Брой 8/2020
Д-р А. Гатева
Клиника по ендокринология, УМБАЛ ‚ Александровска“ – София
Предиабетът представлява метаболитно състояние, което заема междинно място между нормалната глюкозна хомеостаза и захарния диабет и е свързано с повишен риск от развитите на захарен диабет. Високата честота на прогресия на предиабета към изявен захарен диабет и наличието на диабетни усложнения в тези ранни етапи от нарушената въглехидратна обмяна налага разработване на стратегии за превенция. До момента са проведени множество проучвания, включващи медикаментозни и немедикаментозни подходи за превенция на захарния диабет с различна ефективност.
Промяната в начина на живот е първа и основна стъпка при пациенти с предиабет или захарен диабет [1,2]. Ако такава промяна не бъде направена, повечето индивиди с предиабет ще развият захарен диабет в рамките на следващите 10 години [3].
Aко независимо от промяната в начина на живот въглехидратнте нарушения перисистират или се задълбочават може да се обмисли включване на медикаментозно лечение. Препоръките посочват, че при пациенти с предиабет, особено при такива с ИТМ > 35 kg/m2, възраст < 65 години, жени с предхождащ гестационен диабет и такива с повишаващи се нива на гликиран хемоглобин може да бъде включен метформин [4]. Други възможни терапевтични опциии са алфа-глюкозиданите инхибитори, орлистат, тиазолидиндиони, GLP-1 рецепторни агонисти [1].. Независимо от тези препоръки, анализ на National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) показва, че в САЩ по-малко от 1% от възрастните с предиабет приемат метформин [5].
Метформин
Понастоящем метформин е единственият препарат, който е регистриран за лечение на предиабет при високо-рискови пациенти поради ползите и сравнително добрата поносимост (с изключение на добре известните странични ефекти), демонстрирани в множестово клинични проучвания, и ниската цена [1,2]. Приложението му се препоръчва и в Европейските и в Американските ръководства за лечение на предиабет. Американската Диабетна Асоциация (AДA) посочва, че метформин трябва да влезе в съображение при пациенти с предиабет, особено при тези от тях с ИТМ > 35 kg/m2, възраст < 60 години, повишение на гликирания хемоглобин въпреки промяната в начина на живот и при жени с анамнеза за гестационен диабет [1].
Значима редукция на риска за прогресия към захарен диабет при пациенти с предиабет (предимно НГТ) при прием на метформин е демонстрирана в различни популации [6]:
• САЩ – Diabetes Prevention Program(DPP)[7]
• Индия – Indian DPP (IDDP) [8]
• Китай [9,10]
• Пакистан – [11].
• Канада – CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation (CANOE) [12]
Най-голямото проучване за ролята на метформин за превенция на захарния диабет е Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPP/DPPOS). В него са включени 3234 пациенти на възраст над 25 години с висок риск за развитие на захарен диабет, дефиниран като нарушен глюкозен толеранс, с повишена кръвна захар на гладно (5.3–6.9 mmol/l) и ИТМ ≥24 кг/м2. Те са рандомизирани на лечение с интензивна мултифакторна интервенция за промяна в наична на живот, метформин + стандартни препоръки за промяна в начина на живот или плацебо + стандартни препоръки за промяна в начина на живот в DPP [7]. Впоследствие участниците от DPP са проследени в дългосрочен план в DPP Outcomes Study (DPPOS) [13]. DPP е прекратено една година преждевременно през 2001 поради демонстрираната ефективност на лечението с метформин и интервенцията за промяна в начина на живот.
Новооткрит диабет се установява при 11.0/100 пациенто-години в контролната група (плацебо +стандартни препоръки за промяна в начина на жиовт) в сравнение с 7.8/100 пациенто-години в групата на метформин и 4.8/100 пациенто-години в групата на интензивна интервенция за промяна в начина на живoт. Това отговаря на редукция на относителния риск с −31 % [95 % CI −17 до −43] и −58 % [95 % CI −48 до −66] съответно. Ефикасността на метформин доближава тази на интензивната инетрвенция за промяна в начина на живот при по-младите пациенти и тези с по-високи изходни ИТМ и кръвна захар на гладно. Средният период на отлагане развитието на захарен диабет е 11 години за интензивната интервенция за промяна в начина на живот и 3 години за метформин [14].
Основните предиктори за преминаване от НГТ към нормален глюкозен толеранс се оказват по-ниската кръвна захар на гладно, редукция на телесно тегло, по-младата възраст и по-високата инсулинoва секреция [15].
По-голямата част от участниците в DPP (88 %) са включени в DPPOS, което представлява епидемиологично проучване след края на рандомизационната фаза [13]. Лечението с плацебо е прекратено, докато това с метформин продължава в доза 2х850 мг, освен в случаите когато се налага корекция поради декомпенсиран диабет или други причини. Всички участници са инструктирани да водят здравословен начин на живот според приниципите на интензивната интервенция за промяна в начина на живот. Десет-годишните ефекти върху честотата на диабета и редукцията на тегло са оценени при 2766 участници (910 от групата на интензивна промяна в начина на живот, 924 от групата на метформин и 932 от групата на плацебо).
Честотата на захарен диабет (на 100 човеко-години) по време на DPPOS, в зависимост от лечението по време на DPP е 4.9 (95 % CI 4.2–5.7) за метформин, 5.9 (95 % CI 5.1–6.8) за инетнзивната интервенция за промяна в начина на живот, и 5.6 (95 % CI 4.8–6.5) за плацебо. По-ниската честота на диабет в групата на метформин в DPPOS се дължи на намалената честота на диабета в групата на метформин в сравнение с повишаващата се честота в групата на интензивна промяна в начина на живот, като се счита, че основна причина за това е повишаването на теглото в последната група. От друга страна, пациентите с генетична предиспозиция за развитие на диабет от групите на метформин и плацебо вече са били с диагностициран диабет по времето на започване на DPPOS, което пък води до по-ниска честота на диабет в тези две групи [17].
Когато се комбинират данните от DPP и DPPOS честотата на захарен диабет остава най-ниска в групата на интензивна инетрвенция за промяна в начина на жвот с редукция на риска с 34 % (95 % CI 24–42) в сравнение с 18 % (95 % CI 7–28) за метформин. Рискът за развитие на захарен диабет е най-нисък при пациентите, които преминават от НГТ към нормален глюкозен толеранс, независимо от прилаганото лечение [18].
