Брой 8/2020
Д-р В. Карамфилова, д.м., Проф. д-р З. Каменов, д.м.н.
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Александровска“,
Медицински Университет – София
Захарният диабет е мултифакторно метаболитно заболяване, водещо до редица съдови усложнения, които нарушават качеството и продължителността на живот. Почти 90% от всички пациенти с диабет са с тип 2 (ЗД2), с водеща инсулинова резистентност на мастната тъкан, черния дроб и мускулите и прогресираща β-клетъчна дисфункция на панкреаса с трайна хипергликемия.
Диетичният избор е основен двигател на инсулиновата резистентност, особено при възрастните пациенти с по-заседнал начин на живот и намалена физическа активност. Увеличената консумация на високо калорични храни, включително бързи въглехидрати, месо и животински мазнини, високо рафинирани зърнени храни и захарни напитки се смята, че играят критична роля в нарастващата честота на ЗД2 в световен мащаб (1). Промяната в начина на живот и особено в диетичния режим могат да бъдат ефективни както за превенция на ЗД2, така и за неговото лечение (2,3). В проучването Diabetes Prevention Program (DPP) сред 20% от участниците, които са били над 60 години, промяната в стила на живот е довела до 71% редукция на риска от ЗД2, демонстрирайки, че най-голяма полза от такава промяна имат именно възрастните пациенти в сравнение с останалите групи (2). Промените в храненето трябва да бъдат насочени към преодоляване на основните нарушения при ЗД2, както и да подобрят съпътстващите заболявания, като същевременно се намали приема на медикаменти.
През последните години световните организации, имащи отношение към захарния диабет (ADA, EASD, AACE), се обединиха към препоръките за индивидуализиран подход, насочен както към медикаментозната терапия, така и към храненето при пациенти с диабет. Доказателствата сочат, че няма идеален процент калории от въглехидрати, протеини и мазнини за хора с диабет и следователно разпределението на макронутриентите трябва да се основава на индивидуална оценка според текущите модели на хранене и метаболитни цели (4). Необходимо е също така да се вземат предвид личните предпочитания, включително традиция, култура, религия, икономическо положение, за да се определи най-добрия модел на хранене.
Основните препоръки, към които трябва да се придържаме, когато съветваме нашите пациенти включват: 1) да използват предимно зеленчуци, които не съдържат нишесте, 2) да сведат до минимум добавените захари и рафинираните зърнени храни и 3) да избират пълноценни храни пред силно преработени храни, доколкото това е възможно (4).
Съществуват разнообразни модели на хранене, които са приемливи в лечението на захарния диабет и за които има проведени редица клинични наблюдения. Тук се включват диетичните режими на растителна основа (вегетарианска и веган диети), палеолитната диета, средиземноморската диета, ниско въглехидратните диети, диети с нисък гликемичен индекс и др.(6-9). Намаляването на общия прием на въглехидрати за хора с диабет има най-много доказателства за подобряване на гликемията и може да се прилага при различни модели на хранене, отговарящи на индивидуалните нужди и предпочитания (10). От друга страна над 80% от пациентите със ЗД2 са с наднормено тегло и затлъстяване, за които е необходима най-малко 5% загуба на тегло за постигане на благоприятни резултати при контрола на гликемията, липидите и кръвното налягане (5). Трябва да се отбележи обаче, че клиничните ползи от загубата на тегло са прогресивни и по-интензивните цели за отслабване (до 15%) трябва да бъдат насърчавани.
Диетични режими на растителна основа
Налице са големи кохортни проучвания, които показват, че разпространението и честотата на ЗД2 е значително по-ниска сред пациенти, следващи хранителни модели на растителна основа в сравнение с всеядни и дори полувегетарианци (11). Храните, които обикновено се включват, са бобовите растения, пълнозърнести храни, плодове, зеленчуци и ядки, както и високо съдържание на фибри. Всички тези продукти са доказано протективни срещу ЗД2. Специфични плодове и зеленчуци, включително кореноплодни, зелени листни зеленчуци, боровинки, грозде и ябълки, са свързани с по-нисък риск за диабет. Бобовите растения и ядките подобряват инсулинова резистентност и метаболитния синдром и са приети за протективен фактор срещу ЗД2 (6). Счита се, че месните продукти и в частност червените меса повишават инсулиновата резистентност и риска от ЗД2. Оценка е направена от метаанализ, който посочва, че рискът от ЗД2 при консумацията на 100 g червено месо дневно се покачва от 1.13 до 1.19 и от 1.19 до 1.51 при консумация на 50 g преработено червено месо дневно (12).
