Брой 8/2020
Д-р М. Калинкова, Доц. д-р Т. Ханджиева-Дърленска, д.м.
Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет,
Медицински университет – София
Резюме
Според последни данни, захарният диабет засяга 425 мил. в световен мащаб, като е водеща причина за заболеваемост и смъртност. Именно поради това превенцията и лечението на захарния диабет е от съществено значение за човешката попупация. Съществуват точно определени алгоритми за поведение при диагностиката и лечението на захарния диабет. Налице са съща така известни генетични вариации, които имат отношение към отговора на избраното лечение. Фармакогенетиката и фармакогеномиката са бързо развиващи основни дялове на персонализираната медицина, чрез която може да бъде установен най-подходящия подход за всеки пациент. В клиничната практика се налага индивидуалният подход, които представлява комбинация от установените алгоритми на лечение и уникалните за всеки човек генетични вариации, обект на изучаване от фармакогенетиката. Целта на настоящия обзор е да представят последните научни данни относно генетични фактори, на базата на които може да се избере подходящ антидиабетен медикамент.
Въведение
Захарният диабет тип 2 (ЗДТ2) е хронично метаболитно заболяване, характеризиращо се с хипергликемия, предимно свързана с инсулинова резистентност, която води до микро- и макро-васкуларни увреди като бъбречна увреда, слепота, ампутации и кардиоваскуларни усложнения. В последните години са се увеличили възможностите за лечение и за превенция на прогресията на заболяването. Американската диабетна асоциация и Европейската асоциация за проучване на диабета (ADA-EASD) препоръчват преференциално използване на глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) агонисти и натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) инхибитори след първоначално стартиране на терапия с метформин, за пациенти с атеросклероза и кардиоваскуларни усложнения, бъбречни усложнения или проблеми с телесното тегло. В последно време се говори за „персонализирана медицина“, което означава, че лечението е разработено според индивидуалните нужди на съответния пациент.
Персонализираната медицина е част от фармакогенетиката и фармакогеномиката, като е бързоразвиваща и разрастваща се наука. Стартирайки с човешкия геномен проект през 1990 г. и последваните проекти до момента целят да се уточнят гените и генетичните вариации, които са отговорни за отключването и развитието на захарния диабет. Повече от 170 гена са установени, че имат отношение към предиспозицията към заболяването и половината от тях имат функционални полиморфизми, които водят до промени във фармакокинетиката (ФК) и фармакодинамиката (ФД) на лекарствата. С нарастване на базата данни, чрез генетично тестване и анализи, ще се уточнява етиологията на ЗДТ2, най-подходящото лечение и начина, по който да се възпрепятства развитието на заболяването.
Чрез човешкия геномен проект се установи, че човешкият геном се състои от над 30 билиона нуклеотидни бази двойки, които показват междувидови различия. Тези вариации могат да са във вид на нуклеотидни полиморфизми (SNP), или структурирани вариации за копиране, делеции или инсерции. Обикновено, вариации под 1% в популацията се наричат мутации, а такива над 5% се наричат често срещани вариации. През изминалото десетилетие асоциацията за изучаване на генома (GWAS) постигна голям прогрес за изучаването на най-честите заболявания. Генетичният подход се използва за установяване на генетичния дефект на заболяването, водещ до продукцията на съответния за даден ген продукт (протеин) и развитието на патогенезата на заболяването [1]. Захарният диабет тип 2 и неговите усложнения са пример за полигенетично и комплексно заболяване в резултат на взaимодействие на факторите на околната среда и генетичните фактори (фиг.1). До момента, над 128 сигнали в 113 локуса са асоциирани с диабета. Повечето от тях са асоциирани с развитието на островните клетки и чувствителността към глюкозата, както и с чувствителността към инсулин, секрецията, сигнализацията и резистентността, докато други са свързани с други метаболитни фактори като затлъстяване, което има отношение към диабета [2]. С развитието на микрочип технологиите, скринингът на генома се използва за разучаването на връзката между заболяването и отговорните затова геномни промени. Този подход доведе до откритието на нови патогенетични пътища на безпристрастен подход и се доказаха като доста ефективни за откритието на често срещаните геномни вариации [3].