Допълнителни анализи на DPP/DPРOS показват, че пациентите с ИТМ ≥ 35 кг/м2 отговарят по-добре на метформин с редукция на риска за диабет с 53% в сравнение със само 3% при ИТМ <30 кг/м2. Освен това участнците с по-висока кръвна захар на гладно (6.1–6.9 mmol/l) имат по-значима редукция на риска с метформин (48 %) в сравнение с тези с кръвна захар на гладно 5.3–6.1 mmol/l (15 % редукция на риска). Метформин се оказава по-ефикасен и при по-младите пациенти с редукция на риска за диабет с 44% във възрастовата група 25–44 години спрямо 11 % при пациентите ≥ 60 години в началото на проучването. Такива разлики не се наблюдават за пол, етническа принадлежност и кръвна захар на 120 минута от ОГТТ [19].
Постигнатата редукция на тегло отговаря за 64% от благоприятния ефект на метформин по отношение на риска от развитие на ЗД спрямо плацебо [20]. Когато се добавят и серумния инсулин на гладно, проинсулина, инсулиногенния индекс и физическата активност през свободното време този процент се повишава до 81% и до 99% при добавяне и на кръвната захар на гладно. Промените в телесното тегло, инсулиновата чувствителност и инсулиновата секреция са независими предиктори на риска от развитие на диабет в DPP, независимо от групата на лечение [21]. Анамнезата за гестационен диабет повишава риска за развитие на захарен диабет тип 2 със 71 % в сравнение с жените, които не са имали гестационен диабет [22]. От друга страна метформин и интензивната програма за промяна в начина на живот се оказват еднакво ефективни при жени с предхождащ гестационен диабет (приблизително 50% редукция на риска от диабет), докато интензивната програма за промяна в начина на живот е по-ефективна при жени без предхождащ гестационен диабет от метформин (49% спрямо 14% редукиця на риска за диабет, съответно). Десет-годишното проследяване в DPPOS потвърждава тези ефекти като демонстрира по-висок риск от развитие на диабет при жените с предхождащ гестационен диабет, като този риск се редуцира с 40% при прием на метформин [23].
Няколко по-малки рандомизирани проучвания също оценяват ефектите на метформин за превенция на захарния диабет в Китай [9], Индия [8,24], Пакистан [11], Гърция [25] и Великобритания [26]. През 1999 година, преди да започне DPP, Li и сътр. рандомизрат 90 участника на възраст между 30 и 60 години с НГГ на плацбо или метформин 3х250 мг [9]. Резултатите от това проучване демонстрират значимо по-нсика честота на диабет в групата на метформин на първата година (– 3.0% спрямо 16.2%, р=0.001). През 2003 година Hollman и сътр. рандомизират 631 участника с НГГ от Великобритания на метформин 3х500 мг, акарбоза 3х50 мг, плацебо или комбинирана терапия (Early Intervention in Diabetes – EDIT Trial) , като не установяват разлика в риска от развитие на ЗД в групите на лечение. Само при пациентите с НГТ акарбоза (HR=0.66, p = 0.046), но не и метформин (HR=1.09, p = 0.70) намалява значимо риска [26]. В рамките на Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) 531 участника с НГТ са разномизирани да получават промяна в начина на живот, метформин, комбинация от двете или плацебо [8]. За период от три години честотата на ЗД2 е редуцирана с 28.5%, 26.4% и 28.2% за групите на промяна в начина на живот, метформин и комбинацията между двете в сравнение с контролната група на плацебо. Независимо от сходствата с DPP, в IDPP редукцията на риска от ЗД2 е по-малка, вероятно поради използванта в DPP интензивна програма за промяна в начина на живот и липсата на редукция на телесно тегло в IDPP [6].
Освен това използваната доза на метформин в IDPP е по-ниска (2х250 мг). Подобно на DPP, участниците с изходно по-тежка инсулинова резистентност или бета-клетъчна дисфункция имат по-голяма вероятност за развитие на захарен диабет [27], докато наличието или липсата на критерии за метаболитен синдром не променят риска (HR 1.02; 95 % CI 0.78–1.35; p = 0.88) [28]. През 2012 Iqbalи сътр. рандомизират 317 участници в контролна група, група с промяна в начина на живот и група на промяна в начина на живот + метформин (2х500 мг дневно) [11]. Резултатите след 18 месеца проследяване показват редукция на риска със 71% и 76.6% в групите на промяна в начина на живот и комбинацията между промяна в начина на живот и метформин съответно. В Гръцкото проучване Andreadis и сътр. рандомизират 366 участницка с ИТМ >27 кг/м2 на стандартна интервенция за промяна в начина на живот и сърдечно-съдовите рискови фактори или същата интервенция в комбинация с метформин 850 мг дневно [25]. Честотата на ЗД2 е редуцирана със 7% (95% CI2.7%, 1.4%, п=0.012) в групата на метформин, като този процент е 18.5% (95% CI = 3.1%, 3.9%, р=0.010) при участниците, които изходно са с НГГ или НГТ (n=100).
През 2016 г Weber и сътр. рандомизират 578 участници с азиатски произход с наднормено тегло или затлъстяване и НГГ, НГТ или НГГ+НГТ на промяна в начина на живот и стъпаловидно добавяне на метформин 2х500 мг след 4 месеца ако има повишен риск от ЗД2 (НГГ, НГТ, НГГ+НГТ и HBA1c≥5.7%) или контролна група [24]. След период на проследяване от 3 години честотата на захарен диабет е значимо по-ниска в интервенционалната група в сравнение с контролната (25.7% спрямо 34.9%, р=0.014) с редукция на относителния риск с 32%.