Животинските протеини и животинските мазнини сe свързват както с метаболитни нарушения, така и с влошаване на инсулиновата резистентност и повишена честота на ЗД2 (13-15). При изследвана популация на възраст от 65 до 100 години в Гърция, увеличението с 5% на приема на протеини от месо и месни продукти се свързва с 34% по-голяма вероятност на ЗД2, дори след корекции за възраст, пол, затлъстяване, анамнеза за хипертония, дислипидемия и хранителни навици (16). За разлика от това, приемът на протеини от растителни източници се асоциира с протекция срещу ЗД2.
Още през 50-те години на миналия век са публикувани изследвания за лечение на хипергликемия с прием на високо въглехидратни и нискомазнинни диети, показваща ефективността на предимно вегетарианска диета за лечение на ЗД2 (17,18).
Barnard и сътр., провеждат първото голямо рандомизирано клинично изпитване при пациенти със ЗД2, приемащи растителна (веганска) диета, сравнявайки с конвенционална диета, базирана на препоръките на Американската диабетна асоциация от 2003 г. (19). Препоръчителната веганска диета е съдържала приблизително 10% енергия от мазнини, 15% от протеин и 75% от въглехидрати, главно от зеленчуци, плодове, зърнени и бобови храни. В края на изпитанието, 43% (21 от 49) от веганската група и 26% (13 от 50) от участниците в групата на конвенционалната диета са намалили антидиабетната си терапия. Гликираният хемоглобин (НвА1с) се е понижил с 1.23% във веганската група и с 0.38% в конвенционалната група (P = 0.01), а телесно тегло е намаляло с 6.5 кг във веганската група и с 3.1 кг при конвенционалната група (P <0.001). LDL холестеролът се е понижил с 21.2 % във веганската група и с 10.7% във конвенционалната група (p = 0.02). Едно от големите предимства на растителните режими е, че няма ограничение на порциите, не се налага да се броят калориите, както и няма ограничение в приема на въглехидратите. Авторите препоръчват също така храната да се разнообразява с различни аромати и вкусове, с цел по-лесно да се преодолее липсата на месо, месни продукти и животински мазнини (19). Високо въглехидратни, ниско мазнинни, предимно вегетариански диетите, често са свързани с редукция на тегло, което затруднява да се установи каква част от подобрението на гликемичния контрол се дължи на загуба на тегло и/или на диетичната промяна. За да отговорят на този въпрос, Anderson и сътр. провеждат клинично проучване със слаби мъже със ЗД2, които са били на лечение с инсулин и са поставени на диета с високо съдържание на въглехидрати и фибри (<10% калории от мазнини, 70% от въглехидрати и 65 g фибри /ден) (20). Телесното тегло се е поддържало стабилно, като участниците, които са имали редукция на тегло са приемали по-големи порции, с цел да запазят изходното тегло. Половината от участниците успяват да преустановят инсулиновата терапия, а останалите са намалили значително своите дози. Тези резултати показват ефикасността на ниско мазнинните диети на растителна основа, които са естествено с високо съдържание на въглехидрати и фибри, за подобряване на инсулинова резистентност, която е в основата на ЗД2, въпреки че остава неясно кой компонент на растителна основа е най-ефективен: високото съдържание на въглехидрати и фибри, ниското съдържание на мазнини и ниско съдържание на животински протеини или и двете (20,21).
Механизъм на повлияване на растителната храна върху инсулиновата резистентност и ЗД2
Диети, базирани на сурови и минимално обработени растителни храни намаляват инсулиновата резистентност и подобряват гликемичния контрол чрез различни механизми. Този вид хранене е с високо съдържание на фибри, антиоксиданти и магнезий, за които е доказано, че повишават инсулиновата чувствителност (1).