Фармакогенетични механизми за избор на метформин
Сред 12-те различни класове антидиабетни медикаменти за лечение на ЗДТ2, метформинът е широко разпространен и препоръчван като първа линия на глюкозо-понижаващ медикамент при липса на противопоказания. Той е леснодостъпен, поради ниската си цена, ефикасност и минимален риск от хипогликемия [4]. Именно затова фармакогенетични проучвания се основават на установяването на гените, които имат отношение към фармакокинетиката на метформина, както и терапевтичния отговор към него. Според повечето проведени проучвания, клинично значимите гени, свързани с лечението с метформин, са отговорни за експресията на водоразтворими транспортери (MATE) 1 (SLC47A1) и MATE2-K (SLC47A2) [5-8]. Изброените транспортери са разположени предимно в хепатоцитите и проксималните тубули в бъбреците. Те са отговорни за плазмената експозиция на метформина, което води до ефективност върху плазмената глюкоза и понижението на гликирания хемоглобин (HbA1C). Самият механизъм на действие на метформина не е напълно изяснен. Основното му действие е чрез повишен внос на глюкоза към мускули, черен дроб и мастна тъкан и намалена глюконеогенеза от черния дроб с подобрена инсулинова резистентност. Самият междуклетъчен транспорт на метформина е добре описан. Той е транспортиран активно между тъканите, но не се метаболизира преди екскрецията. Метформинът се абсорбира в епитела на червата чрез плазмено мембранния транспортер 1 (PMAT), кодиран от SLC29A4 и органичния катионен транспортер 3 (OCT-3), кодиран от SLC22A3.
Oрганичният катионен транспортер 3 транспортира метформина през базолатералната мембрана на епитела в кръвообращението, като ОСТ 1 е отговорен за навлизането в хепатоцитите. От кръвообращението се транспортира до реналния епител чрез органичния катионен транспортер 2, оттам се екскретира чрез урината чрез универсални протеини за отделяне на токсини и лекарства 1 и 2 ( МАТЕ1 и МАТЕ2, кодирани от SLC47A1 SLC47A2) [9-11]. Именно тези транспортери са обект на генетичен анализ [12]. ОСТ 1 генът (SLC22A1) има множество вариации, които са свързани с ефикасността на метформина. Например, вариации R61C (rs12208357), G401S (rs34130495), G456R (rs34059508) и 420del (rs72552763) са показали намаляване на ефикасността към метформин, също така намален ренален клиърънс. Дипептидил пептидазата (ДПП) открива нов полиморфизъм SLC22A1 (rs683369 кодиращ L160F), който оказва вливания на метформиновата ефикасност. Основният алел на този вариант се асоциира с 31% редукция на риска от инциденти вследствие на диабета, в сравнение с тези от плацебо групата [13]. Според проучването за геномните асоциации (GWAS), единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) rs 1 1212617 близо до ATM локуса се асоциира с редукция на гликирания хемоглобин в отговор на терапията с метформин. Според GWAS анализа унаследяването на глюкозния отговор към метформин е над 0,34 при пациенти с тип 2 захарен диабет. Въпреки че най-вероятно и факторите на околната среда имат отношение към отговора към лечението с метформин, генетичните различия в терапевтичния отговор може да бъдат важни. АТМ кодира мутацията на гена за телеангиектазия, част от семейството на фосфатидилинозитол 3 киназа, имаща роля в клетъчния цикъл и ДНК възстановяване. Според програмата за превенция на диабета обаче, няма връзка между rs 1 1212617 и прогресията на предиабет в диабет [14].
При липса на задоволителен ефект от монотерапия с метформинов препарат се добавя друг медикамент като втора линия на лечение. Според консенсусите на Американската диабетна асоциация ( АДА) и Европейската асоциация на проучване на диабета (EASD), втора линия на лечение са медикаменти от групата на сулфанилурейните препарати (СУП), тиазолидиндиони, дипептидил пептидаза-4- инхибитори (ДПП-4), глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) агонисти, както и натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2) инхибитор. Въпреки ниската цена, сулфанилурейните препарати и тиазолидиндиони отстъпват място пред новите медикаменти от групата на GLP-1 агонисти, SGLT-2 инхибитори и ДПП-4 инхибиторите, тъй като те имат отношение към редукция на телесното тегло, сърдечно-съдова протекция, подходящи са за пациенти с нарушена бъбречна функция, както и крият минимален риск от хипогликемии.