Проучването Low-Dose Combination Therapy with Rosiglitazone and Metformin to Prevent Type 2 Diabetes Mellitus (CANOE) цели да намали честотата на нежеланите лекарствени реакции на розиглитазон (отоци и повишен риск от влошаване на сърдечна недостаъчност) и метформин (гастро-интестинални) с помощта на използване на ниска доза от двата медикамента за период от 4 години при пациенти с НГТ [12]. Честотата на ЗД2 е значимо по-ниска в активната спрямо контролната група – 14% спрямо 39%, р<0.0001, което отговаря на редукция на относителния риск със 66% (95% CI 41-80). Тези резултати са сходни с наблюдаваните в други проучвания с промяна в начина на живот или розиоглитазон. Комбинираното лечение обаче не променя темпа на намаляване на инсулиновата чувствителност и бета-клетъчната функция [29].
Рost hoc анализ на едногодишното рандомизирано проучване Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity (BIGPRO1) демнострира значимо подобрение на кръвната захар на гладно, систолното АН, общия и LDL-холестерола при прием на метфромин в сравнение с плацебо при пациенти с абдоминален обезитет и НГГ или НГТ [30].
Едно обсервационно проучване в Тайланд демонстрира, че делът на пациенти с НГТ, които преминават към нормален глюкозен толеранс е сходен при получаващите интервенция за промяна в наична на живот (83%) и метформин (85%) [31].
Тиазолидиндиони
Тиазолидиндионите подобряват периферното действие на инсулина не само при пациенти с диабет тип 2, но и при такива с други състояния, свързани с инсулинова резистентност като например нарушен глюкозен толеранс, синдром на поликистозните яйчници, гестационен диабет и др. [32-34] С мощния си ефект върху инсулиновата резистентност, тиазолидиндионите имат потенциала да предотвратяват или забавят развитието на диабет при предразположени индивиди.
В първото проучване, което демонстрира този ефект – TRIPOD [35], Buchanan и сътр. наблюдават, че лечението с троглитазон 400 мг дневно отлага появата на диабет при жени с анамнеза за гестационен диабет с около 50%. Този протективен ефект е свързан със съхраняването на β-клетъчната функция и персистира дори няколко месеца след прекратяване на лечението.
DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) е най-голямото проучване, насочено към превенция на захарния диабет и е създадено за да оцени дали розиглитазон намалява честотата на диабет при индивиди с нарушена гликемия на гладно и/или нарушен глюкозен толеранс [36]. Това е двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано проучване включващо 5 269 пациенти с нарушена гликемия на гладно или нарушен глюкозен толеранс. Те получават или розиглитазон 8 мг дневно, или плацебо за средно 3 години. За този период розиглитазон значимо намалява честотата на захарния диабет с 62% (26% спрямо 11%) и повишава вероятността за възвръщане към нормогликемия (50% спрямо 30%), докато при рамиприл това не се наблюдава.).
В едно по-скорошно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (ACT NOW study) при 602 пациенти с предиабет, получаващи пиоглитазон или плацебо за период от 2.4 години се установява, че честотата на ЗД2 в групата на пиоглитазон е 2.1% спрямо 7.6% при плацебо (HR 0.28 (95% CI, 0.16 – 0.49; P<0.001) [37]. Конверсия към нормален глюкозен толеранс се наблюдава при 48% от пациентите на пиоглитазон спрямо 28% от тези на плацебо (P<0.001).
Приложението на пиоглитазон е свързано със значима редукция на кръвната захар на гладно [0.7 mmol/l vs. 0.5 mmol/l], р<0.001), кръвната захахр на 120 мин [1.6 mmol/l vs. 0.9 mmol/l], р<0.001), и HbA1c (намаление с 0.04% спрямо повишение с 0.20%, р<0.001). Лечението с пиоглитазон също така е свързано с редукция на диастолното АН (2.0 mm Hg vs. 0.0 mm Hg,р = 0.03), намалено нарастване на дебелината на интима медиа (IMT) (31.5%, р = 0.047) и по-изразено повишаване на HDL-холестерола [0.4 mmol/l vs. 0.3 mmol/l], p= 0.008). За сметка на това обаче повишаването на теглото е по-значимо при пиоглитазон в сравнение с плацебо (3.9 кг vs. 0.77 кг, р<0.001) и се наблюдава по-висока честота на отоци (12.9% vs. 6.4%, р = 0.007).
Дългосрочните ефекти от приложението на пиоглитазон по отношение превенцията на захарния диабет е оценена при участниците от ACT NOW (293 души – 138 на плацебо и 152 на пиоглитазон) със среден период на проследяване след преустановяване на терапията 11.7 месеца [38]. Захарен диабет се равива при 12.3% от участниците на плацебо и 11.2% от тези, лекувани с пиоглитазон (несигнификантна разлика). Независимо от това кумулативната честота на захарен диабет от началото на проучването до края на проследяването е знаичмо по-ниска при получаващите пиоглитазон спрямо плацебо (10.7 vs 22.3%; P <0.005). След прекратяване на терапията 23.0% (35/152) от лекуваните с пиоглитазон остават с нормален глюкозен толеранс спрямо 13.8% (19/138) от тези на плацебо (P = 0.04). Наблюдаваното влошаване на бета-клетъчната функция е сходно при пациентите, които развиват захарен диабет, независимо от това дали са лекувани с пиоглитазон или плацебо.
Акарбоза
Естествената еволюция на въглехидратните нарушения включва задълбочаваща се инсулинова резистентност и прогресираща загуба на бета-клетъчна функция. Няма данни за директен ефект на алфа-глюкозидазните инхибитори върху инсулиновата секреция или инсулиновото действие.
Едно пилотно проучване при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, рандомизирани да получават акарбоза или плацебо за период от 16 седмици демонстрира редукция на кръвната захар на 120 мин от ОГТТ и нивата на плазмения инсулин, както и подобрение на инсулиновата чувствителност [39]. Подобрената инсулинова чувствителност най-вероятно се дължи на контрола на постпрандиалната хипергликемия и предпазването на β-клетките на панкреаса от глюкотоксичност. Тази хипотеза се поддържа от проучването STOP-NIDDM [40] и данните от 5-годишното прооследяване на пациенти с диабет тип 2, които разкриват подобряване на ефективността по отношение редуцирането на HbA1c с времето [41].