Антиоксиданти като полифенолите инхибират глюкозната абсорбция, стимулират инсулиновата секреция, намаляват чернодробната глюкозна продукция и повишават глюкозната утилизация (22). Фибрите, които се намират само в растителните храни, модулират постпрандиалния глюкозен отговор, подлежат на ферментация от чревните бактерии за производство на късоверижни мастни киселини, които също подобряват глюкозния отговор, инсулиновата сигнализация и инсулинова чувствителност (23). Освен това, фибрите намаляват енергийната плътност на храната, повишават ситостта и водят до загуба на тегло, което от своя страна намалява инсулиновата резистентност. Свързват се и с понижение на маркерите на възпалението, което подобрява инсулиновата чувствителност (24). Нещо повече, диета с високо съдържание на растителни храни и ниско съдържание на месо упражнява полезни метаболитни ефекти и чрез промяна в чревния микробиом, намалявайки производството на триметиламин N-оксид, съединение, което се свързва с инсулиновата резистентност (25).
От друга страна, наситените мазнини, които се намират главно в храни от животински произход, допринасят за липотоксичност, явление, при което токсичните липидни метаболити, в това число диацилглицерол и серамид, се натрупват в чернодробните и мускулните клетки, което води до нарушаване на инсулиновата сигнализация и намаляване на глюкозното поемане от клетките. Наситените мазнини се свързват с оксидативен стрес, митохондриална дисфункция и инсулинова резистентност (26). В допълнение, диети с високо съдържание на наситените мазнини променят чревния микробиом с преобладаване на грам-отрицателна микрофлора, богата на липополизахариди, което също води до инсулинова резистентност и възпаление. Много е важно да се подчертае и да бъде обяснено на пациентите, започващи предимно растителен режим на хранене, че се очаква сравнително бързо намаляване на кръвната захар и кръвното налягане след започването му, особено ако приемат медикаменти по този повод. Необходим е строг самоконтрол, както и наблюдение от личния лекар и ендокринолог, за да се избегнат хипогликемия и хипотония и да се коригира навреме съпътстващата терапия.
Палеолитна диета
„Палеолит” се отнася до периода на човешката историята на рода Homo, от преди повече от 2 милиона години, когато хората са започнали да култивират растения (предимно зърнени култури) и да опитомяват животни. Те са живеели като ловци и са приемали храна, получена от диви животни (постно (нетлъсто) месо, вътрешни органи, костен мозък, но без млечни продукти) и некултивирани растителни храни, предимно плодове, зеленчуци, ядки, но без бобови растения (27). Палеолитната диета (наричана още пещерна диета) е хранителен модел, който се базира на естествените екологични храни, в това число постно месо, риба, плодове, зеленчуци, кореноплодни зеленчуци, яйца и ядки и елиминира зърнените храни, бобовите растения, млякото и млечните продукти и повечето преработени храни. Тази диета има по-ниски обща енергийна стойност, тя е ниско въглехидратна, с по-нисък гликемичен индекс, по-малко наситени мастни киселини и калций и е богата на неаситени мастни киселини и някои витамини. Има силен акцент и върху начина на живот, въздействието на околната среда, на избора на храна и общото здравословно състояние на тялото в рамките на Палеолитната философия. В крайна сметка се счита, че тази диета поддържа по-добре естествените биологични функции на тялото, подобрява храносмилането и здравето като цяло. Въпреки, че набира все повече популярност и привърженици, доказателствата за всички тези ползи са все още недостатъчни (28). Една от основните теории зад тази диета е, че съвременната хранителна промишленост, в това число техниките на производство и преработка на храните, са вредни за човешкото здраве. Идеологията на палеолитната диета е, че човешките същества могат да поддържат подобрено здравословно състояние, когато се хранят подобно на своите предци по отношение на съотношението на макро- и микронутриентите (с ниско съдържание на въглехидрати и високо съдържание на ненаситени мазнини) (29).
