литература
1. Kaplan LM, Golden A, Jinnett K, Kolotkin RL, Kyle TK, Look M, et al. Perceptions of Barriers to Effective Obesity Care: Results from the National ACTION Study. Obesity (Silver Spring). 2018;26(1):61-9.
2. Sumithran P, Proietto J. The defence of body weight: a physiological basis for weight regain after weight loss. Clin Sci (Lond). 2013;124(4):231-41.
3. Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med. 1995;332(10):621-8.
4. Cefalu WT, Bray GA, Home PD, Garvey WT, Klein S, Pi-Sunyer FX, et al. Advances in the Science, Treatment, and Prevention of the Disease of Obesity: Reflections From a Diabetes Care Editors’ Expert Forum. Diabetes Care. 2015;38(8):1567-82.
5. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, Garber AJ, Hurley DL, Jastreboff AM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr Pract. 2016;22 Suppl 3:1-203.
6. Mechanick JI, Garber AJ, Handelsman Y, Garvey WT. American Association of Clinical Endocrinologists’ position statement on obesity and obesity medicine. Endocr Pract. 2012;18(5):642-8.
7. Fruhbeck G, Busetto L, Dicker D, Yumuk V, Goossens GH, Hebebrand J, et al. The ABCD of Obesity: An EASO Position Statement on a Diagnostic Term with Clinical and Scientific Implications. Obes Facts. 2019;12(2):131-6.
8. Mechanick JI, Hurley DL, Garvey WT. Adiposity-Based Chronic Disease as a New Diagnostic Term: The American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Position Statement. Endocr Pract. 2017;23(3):372-8.
9. Lazo M, Solga SF, Horska A, Bonekamp S, Diehl AM, Brancati FL, et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(10):2156-63.
10. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, Garvey WT, Lau KHK, MacLeod J, et al. Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report. Diabetes Care. 2019;42(5):731-54.
11. Wing RR, Lang W, Wadden TA, Safford M, Knowler WC, Bertoni AG, et al. Benefits of modest weight loss in i
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Теодора Ханджиева-Дърленска, дм
Катедра по фармакология и токсикология,
МФ, МУ, София
ул. „Здраве“ 2, 1433 София
e-mail: teodorah@abv.bg