По-скорошно мултицентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване оценява ефектите на акарбоза в сравнение с плацебо при китайци с нарушен глюкозен толеранс [42]. В рамките на 16 седмици се наблюдават значима редукция на постпрандиалната кръвна захар, нивата на инсулина, серумните триглицериди и телесното тегло в сравнение с плацебо. За този кратък период обаче не се наблюдава сигнификантна разлика в конверсията към захарен диабет (7 души в групата на акарбоза и 12 за плацебо).
Проучването STOP-NIDDM е най-голямото мултицентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, което оценява ефектите на акарбоза върху риска от прогресия към захарен диабет при пациенти с НГТ за период от средно 3.3 години [40]. То включва 714 участника на акарбоза и 715 на плацебо. От тях съответно 221 (32%) и 285 (42%) (HR 0.75 [95% CI 0.63-0.90]; p=0.0015) развиват захарен диабет. Освен това приложението на акарбоза е свързано с по-голяма честота на конверсия към нормален глюкозен толеранс (p<0.0001). Благоприятните ефекти на акарбоза се оказват независими от възрастта, пола и изходния ИТМ. Прави впечатление обаче високата честота на преждевременно прекратяване на лечението (почти ¼ от всички участници, от които 48% в рамите на първата година от проследяването). В края на активната фаза всички участници, които до този момент не са развили диабет и не са прекратили преждевременно лечението, са приемали плацебо за 3 месеца, като за този период повече пациенти от приемалите преди това.
Благоприятните ефекти на акарбоза върху прогресията към захарен диабет при пациенти с предиабет са демонстрирани и в наскоро прилкючилото проучване Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) – рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза 4 [43]. В рамките на това проучване китайски пациенти с коронарна болест на сърцето и нарушен глюкозен толеранс са рандомизирани да получават акарбоза 3х50 мг дневно (n=3272) или плацебо (n=3250), които са добавени към стандартна кардиологична терапия за вторична превенция за период на проследяване от средно 5 години. Наблюдава се по-ниска честота на прогресия към ЗД в групата на акарбоза (436 [13%] от 3272; 3.17 на 100 човеко-години при акарбозаспрямо 513 [16%] от 3250; 3.84 на 100 човеко-години; RR 0.82, 95% CI 0.71–0.94, p=0.005), но не се установява намалена честота на сърдечно-съдови инциденти и сърдечно-съдова и обща смъртност в тази високо-рискова популация.
Подобни резултати се докладват и за воглибоза в проучването Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus (VICTORY), в което се наблюдава редукция на риска от прогресия към захарен диабет тип 2 с 40.5% (HR 0.59, 95% CI 0.43-0.82; p=0.0014) без ефект върху риска от макроваскуларни усложнения [44].
GLP-РЕЦЕПТОРНИ АНАЛОЗИ
Приложението на екзенатид при пациенти със затлъстяване с нормален глюкозен толеранс или предиабет (25%) води до значима редукция на тегло за период от 24 седмици в сравнение с плацебо (5.1 кг спрямо 1.6 кг) [45]. На този фон 77% от участниците с предиабет в групата на екзенатид и 56% в групата на плацебо се връщат към нормален глюкозен толеранс, без да се наблюдават сигнификантни разлики в кръвната захар на гладно или гликирания хемоглобин между двете групи.
В друго проучване 105 пациенти с НГГ и/или НГТ са разпределени в три терапевтични рамена – промяна в начина на живот (n = 18), пиоглитазон 15 мг/дневно + метформин 850 мг дневно (n = 40); и тройна комбинация пиоглитазон 15 мг/дневно + метформин 850 мг дневно + екзенатид 10 мкг/дневно (n= 47) за средно 8.9, 5.9 и 5.5 месеца съответно [46]. В групата само с промяна в начина на живот се наблюдава лека редукция на телесно тегло без промяна в инсулиновата чувствителност или бета-клетъчната функция. Във втората група се наблюдава спадане на AUC на глюкозата по време на ОГТТ с 12% (P < 0.001), подобрение на инсулиновата чувствителност и бета-клетъчната функция съответно с 42% и 50%, а 14% от участнците с НГТ и 36% и тези с НГГ се връщат към нормогликемия. При участниците в групата на тройна медикаментозна терапия се наблюдава подобрение в бета-клетъчната функция със 109%, 52% повишение на инсулиновата чувствителност, като 59% от участниците с НГТ и 56% от тези с НГГ се връщат към нормогликемия. Нито един от пациентите на двойна или тройна медикаментозна терапия не развива захарен диабет, за разлика от 1 участник в групата с промяна в начина на живот.
Благоприятни резултати върху теглото се наблюдават и при приложение на лираглутид при пациенти със затлъстяване (31% с предиабет) (4.8, 5.5, 6.3 и 7.2 кг за лираглутид 1.2, 1.8, 2.4, и 3.0 мг съответно спрямо 2.8 кг при плацебо и 4.1 кг при орлистат) за период от 20 седмици [47], като съответно честотата на предиабет намалява с 84-96% при пациентите лекувани с лираглутид 1.8 мг, 2.4 мг и 3 мг. Това е съпроводено с подобрение на бета-клетъчната функция с 5%-24% в групата на лираглутид и намаление с 21% при орлистат и 17% при плацебо. В двугодишното продължение на това проучване, в което след първата година пациентите на плацебо също преминават на лечение с лираглутид, 52%-62% от участниците на лираглутид възстановяват нормогликемия в сравнение с 26% в групата на орлистат [48].
В друго 14-седмично проучване, което оценява ефектите на лираглутид 1.8 мг при пациенти с наднормено тегло/затлъстяване и предиабет (НГГ и/или НГТ) установява, че участниците, лекувани с лираглутид редуцират двойно повече килиграми в сравнение с тези на плацебо (6.8 кг vs 3.3 кг; P <0.001) и по-голям дял от тях намаляват теглото си с поне 7% спрямо изходното (54% vs 4%) [49]. В групата на лираглутид се наблюдава също така по-изразена редукция на кръвната захар на гладно (-0.5 mmol/L vs 0 mmol/L), систолното артериално налягане (-8.1 mmHg vs -2.6 mmHg) и нивата на триглицеридите (-0.4 mmol/L vs -0.1 mmol/L)(р ≤0.04). Предполага се, че подобрението на хипергликемията при предиабет в резултат на лечението с лираглутид надхвърля ефектите на чистата редукция на тегло в резултат на директните ефекти върху глюкозо-стимулираната инсулинова секреция от бета-келтките [50,51].