Палеолитна кетогенна диета
Палеолитната кетогенна диета е модифицирана версия на класическата кетогенна диета, със съотношение мазнини: протеини приблизително 2:1. Концепцията е, че този режим съчетава предимствата на палеолитната диета и класическата кетогенна диета, спомагаща за намаляване на хиперинсулинемията. Целта на този диетичен вариант е да се създаде физиологично състояние на кетоза, при което мазнините са основното гориво за енергия вместо глюкозата. Инсулинът не е необходим за кетонния метаболизъм на клетките и следователно, това превключване на енергийния метаболизъм може да доведе до спад в нивата на инсулина и намаляване на инсулиновата резистентност (27). Намалявайки анаболния хормон инсулин, се подпомага и загубата на тегло. Следователно, такъв план за диета е подходящ преди всичко за хора със затлъстяване, ЗД2 и метаболитен синдром.
Кетогенната диета е позната на медицината като част от терапията за рефрактерна епилепсия от близо един век насам, както и при болестта на Крон (30,31). Тази „физиологична кетоза“ се случва само когато диетата на практика е лишена от въглехидрати (<5% въглехидрати). Комбинацията между палеолитната и кетогенната диета позволява консумацията на здравословни мазнини, животински протеини и листни зеленчуци, докато драстично минимизира приема на въглехидрати чрез избягване на плодове и нишестени зеленчуци. Основната разлика между двата режима се състои във факта, че палеолитната диета се фокусира повече върху идеологията, докато кетогенната диета се базира на макронутриентите. Освен това, кетогенната диета насърчава консумацията на високо съдържание на мазнини и млечни продукти и малко соя, докато палеолитната диета ограничава повечето млечните продукти и соята. Палеолитната диета изключва добавени захари, консерванти и други химикали, които често се намират в зърнените култури, бобовите растения, повечето източници на млечни продукти, някои ядки и други рафинирани хранителни продукти като глутен, лектини и др. Този хранителен модел препоръчва консумацията на пълноценни храни, месо и риба, яйца, ядки и семена, плодове, зеленчуци, избрани мазнини и масла (например кокосово масло, олио, зехтин, авокадо, масло) и минимално преработени подсладители (мед, кленов сироп, кокосова захар, сурова стевия). Резултатите от проведените до момента краткосрочни клинични наблюдения с палеолитна диета показват благоприятни резултати по отношение на метаболитния синдром, артериалното налягане и въглехидратния толеранс, намалява се инсулиновата секреция, повишава се инсулиновата чувствителност, подобрява се липидния профил и кръвната захар при хора със ЗД2 в сравнение с конвенционална диета, съдържаща умерен прием на сол, нискомаслени млечни продукти, пълнозърнести и бобови растения (32-34). Счита се , че този хранителен модел е особено подходящ за хора със затлъстяване, ЗД2 и неалкохолна чернодробна стеатозна болест (35). Палеолитното хранене е критикувано за твърде ниския прием на калций, като по този начин оказва неблагоприятно влияние върху здравето на костите, както и за относително увеличения прием на магнезий, който може да компрометира калциевата хомеостаза (36). При пациенти с диабет, особено на лечение с инсулин, диетите с ниско съдържание на въглехидрати, каквито са палео и кето диетите увеличават риска от хипогликемия. Необходимо е когато пациент със ЗД2 обмисля да започне такъв диетичен режим той да се извършва под лекарско наблюдение с подходяща корекция на терапията (инсулинови секретагози и инсулин) за намаляване на риска от хипогликемия.
Средиземноморска диета
Традиционната средиземноморска диета е добре позната и е един от най-проучваните модели на здравословно хранене. Съществуват много доказателства как средиземноморската диета може да бъде полезен инструмент за контрол на сърдечно-съдовите рискови фактори, като хиперхолестеролемия, ЗД2 и хипертония (37).
Средиземноморската диета се отнася до модел на хранене в районите за отглеждане на маслини, заобикалящи Средиземно море. Смятала се е за диета на “бедняка”, разработена през вековете, тъй като хората са работили в трудни условия за да произвеждат храна в по-малко плодородни терени. Този диетичен стил набляга на плодове, кореноплодни зеленчуци, зърнени храни (предимно цели), бобови растения, ядки, семена и зехтин. Маслиновото олио представлява отличителен белег на този хранителен режим, осигуряващ значително съдържание на мононенаситени мастни киселини и намален прием на наситени мастни киселини. Освен това, средиземноморската диета се характеризира и с умерен прием на червено вино, умерен прием на морски дарове, птици, млечни продукти и ниска консумация на червено месо и захарни изделия. Два типични аспекта на средиземноморския начин на живот включват ежедневна физическа активност и адекватна хидратация (37).