Фармакогенетични механизми за избор на GLP-1 агонисти
Последните години като широко застъпени в клиничната практика антидиабетни медикаменти от втора линия са GLP-1 агонистите. Те действат като инкретинови миметици, като спират разрушаването на ендогенния GLP-1 агонист и гастралния инхибиторен пептид (GIP). Многобройните изследвания в клиничните проучвания са насочени към GLP-1 агонистите, а не GIP, тъй като именно GLP-1 имат инсулинотропна активност при диабетиците. Инкретиновата сигнализация предизвиква инсулинова секреция, блокира секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и намалява апетита [15]. Първият GLP-1 агонист е ексенадинът (синтетичен продукт от екзендин-4), получен от слюнката на Heloderma suspectum [16]. Тези медикаменти са сравнително нов клас антидиабетни средства. В литературата има малко проучвания за фармакогенетиката на тези лекарства. Въпреки това е установено, че SNP rs7202877 регулира експресията на CTRB1 и CTRB2 гени за химотрипсин, който е важен регулатор на инкретиновия път. До момента са описани шест GLP-1 агонисти: албиглутид, дулаглутид, екзенатид, лираглутид, ликсизенатид и семаглутид. Лираглутидът се прилага всекидневно подкожно, като спада към групата на постпрандиалните GLP-1, като до момента са установени предимства по отношение намаляване на телесното тегло, кардио-протекция, както и лечение на неалкохолната стеатозна болест.
Проучванията по отношение на GLP-1 агонистите са насочени към изучаване на GLP-1 рецепторния ген и неговите вариации. Установени са няколко такива, които променят функцията на GLP-1 рецептора и по този начин променят инсулиновата секреция. Скорошно пилотно проучване, което сравнява лираглутид с екзенатид по отношение намаляване на телесното тегло чрез забавено изпразване на стомаха при пациенти с GLP1R (rs6923761) и TCF7L2 (rs7903146) вариации, установява се, че GLP1R rs6923761 носители на рецесивния алел A (AA_AG), които получават или екзенатид/лираглутид, има по-дълго забавено изпразване на стомаха (GE T1/2) в сравнение с основното [117.9±27.5 (SEM) минути и 128.9±38.32 минути], сравнено с GG генотип (95.8±30.4 минути и 61.4±21.4 минути) (p 0.11). Рецесивният A алел за GLP1R ( глюкагоно-подобния пептид 1 рецептор) (rs6923761) се асоциира с по-голямо забавяне на изпразването на стомаха (GE T1/2) в отговор на терапия с лираглутид и екзенатид. Тези проучвания дават информация за влиянието на GLP1R (rs6923761) върху загубата на тегло с отговор на терапия с GLP1R агонисти. [17] Според последни проучвания, GLP-1 рецепторните агонисти могат за в бъдеще да заменят терапията с бавнодействащ инсулин, като това носи допълнителни финансови ползи, намалява риска от хипогликемия, наддаване на телесно тегло и сърдечно-съдова протекция [18-21].
След установяване на генетичната връзка между GLP-1 рецептора и отговора към ексендин-4 в ин витро експерименти са проведени многобройни проучвания, за да се установи приноса на генетичните полиморфизми в лечението с GLP-1 рецепторните агонисти [22]. Lin и сътр. [23] установяват цели 19 единични нуклеотидни полиморфизми ( SNPs) с гена на GLP-1 рецептора с повече от 20% честота на алелите в 36 пациента със захарен диабет тип 2. De Luis и сътр. [24] установяват ефекта на GLP-1 рецептора rs6923761 вариант върху метаболитните параметри и телесното тегло при 90 диабетика с наднормено тегло (46 мъже и 44 жени), среден индекс на телесна маса 33.7 ± 5.9 kg/m2. Всички пациенти са били с нестабилен кръвно-захарен контрол, на фона на монотерапия с метформин, като получили дневна доза лираглутид 1,8 мг за 14 седмици. Пациентите с GLP1R rs6923761 GA или AA генотипове са имали значително намаление на обиколката на талията, намаление на систоличното налягане, значителна промяна в ИТМ, телесно тегло и количество мазнини, в сравнение с GG генотипните пациенти. Освен това, ИТМ, обиколката на талията и телесното тегло преди и след лечение с лираглутид са били значително намалени при GA/AA генотип в сравнение с пациентите с GG генотип.
Биохимичните параметри, които оказват влияние върху намаляване на риска от макроваскуларните увреди (сърдечно-съдовия риск), са именно нормализиране на кръвната захар, намаляване на инсулиновата резистентност и нормализиране нивата на гликирания хемоглобин. Генотипът (GG срещу GA + AA) остава като независим предиктор на промените в телесното тегло и мазнините в анализите по възраст и пол. Друго пилотно проучване на Jesnterle и сътр. [25] установява ефектите на GLP1R rs10305420 C> T и rs6923761 G> A вариации върху лираглутид медиирана загуба на тегло при 57 жени с поликистозна овариална болест (ПКОБ). След 12-седмично приложение на лираглутид (1,2мг/ден), те са класифицирани в две групи: 20 респондъри и 37 слаби респондъри, като са сравнени генотиповете на GLP-1 рецепторния ген. В проучването се установява, че тези които отговарят на лечението, значително намаляват висцералната мастната тъкан и HOMA-IR индекса, което не се наблюдава при слабо отговорилите на лечението.