В едно по-скорошно проучване се оценява ефекта на лираглутид 3 мг върху риска от развитие на ЗД при 2254 пациенти с предиабет и ИТМ поне 30 кг/м2, или поне 27 кг/м2 с усложнения [52]. За 3-годшния период на проследяване 26 (2%) участници от групата на лираглутид и 46 (6%) от групата на плацебо са диагностицирани със захарен диабет, като времето от рандомизацията до диагнозата е 2.7 пъти по-дълго в групата на лираглутид в сравнение с плацебо (95% CI 1·9 до 3·9, p<0·0001). Освен това по-голям брой пациенти в групата на лираглутид се връщат към нормогликемия (66% vs36% при плацебо).Паралелно с това лечението с лираглутид води до по-изразена редукция на тегло – (-6·1 [SD 7·3] vs -1·9% [6·3]; изчислена разлика между групите -4·3%, 95% CI -4·9 до -3·7, p<0·0001).
ДПП-4 ИНХИБИТОРИ
Независимо от добре проучените ефекти на GLP-1 аналози при пациенти с предиабет, тези на ДПП-4 инхибиторите са по-слабо проучени. По отношение на телесното тегло те са по-скоро неутрални, въпреки че в някои проучвания и особено в комбинация с метформин е наблюдавана умерена редукция на телесно тегло [53,54]. При директно сравнение между двете групи медикаменти, очкавано с GLP-1 аналозите се постига по голяма редукция в сравнение с ДПП-4 инхибиторите – 3.7 кг за лираглутид спрямо 1.2 кг със ситаглиптин [55]; 2.0 кг за екзенатид спрямо 0.8 кг за ситаглиптин [56], като се смята че причина за това са по-високите концентрации, които се постигат при приложение на GLP-1 аналозите [57].
Независимо от това клиничните проучвания предполагат, че познаият механизъм на действие на ДПП-4 инхибиторите (повишени нива на интактни инкретини и техните съответни ефекти) е налице и при пациенти без изявен захарен диабет [58-61]. Въпреки че нивата на инкретините се повишават предимно в отговор на прием на храна, смята се че в резултат на дългия полуживот на ДПП-4 инхибиторите базалните нива на GIP и GLP-1 може би играят роля за подобрение на бета-клетъчната функция.
При пациенти с НГГ, лекувани с вилдаглиптин за период от 6 седмици се наблюдава подобрение в бета-клетъчната функция и постпрандиалната гликемия независимо от непромените нива на кръвната захар на гладно [62], като този ефект обаче се изгубва 2 седмици след прекратяване на лечението.
Този ефект се повърждава и в едно малко по-дълго проучване, в което 179 пациенти с НГТ (80% имат и НГГ) са рандомизирани да получават вилдаглиптин 50 мг/дневно (n = 90) или плацебо (n = 89) [61]. При пациентите, получавали вилдаглиптин се наблюдава значимо повишение в нивата на GLP-1 и GIP в сравнение с плацебо (5-кртано и почти 2-кратно повишение на AUCs за GLP-1 и GIP, съответно). Паралелно с това се установява и подобрение на бета-клетъчната и алфа-клетъчната функция, като тези ефекти допринасят приблизително за 30% от редукцията на ΔAUC на глюкозата. Това е съпроводено с лека, но значима редукция на HbA1c (-0.15%, от изходен 5.9%).
Едно тримесечно, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване при 48 пациенти с бъбречна трансплантация и новодиагностициран НГТ, лекувани с 50 мг вилдаглиптин, 30 мг пиоглитазон или плацебо (n=16 във всяка група), установява значима редукция на HbA1c (плацебо vs. пиоглитазон: -0.17% ± 0.33% vs +0.09% ± 0.26%; р =0.013; плацебо vs вилдаглиптин: -0.11% ± 0.25% vs +0.09%± 0.26%; р = 0.049) и кръвната захар на 2 час от ОГТТ (вилдаглиптин: -1.1± 1.3ммол/л; р = 0.002 и пиоглитазон: -1.3 ± 1.6ммол/л; P = 0.004) в групите на активно лечение, докато кръвната захар на гладно се понижава само при пиоглитазон [63].
Приложението на ситаглиптин при пациенти с НГГ за период от 8 седмици също води до подобрение на бета-клетъчната функция, въпреки че не променя нито скоростта на ендогенната глюкозна продукция или глюкозния ъптейк, нито кръвната захар на гладно и постпрандиално [64].
В друго, по-кратко проучване (4 седмици) при пациенти с НГГ или нромогликемия ситаглиптин повишава нивата на инкретините и намалява кръвната захар на гладно при НГГ без да променя общата или чернодробната инсулинова чувствителност или бета клетъчната функция [65].
При пациенти, прекарали остър коронарен синдром и новодиагностицирани въглехидратни нарушения (НГТ или ЗД2) 12-седмичното приложение на ситаглиптин 100 мг дневно води до значимо подобрение на бета-клетчната функция и намаляване на нивата на кръвната захар в хода на ОГТТ и ВГТТ в сравнение с плацебо [66]. По-голям брой пациенти, лекувани с вилдаглиптин преминават към нормогликемия в края на проучването в сравнение с лекуваните с плацебо (76% спрямо 41%).
При пациенти със затлъстяване и НГГ и/или НГТ лечението със саксаглиптин 5 мг за период от 24 седмици води до знаичма редукция на кръвната захар на гладно и на 120 мин от ОГТТ, подобрение на инсулиновата чувствителност и бета-клетъчната функция в сравнение с контролна група с промяна в начина на живот [67].
Ефектът на линаглиптин в комбинация с метформин в сравнение с монотерапия с метформин при пациенти с новодиагностициран предиабет (НГГ+НГТ) е оценен само в едно проучване за период от 12 месеца [68]. И двете групи демонстрират сходно намаление на теглото, висцералната мастна тъкан и инсулиновата чувствителност. Групата на комбинирана терапия обаче има по-значима редукция на кръвната захар на 0 мин (-0.9 vs -0.3 ммол/л, p 0.001), 30 ́(-1.7 vs -0.6 ммол/л, p 0.007), 60 ́(-2.3vs -0.8 ммол/л, p 0.008), 90 ́(-2.0 vs -1.0 ммол/л, p 0.061) и 120 мин (-1.8 vs -1.1 ммол/л, p 0.118) в хода на ОГТТ, подобрение на инсулиновата секреция (AUCglucose_OGTT -4008 vs -1639 mg/dl/120min, p 0.005), острия инсулинова отговор (0.50 vs -0.01, p 0.003), индекса на диспозиция (1.1 vs 0.43, p 0.007) и HbA1c (-0.14 vs 0.23, p 0.007).