Енергията от приема на ненаситени мазнини е между 25 и 35% от общия енергиен внос и най-много 7–8% от наситените мазнини с балансиран прием на полиненаситени мастни киселини, главно омега -3 и омега- 6 мастни киселини. Основен източник на тези мазнини са маслиненото олио, ядки, семена и риба. Протеините представляват около 15% от общите калории. Те се набавят от различни източници: бобови растения, ядки, бяло месо, риба и морски дарове, сирене и кисело мляко. Характерно е ниското съдържание на животински протеини. Въглехидратите осигуряват около 50% от общата дневна енергия. Средиземноморската диета се отличава с това, че е богата на сложни въглехидрати, получени от зърнени култури (хляб, тестени изделия), бобови растения и различни зеленчукови храни. Тя е особено богата на фибри и растителни антиоксиданти, поради високата консумация на различни растителни храни.
Средиземноморската диета стана част от нематериалното културно наследство на ЮНЕСКО през 2010 г., което е неоспоримо доказателство за нейните качества. Според определението на ЮНЕСКО, Средиземноморската диета представлява „набор от умения, знания, ритуали, символи и традиции относно културите, реколтата, риболова, животновъдството, консервиране, преработка, готвене и по-специално споделянето и консумацията на храна.“(38).
Съществуват редица проучвания, които показват механизмите с които средиземноморската диета оказва благоприятна сърдечно-съдова и метаболитна протекция и дълготраен здравословен ефект. Тук се включват липидо-понижаващия ефект; защита от оксидативен стрес, възпаление и агрегация на тромбоцитите; повишаване нивата на ендогенния GLP-1, ограничаване производството на аминокиселини и чревни метаболити, които са медиирани от чревния микробиот чрез повишаване стабилността на генома и др. (Табл.1). Данните през последните години показват благоприятна промяна в плазмената глюкоза на гладно и нивата на инсулина при умерено хипокалорична средиземноморска диета. Освен това е доказано, че дори малка загуба на тегло е свързана с подобрение на инсулиновата чувствителност след прилагане на този режим (43). Нещо повече, средиземноморската диета намалява честотата на ЗД2 с 52% в сравнение с диета с ниско съдържание на мазнини, при отсъствие на промяна в телесното тегло или физическата активност (44).
Средиземноморската диета е обект на редица генетични изследвания и в частност на нутригеномиката. Нутригеномиката, или хранителната геномика, е наука, изучаваща механизмите, чрез които диетата и хранителните вещества взаимодействат с определени гени, като се изследва индивидуалната разликата в отговора след прием на определен хранителен режим. Механизмите, чрез които хранителните вещества биха могли да модулират генната експресия, могат да бъдат директно свързване към ядрените рецептори, или индиректно – чрез модулиране на епигенетични ефекти (39). Проучванията в тази област ще дадат възможност както за познаване на процесите на взаимодействие ген-диета и метаболитните процеси, но също така за индивидуални препоръки на хранене, с цел предотвратяване развитието на много заболявания.
Средиземноморските храни също оказват влияние върху чревния микробиом, който през последните няколко години се идентифицира като възможен рисков фактор за сърдечно-съдови и други заболявания, представляващ потенциална терапевтична цел (40). Съществуват доказателства, че нездравословното хранене и по-специално високият прием на бързи въглехидрати може да доведе до изчезването на специфични чревни бактериални видове, което променя процесите на съзряване и функцията на имунната система на червата и води до повишен риск от развитие на метаболитни, възпалителни, алергични и автоимунни заболявания (41). От друга страна, дългосрочното придържане към по-здравословно, богато на растения хранене, води до препрограмиране на чревния микробиом и неговите функции и може да играе важна роля за метаболитното и общото здраве на човека (42).