Бъдещи перспективи и предизвикателства
Изискването за персонализирано лечение, базирано на индивидуалния подход при пациентите постоянно нараства. Персонализираният подход за превенция и лечение на някои заболявания е вече застъпен в някои развити държави. Тъй като хроничните заболявания като диабет, хипертония, дислипидемия и онкологични заболявания крият висок риск от инциденти и усложнения, приносът на персонализираната медицина върху терапевтичния подход е от голямо значение. Разработени са голям набор от медикаменти с различни механизми на действие, с цел повлияване на гликемичния контрол. Повечето антидиабетни медикаменти, използвани на втора линия след метформина, към момента отпадат като средство на избор, поради риска, който крият от хипогликемия и липсата на ефект върху сърдечно-съдовата система.
Генетичните полиморфизми в ензимите метаболизиращи метформин и GLP-1 базираните медикаменти и лекарствените транспортери са обект на усилени проучвания за влиянието им върху фармакокинетиката и фармакодинамиката. Въпреки, че ефектите на единични ензими или транспортери върху лекарствената фармакокинетика и динамика са малки и предишни клинични изпитвания не са показали значими взаимовръзки, комбинираните ефекти на гените и протеините, както и взаимодействието им с други фактори, влияещи върху лекарствената предиспозиция (пол, възраст, други приемани лекарства, други заболявания) не трябва да бъдат пренебрегвани. Според новите препоръки за лечение на захарен диабет тип 2, при неповлияване на хипергликемията с монотерапия с метформин самостоятелно, се препоръчва комбинация с други нови антидиабетни лекарства: GLP-1агонисти, SGLT-2 инхибитори, DPP-4 инхибитори, или комбинация от два нови медикамента. Като трябва да се прецизира полза/риск отношението. Затова и бъдещите насоки на развитие на фармакогенетиката трябва да включват анализи на комплексна ефективност на гените, асоциирани с лекарствата в комбинираната терапия.
Заключение
В ерата на персонализираната медицина, точна и навременна диагностика и изборът на най-подходящата терапевтична стратегия ще постигнат ранно установяване и превенция на заболяванията. Фармакогенетиката ще играе ключова роля в таргетната терапия на персонализираната медицина и ще бъде основата на установяването и напредъка на този подход в клиничната практика. В този обзор се представиха фармакогенетичните биомаркери на антидиабетните медикаменти от първа линия – метформин, както и антидиабетни лекарства на втори избор като GLP-1 рецепторни агонисти. Функционалните вариации при тези лекарства имат роля в постигането на оптимален гликемичен контрол, както и възпрепятстване развитието на странични ефекти и късни диабетни усложнения. По-задълбочените клинични изследвания имат отражение в клиничната практика, показвайки ни ефектите на генетичните вариации при съответния пациент и откривайки нови биомаркери или терапевтични подходи за управление на захарния диабет тип 2.
Литература
[1]
J. C. C. R. C. M. Fangying Xie, Precision medicine in diabetes prevention, classification and management, Jоurnal of Diabetes Investigation 2018 Sep , p. 998–1015. .
[2]
A. W. D. a. C. M. L. Tugce Karaderi, „Insights into the Genetic Susceptibility to Type 2 Diabetes from Genome-Wide Association Studies of Obesity-Related Traits, Curr Diab Rep 2015, p. 15: 83.,
[3]
N. D. A. S. e. a. Smith RJ, Individualizing therapies in type 2 diabetes mellitus based on patient characteristics: what we know and what we need to know., Jоurnal Clinical Endocrinology and Metabolism 2010, p. 1566–1574.
[4]
M. Davies, D. D’Alessio, J. Fradkin, W. Kernan, C. Mathieu, G. Mingrone, P. Rossing and A. Tsapas, Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetologia 2018, p. 2461–2498.