Взети заедно резултатите от тези проучвания предоставят доказателства, че повишените нива на инкретиновите хормони като резултат от ДПП-4 инхибицията са налице не само при пациенти със ЗД2, но и при и при такива с висок риск от прогресия към ЗД2 (предиабет). При такива индивиди ДПП-4 инхибиторите демонстрират известни ползи по отношение на глюкозната хомеостаза. Независимо от това, въпреки че в експериментални проучвания при опитни животни се установява, че повишаването на нивата на инкретиновите хормони при предиабет може да отложи изявата на захарен диабет, то при хора тази хипотеза все още не е доказана.
ОРЛИСТАТ
Едно голямо проучване при 675 пациенти със затлъстяване, които са рандомизирани да получават орлистат 3х120 мг или плацебо в комбинация с интензивна програма за промяна в начина на живот (500-800 kcal и повишена фиизческа активност) също демонстрира по-значима редукция на тегло с орлистат в сравнение с плацебо за период от 1.5 години (6.72 kg vs. 3.79 kg) [69]. Освен това по-голяма част от участниците, които изходно са били с НГТ са постигнали нормогликемия (71.6% vs.49.1) и съответно по-малка част са развили захарен диабет до края на проучването (3.0% vs 7.6%).
Впоследствие благоприятният ефект на орлистат е потвърден и в проучването XENDOS, в което 3305 участници със затлъстяване и нормогликемия (79%) или НГТ(21%) са рандомизирани да получават 3х120 мг орлистат или плацебо в комбинация с интензивна програма за промяна в начина на живот за период от 4 години [70]. От лекуваните с орлистат 52% завършват лечението в сравнение с едва 34% от тези на плацебо (р=0.0001). В края на проучването участниците на орлистат са редуцирали теглото си значимо повече в сравнение с плацебо (5.8 kg vs. 3.0 kg) и редукцията е сходна между тези с нормален и нарушен глюкозен тоелранс (5.8 kg vs. 5.7 kg). В допълнение на това честотата на ЗД2 е значимо по-ниска в групата на орлистат в сравнение с плацебо (6.2% vs.9.0%; р=0.0032). Тези резултати съответстват на 37.3% редукция на риска за ЗД2 (HR0.627 [95% CI 0.455 –0.863]), като протективният ефект е предимно за сметка на участниците с НГТ.
В тази подгрупа кумулативната честота на ЗД2 е съответно 18.8 vs. 28.8% за орлистат и плацебо, което съответства на 45% редукция на риска (HR – 0.551, p=0.0024), докато при пациентите с нормогликемия прогресията към ЗД2 е с много ниска честота (2.7% за 4 години) и не се различава значимо от тази при орлистат (2.6% за 4 години). По отношение на нарушената гликемия на гладно пациентите са разделени на такива с по-висока (≥6.2 до <7.0 mmol/L), което до голяма степен отговаря на Европейските критерии и по-ниска (≥5.6 до<6.2 mmol/L) кръвна захар на гладно. В първата подгрупа честотата на ЗД2 при участниците на орлистат и плацебо е съответно 9.4% и 17.8% (р<0.05), а при втората – 2.5% и 3.2% без значима статистическа разлика. При кръвна захар под 5.6 ммол/л е наблюдавана много ниска честота на ЗД2.
Независимо от провежданото лечение, рискът за развитие на захарен диабет е по-висок при пациентите с НГГ в сравнение с нормогликемия, при мъжете в сравнение с жените, при по-възрастните в сравнение с по-младите и при тези с по-високи индекс на телесна маса.
В заключение може да се каже, че някои антидиабетни и антиобезни средства показват различна ефективност по отношение на превенцията на захарен диабет при пациенти с предиабетни състояния. Независимо от това, понастоящем метформин е единственият медикамент, който е регистриран за лечение на предиабет. Ефективността на медикаментозните подходи до голяма степен зависи от възрастта и телесното тегло на пациентите, както и от постигната редукция на тегло и промените в инсулиновата секреция.
Литература:
1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2017. J Clin Appl Res Educ.2017;40(Supplement 1):43–44.
2. Paulweber B, Valensi P, Lindstro¨m J, Lalic NM, Greaves CJ,McKee M, et al. A European evidence-based guideline for theprevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2010;42(Suppl1):S3–36
3. Schellenberg ES, Dryden DM, Vandermeer B, Ha C, Korownyk C. Lifestyle interventions for patients with and at risk for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013 Oct 15;159(8):543–51
4. National Institute for Health and Care Excellence Type 2 diabetes: prevention in people at high risk 2012 [updated Sep 2017 022018 Mar].Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ph38; American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2017. J Clin Appl Res Educ.2017;40(Supplement 1):43–44.
5. Tseng E, Yeh HC, Maruthur NM. Metformin use in prediabetes among U.S. adults, 2005–2012. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):887–893.
6. Hostalek U, Gwilt M, Hildemann S. Therapeutic Use of Metformin in Prediabetes and DiabetesPreventionDrugs (2015) 75:1071–1094
7. Knowler W, Barrett-Connor E, Fowler S, Hamman R, Lachin J, Walker E, Nathan D; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346:393–403
8. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, BhaskarAD, Vijay V. The Indian Diabetes Prevention Programme showsthat lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetesin Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia. 2006;49:289–
9. Li CL, Pan CY, Lu JM, Zhu Y, Wang JH, Deng XX, et al. Effectof metformin on patients with impaired glucose tolerance.Diabet Med. 1999;16:477–81
10. Wenying Y, Lixiang L, Jinwu Q, Guangwei L, Zhiqing Y,Xiaoren P. The preventive effect of acarbose and metformin onthe IGT population from becoming diabetes mellitus: a 3-yearmulticentral prospective study. Chin J Endocrinol Metab.2001;17:131–4.