Заключение
През последните десетилетия сме свидетели на прогресивно нарастване както на затлъстяването, така и на захарния диабет тип 2 в световен мащаб, което доведе до проучвания на различни диетични модели и по-задълбочено разбиране на ролята на макронутриентите в тяхното лечение. Не съществува идеално диетично разпределение на калориите между въглехидрати, мазнини и протеини и наличието на различни диетични режими дава възможност за индивидуализиране на храненето при ЗД2 според личните предпочитания и метаболитни цели.
Библиография
1. Ley SH, Hamdy O, Mohan V, et al. Prevention and management of type 2 diabetes: dietary components and nutritional strategies. Lancet 2014; 383:1999–2007.
2. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403.
3. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, et al. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol.Diabetologia 2011;54:2506–2514.
4. American Diabetes Association Diabetes Care 2020; 43(Supplement 1): S48-S65.
5. Franz MJ, Boucher JL, Rutten-Ramos S, VanWormer JJ.Lifestyle weight-loss intervention outcomes in overweight and obese adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Acad Nutr Diet 2015;115:1447–1463
6. McMacken M, Shah S. A plant-based diet for the prevention and treatment of type 2 diabetes. Journal of Geriatric Cardiology.2017;14: 342-354
7. Tuttolomondo A, Simonetta I ,Daidone M, Mogavero A, Ortello A, Pinto A. Metabolic and vascular effect of the Mediterranean Diet. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20:28
8. Ojo O, Osaretin O, Adebowale F , Wang X. The Effect of Dietary Glycaemic Index on Glycaemiain Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2018;10: 373
9. Jönsson T, Granfeldt Y, Lindeberg S. Hallberg A. Subjective satiety and other experiences of a Paleolithic diet compared to a diabetes diet in patients with type 2 diabetes. Nutrition Journal 2013;12:105
10. Emadian A, Andrews R , England C, Wallace V, Janice L. Thompson The effect of macronutrients on glycaemic control: a systematic review of dietary randomised controlled trials in overweight and obese adults with type 2 diabetes in which there was no difference in weight loss between treatment groups. British Journal of Nutrition. 2015;114: 1656–1666
11. Tonstad S, Butler T, Yan R, et al. Type of vegetarian diet, body weight, and prevalence of type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:791–796.
12. Kim Y, Keogh J, Clifton P. A review of potential metabolic etiologies of the observed association between red meat consumption and development of type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2015;64:768–779
13. Kim Y, Keogh J, Clifton P. A review of potential metabolic etiologies of the observed association between red meat consumption and development of type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2015;64:768–779.
14. van Nielen M, Feskens EJ, Mensink M, et al. Dietary protein intake and incidence of type 2 diabetes in Europe: the EPIC-InterAct case-cohort study. Diabetes Care 2014; 37:1854–1862.
15. Djousse L, Khawaja OA, Gaziano JM. Egg consumption and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2016; 103:474–480.
16. Pounis GD, Tyrovolas S, Antonopoulou M, et al. Long-term animal-protein consumption is associated with an increased prevalence of diabetes among the elderly: the Mediterranean Islands (MEDIS) study. Diabetes Metab 2010; 36: 484–490.
17. Singh I. Low-fat diet and therapeutic doses of insulin in diabetes mellitus. Lancet 1955; 268: 422–425.
18. Kempner W, Peschel RL, Schlayer C. Effect of rice diet on diabetes mellitus associated with vascular disease. Postgrad Med 1958; 24: 359–371.
19. Barnard ND, Cohen J, Jenkins DJ, et al. A low-fat vegan diet and a conventional diabetes diet in the treatment of type 2 diabetes: a randomized, controlled, 74-wk clinical trial. Am J Clin Nutr 2009;89: 1588s-1596s
20. Anderson JW, Ward K. High-carbohydrate, high-fiber diets for insulin-treated men with diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 1979; 32: 2312–2321
21. Lee YM, Kim SA, Lee IK, et al. Effect of a brown rice based vegan diet and conventional diabetic diet on glycemic control of patients with type 2 diabetes: a 12-week randomized clinical trial. PLoS One 2016; 11: e0155918.
22. Kim Y, Keogh JB, Clifton PM. Polyphenols and glycemic control. Nutrients 2016; 8: 17.
23. Bach Knudsen KE. Microbial degradation of whole-grain complex carbohydrates and impact on short-chain fatty acids and health. Adv Nutr 2015; 6:206–213
24. Satija A, Bhupathiraju SN, Rimm EB, et al. Plant-based dietary patterns and incidence of type 2 diabetes in US men and women: results from three prospective cohort studies. PLoS Med 2016; 13: e1002039.
25. Li D, Kirsop J, Tang WH. Listening to our gut: contribution of gut microbiota and cardiovascular risk in diabetes pathogenesis. Curr Diab Rep 2015;15: 63.
26. Kitessa SM, Abeywardena MY. Lipid-induced insulin resistance in skeletal muscle: the chase for the culprit goes from total intramuscular fat to lipid intermediates, and finally to species of lipid intermediates. Nutrients 2016; 8: 466.118
27. Klonoff DC. The beneficial effects of a Paleolithic diet on type 2 diabetes and other risk factors for cardiovascular disease.J Diabetes Sci Technol. 2009;3:1229–32.
28. Fenton TR, Fenton CJ. Paleo diet still lacks evidence. Am J Clin Nutr. 2016;104:844.
29. Cofnas N. Methodological problems with the test of the Paleo diet by Lamont et al. Nutr Diabetes. 2016;6:e214.
30. Gupta L, Khandelwal D, Kalra S, et al. Ketogenic diet in endocrine disorders: Current perspectives. J Postgrad Med.2017;63:242.
31. Tуth C, Dabуczi A, Howard M, et al. Crohn’s disease successfully treated with the paleolithic ketogenic diet.Int J Case Rep Imag. 2016;7:570–8.
32. Boers I, Muskiet FA, Berkelaar E, et al. Favourable effects of consuming a Palaeolithic-type diet on characteristics of the metabolic syndrome: a randomized controlled pilot-study.Lipid Health Dis. 2014;13:160.
33. Manheimer EW, van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Pijl H. Paleolithic nutrition for metabolic syndrome: systematic review and meta-analysis, 2. Am J Clin Nutr. 2015;102:922–32.
34. Jцnsson T, Granfeldt Y, Ahrйn B, Branell UC, et al. Beneficial effects of a Paleolithic diet on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: a randomized cross-over pilot study.Cardiovasc Diabetol. 2009;8:35.
35. Gupta L, Khandelwal D, Lal P, Kalra S. Palaeolithic Diet in Diabesity and Endocrinopathies – A Vegan’s Perspective. European Endocrinology. 2019;15:77–82
36. Manheimer EW, van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Pijl H. Paleolithic nutrition for metabolic syndrome: systematic review and meta-analysis, 2. Am J Clin Nutr. 2015;102:922–32.
37. Fitó, M.; Konstantinidou, V. Nutritional Genomics and the Mediterranean Diet’s E_ects on Human Cardiovascular Health. Nutrients 2016; 8:218.
38. Tuttolomondo A, Simonetta I, Daidone M, Mogavero A et al. Metabolic and vascular effect of the Mediterranean Diet. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:4716
39. Corella, D.; Ordovás, J.M. How does the Mediterranean diet promote cardiovascular health? Current progress toward molecular mechanisms: Gene-diet interactions at the genomic, transcriptomic, and epigenomic levels provide novel insights into new mechanisms. BioEssays News Rev. Mol. Cell. Dev. Biol. 2014;36:526–537.
40. Jin, Q, Black A, Kales S.N,Vattem. D et al. Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the E_ects of the Mediterranean Diet. Nutrients 2019;11:207.
41. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinction in the gut microbiota compounds over generations. Nature 2016, 529, 212–215.
42. Gri, N, Ahern, P, Cheng J. Et al. Human Gut Microbial Metacommunity Alter Responses to Diet Interventions. Cell Host Microbe 2017;21: 84–96.
43. Greco M, Chiefari E, Montalcini T et al. Early effects of a hypocaloric, Mediterranean diet on laboratory parameters in obese individuals. Med. Infl.2014;4:23-27
44. Salas-Salvado J, Bullo M, Babio N et al., Reduction in the incidence of type 2 diabetes with the Mediterranean diet: results of the PREDIMED-Reus nutrition intervention randomized trial, Diabetes Care 2011;34:14–19