11. Iqbal Hydrie MZ, Basit A, Shera AS, Hussain A. Effect ofintervention in subjects with high risk of diabetes mellitus inPakistan. J Nutr Metab. 2012;2012:867604.
12. Zinman B, Harris SB, Neuman J, Gerstein HC, Retnakaran RR,Raboud J, et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazoneand metformin to prevent type 2 diabetes mellitus(CANOE trial): a double-blind randomised controlled study.Lancet. 2010;376:103–11.
13. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374:1677–1686
14. Herman WH, Hoerger TJ, Brandle M, Hicks K, Sorensen S, Zhang P, et al. The cost-effectiveness of lifestyle modification or metformin in preventing type 2 diabetes in adults with impaired glucose tolerance. Ann Intern Med. 2005;142:323–332
15. Perreault L, Kahn SE, Christophi CA, Knowler WC, Hamman RF. Regression from pre-diabetes to normal glucose regulation in the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2009;32:1583–1588.
16. Diabetes Prevention Program Research Group Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care. 2003;26:977–980.
17. Hamman RF, Horton E, Barrett-Connor E, Bray GA, Christophi C, Crandall J, et al. Factors affecting the decline in incidence of diabetes in the Diabetes Prevention Program Outcome Study (DPPOS) Diabetes. 2015;64:989–998
18. Perreault L, Pan Q, Mather KJ, Watson KE, Hamman RF, Kahn SE. Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2012;379:2243–2251
19. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346:393–403.
20. Lachin JM, Christophi CA, Edelstein SL, Ehrmann DA, Hamman RF, Kahn SE, et al. Factors associated with diabetes onset during metformin versus placebo therapy in the diabetes prevention program. Diabetes. 2007;56:1153–1159
21. Kitabchi AE, Temprosa M, Knowler WC, Kahn SE, Fowler SE, Haffner SM, et al. Role of insulin secretion and sensitivity in the evolution of type 2 diabetes in the diabetes prevention program: effects of lifestyle intervention and metformin. Diabetes. 2005;54:2404–2414.
22. Ratner RE, Christophi CA, Metzger BE, Dabelea D, Bennett PH, Pi-Sunyer X, et al. Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4774–4779
23. Aroda VR, Christophi CA, Edelstein SL, et al. The effect of lifestyle intervention and metformin on preventing or delaying diabetes among women with and without gestational diabetes: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study 10-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:1646–1653
24. Weber MB,Ranjani H,Staimez LR,etal.The stepwise approach to diabetes prevention: results from the D-CLIP Randomized Controlled Trial. Diabetes Care.2016;39(10):1760–1767
25. Andreadis EA,Katsanou PM,Georgiopoulos DX,et al. The effect of metformin on the incidence of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease risk factors in overweight and obese subjects—the Carmos study.ExpClinEndocrinolDiabetes.2009;117(4):175–180.
26. Holman RR, Blackwell L ,Stratton IM, Manley SE, Tucker L,Frighi V. Six-year results from the Early Diabetes InterventionTrial.DiabetMed.2003;20(suppl2):15
27. Snehalatha C, Mary S, Selvam S, Sathish Kumar CK, Shetty SB, Nanditha A, et al. Changes in insulin secretion and insulin sensitivity in relation to the glycemic outcomes in subjects with impaired glucose tolerance in the Indian Diabetes Prevention Programme-1 (IDPP-1) Diabetes Care. 2009;32:1796–1801
28. Ramachandran A, Snehalatha C, Satyavani K, Sivasankari S, Vijay V. Metabolic syndrome does not increase the risk of conversion of impaired glucose tolerance to diabetes in Asian Indians: result of Indian Diabetes Prevention Programme. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:215–218
29. Retnakaran R, Qi Y, Harris SB, Hanley AJ, Zinman B. Changes over time in glycemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in response to low-dose metformin and thiazolidinedione combination therapy in patients with impaired glucose tolerance. Diabetes Care. 2011;34:1601–1604.
30. Fontbonne A, Diouf I, Baccara-Dinet M, Eschwege E, Charles MA. Effects of 1-year treatment with metformin on metabolic and cardiovascular risk factors in non-diabetic upper–body obese subjects with mild glucose anomalies: a post-hoc analysis of the BIGPRO1 trial. Diabetes Metab. 2009;35:385–391.
31. Numbenjapon N, Nakavachara P, Santiprabhob J, Kiattisakthavee P, Wongarn R, Likitmaskul S. Successful strategy to improve glucose tolerance in Thai obese youth. J Med Assoc Thai. 2010;93(Suppl 6):S131–S138
32. Suter SL, Nolan JJ, Wallace P, et al. Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects. Diabetes Care 1992; 15:193–203
33. Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P, et al. Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with troglitazone. N Eng J Med 1994; 331:1188–98
34. Dunaif A, Scott D, Finegood D, et al. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. JClinEndocrinolMetab 1996;81:3299–306
35. BuchananTA, XiangAH, PetersRK, etal. Preservation of pancreatic b-cell function and preventionof type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women.Diabetes 2002; 51:2796–803
36. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 368:1096–105
37. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji M, Bray GA, Buchanan TA, Clement SC, Henry RR, Hodis HN, Kitabchi AE, Mack WJ, Mudaliar S, Ratner RE, Williams K, Stentz FB, Musi N, Reaven PD; ACT NOW Study.Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance.N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1104-15.
38. Tripathy D, Schwenke DC, Banerji M, Bray GA, Buchanan TA, Clement SC, Henry RR, Kitabchi AE, Mudaliar S, Ratner RE, Stentz FB, Musi N, Reaven PD1, DeFronzo RA. Diabetes Incidence and Glucose Tolerance after Termination of Pioglitazone Therapy: Results from ACT NOW. J Clin Endocrinol Metab. 2016 May;101(5):2056-62.
39. Chiasson JL. The effect of acarbose on insulin sensitivity in subjects with impaired glucose tolerance.Diabet Med. 1996;13(3 Suppl 2):S23-4.
40. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. For the STOP-NIDDM trial research group. Acarbose canprevent the progression of impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDMtrial. Lancet 2002; 359:2072–7
41. Mertes G. Safety and efficacy of acarbose in the treatment of type 2 diabetes: data from 5-year surveillance study. Diabetes Res Clin Pract 2001; 2:193–204
42. Pan CY1, Gao Y, Chen JW, Luo BY, Fu ZZ, Lu JM, Guo XH, Cheng H.Efficacy of acarbose in Chinese subjects with impaired glucose tolerance.Diabetes Res Clin Pract. 2003 Sep;61(3):183-90.
43. Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, Chiasson JL, Feng H, Ge J, Gerstein HC, Gray R, Huo Y, Lang Z, McMurray JJ, Rydén L, Schröder S, Sun Y, Theodorakis MJ, Tendera M, Tucker L, Tuomilehto J, Wei Y, Yang W, Wang D, Hu D, Pan C; ACE Study Group.Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Nov;5(11):877-886.
44. Kawamori R, Tajima N, Iwamoto Y, Kashiwagi A, Shimamoto K, Kaku K; Voglibose Ph-3 Study Group.Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance.Lancet. 2009 May 9;373(9675):1607-14.
45. Rosenstock, J. et al. (2010) Effects of exenatide and lifestylemodification on body weight and glucose tolerance in obese subjectswith and without prediabetes. Diabetes Care 33, 1173–1175
46. Armato J, DeFronzo RA, Abdul-Ghani M, Ruby R. Successfultreatment of prediabetes in clinical practice: targeting insulin resistance and β-cell dysfunction. Endocr Pract 2012; 18: 342-350
47. Astrup, A. et al. (2009) Effects of liraglutide in the treatment ofobesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.Lancet 374, 1606–1616
48. Astrup A, Carraro R, Finer N, Harper A, Kunesova M, Lean ME, Niskanen L, Rasmussen MF, Rissanen A, Rössner S, Savolainen MJ, Van Gaal L. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1analog, liraglutide.2012; 36:843–54
49. Kim SH, Abbasi F, Lamendola C, Liu A, Ariel D, Schaaf P,Grove K, Tomasso V, Ochoa H, Liu YV, Chen YD, ReavenG. Benefits of liraglutide treatment in overweight and obeseolder individuals with prediabetes. Diabetes Care 2013; 36:3276-3282
50. Kim SH, Liu A, Ariel D, Abbasi F, Lamendola C, Grove K,Tomasso V, Reaven G. Pancreatic beta cell function followingliraglutide-augmented weight loss in individuals with prediabetes: analysis of a randomised, placebo-controlledstudy. Diabetologia 2014; 57: 455-462
51. Kjems LL, Holst JJ, Vølund A, Madsbad S. The influenceof GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects onbeta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes2003; 52: 380-386
52. Le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, et al, for the SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017; published online Feb 22.
53. Phung, O.J. et al. (2010) Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, andhypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 303, 1410–1418;
54. Aroda, V.R. et al. (2012) Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review. Clin. Ther. 34,1247–1258
55. Pratley, R. et al. (2011) One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weightreduction compared with sitagliptin, both in combination withmetformin, in patients with type 2 diabetes: a randomised,parallel-group, open-label trial. Int. J. Clin. Pract. 65, 397–4076
56. Russell-Jones, D. et al. (2012) Efficacy and safety of exenatide onceweekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used asmonotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes(DURATION-4): a 26-week double-blind study. Diabetes Care 35,252–258
57. Holst, J.J. et al. (2008) Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasisand diabetes. Trends Mol. Med. 14, 161–168
58. Utzschneider, K.M. et al. (2008) The dipeptidyl peptidase-4 inhibitorvildagliptin improves beta-cell function and insulin sensitivity insubjects with impaired fasting glucose. Diabetes Care 31, 108–113
59. Bock, G. et al. (2010) The effect of DPP-4 inhibition with sitagliptin onincretin secretion and on fasting and postprandial glucose turnover insubjects with impaired fasting glucose. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 73,189–196
60. Perreault, L. et al. (2010) Incretin action maintains insulin secretion,but not hepatic insulin action, in people with impaired fasting glucose.Diabetes Res. Clin. Pract. 90, 87–94
61. Rosenstock, J. et al. (2008) Effects of the dipeptidyl peptidase-IVinhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, andpostprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance.Diabetes Care 31, 30–35
62. Utzschneider, K.M. et al. (2008) The dipeptidyl peptidase-4 inhibitorvildagliptin improves beta-cell function and insulin sensitivity insubjects with impaired fasting glucose. Diabetes Care 31, 108–113
63. Werzowa J, Hecking M, Haidinger M, Lechner F, Döller D,Pacini G, Stemer G, Pleiner J, Frantal S, Säemann MD. Vildagliptinand pioglitazone in patients with impaired glucosetolerance after kidney transplantation: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Transplantation 2013; 95: 456-462
64. Bock, G. et al. (2010) The effect of DPP-4 inhibition with sitagliptin onincretin secretion and on fasting and postprandial glucose turnover insubjects with impaired fasting glucose. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 73,189–196
65. Perreault, L. et al. (2010) Incretin action maintains insulin secretion,but not hepatic insulin action, in people with impaired fasting glucose.Diabetes Res. Clin. Pract. 90, 87–94
66. Hage C, Brismar K, Efendic S, Lundman P, Rydén L, MellbinL. Sitagliptin improves beta-cell function in patients withacute coronary syndromes and newly diagnosed glucoseabnormalities–the BEGAMI study. J Intern Med 2013; 273:410-421
67. Wang Z, Xu D, Huang L, Zhang T, Wang J, Chen Q, Kong L, Zhou X. Effects of saxagliptin on glucose homeostasis and body composition of obese patients with newly diagnosed pre-diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Aug;130:77-85
68. Diabetes prevention with lifestyle, linagliptin and metformin in patients with prediabetes: the PRELLIM project
69. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, et al. Effects of weight losswith orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetesin obese adults. Arch Intern Med. 2000 May 8;160(9):1321–1326. PubMed PMID: 10809036; eng.
70. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al. XENical in the prevention of diabetes in obese Subjects (XENDOS) study [10.2337/ diacare.27.1.155]. Diabetes Care. 2004;27(1):155.