[5]
K. Giacomini, S. Huang, D. Tweedie and L. Benet, „Membrane transporters in drug development.I, International Transporter Consortium2010 , p. 215–236,
[6]
J. Florez, The pharmacogenetics of metformin, Diabetologia 2017, p. 1648–1655.
[7]
S. Srinivasan, S. Yee and K. Giacomini, Pharmacogenetics of Antidiabetic Drugs., Advanced Pharmacoogy 2018, p. 361–389.
[8]
P. Chan, L. Shao, B. Tomlinson, Y. Zhang and Z. Liu, Metformin transporter pharmacogenomics: Insightsinto drug disposition-where are we now? Expert Opinion Drug Metabolic and Toxicology 2018, p. 1149–1159.
[9]
J. Florez, The pharmacogenetics of metformin, Diabetologia 2017, p. 1648–1655.
[10]
S. Srinivasan, S. Yee and K. Giacomini, Pharmacogenetics of Antidiabetic Drugs., Advanced Pharmacology 2018, p. 361–389.
[11]
P. Chan, L. Shao, B. Tomlinson, Y. Zhang and Z. Liu, Metformin transporter pharmacogenomics: Insights into drug disposition-where are we now? Expert Opinion Drug Metabolism and Toxicology 2018, p. 1149–1159.
[12]
P. J. A. M. e. a. Graham GG, Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical Pharmacokinetic 2011, p. 81–98.
[13]
M. J. d. B. P. F. P. P. T. H. R. S. R. F. S. S. A. K. W. A. D. F. J. Jablonski KA, Common variants in 40 genes assessed for diabetes incidence and response to metformin and lifestyle intervention in the diabetes prevention program 2010, Diabetes 2010, pp. 2672-81.
[14]
J. K. T. A. e. a. Florez JC, The C allele of ATM rs11212617 does not associate with metformin response in the Diabetes Prevention Program., Diabetes Care 2012 , p. 1864–1867.
[15]
N. MA, Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. American Journal of Medicine 2011, pp. S3-18.
[16]
J. Eng, W. Kleinman, L. Singh, G. Singh and J. I. Raufman, Isolation and characterization of exendin-4,an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor ondispersed acini from guinea pig pancreas, Journal of Biolology and Chemistry 1992, p. 7402–7405.
[17]
M. P. V. M. P. C. B. K. V. M. A. A. M. P. A. Z. P. a. M. C. M. Victor Chedid, Allelic Variant in the Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Gene Associated with Greater Effect of Liraglutide and Exenatide on Gastric Emptying: A Pilot Pharmacogenetics Study, Neurogastroenterol Motil2018, 30(7).
[18]
R. Perfetti, „Combining basal insulin analogs with glucagon-like peptide-1 mimetics., Diabetes Technology and Therapeutic 2011, p. 873–881.
[19]
D. Raccah, J. Lin, E. Wang, M. Germé, R. Perfetti, R. Bonadonna, P. de Pablos-Velasco and R. Roussel, Once-daily prandial lixisenatide versus once-daily rapid-acting insulin in patients with type2 diabetes mellitus insufficiently controlled with basal insulin: Analysis of data from five randomized,controlled trials., Journal of Diabetes Complications 2014, p. 40–44.
[20]
C. Mathieu, H. Rodbard, B. Cariou, Y. Handelsman, A. Philis-Tsimikas, A. Ocampo Francisco, A. Rana and B. Zinman, BEGIN: VICTOZA ADD-ON (NN1250-3948) study group. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes, Diabetes Obesity and Metabolism 2014, p. 636–644.
[21]
J. Rosenstock, B. Guerci, M. Hanefeld, S. Gentile, R. Aronson, F. Tinahones, C. Roy-Duval, E. Souhami, M. Wardecki, J. Ye and e. al., GetGoal Duo-2 Trial Investigators. Prandial Options to Advance Basal Insulin Glargine Therapy: Testing Lixisenatide Plus Basal Insulin Versus Insulin Glulisine Either as Basal-Plus or Basal-Bolus in Type 2 Diabetes: The GetGoal Duo-2 Trial., Diabetes Care 2016, p. 1318–1328.
[22]
M. Beinborn, C. Worrall, E. McBride and A. Kopin, A human glucagon-like peptide-1 receptor polymorphism results in reduced agonist responsiveness 2005, p 1-6
[23]
C. Lin, Y. Lee, Y. Huang, S. Hsieh, Z. Chen and C. Tsai, Polymorphisms of GLP-1 Receptor Gene and Response to GLP-1 Analogue in Patients with Poorly Controlled Type 2 Diabetes 2015.
[24]
D. De Luis, G. Diaz Soto, O. Izaola and E. Romero, Evaluation of weight loss and metabolic changes indiabetic patients treated with liraglutide, effect of RS 6923761 gene variant of glucagon-like peptide 1 receptor. Journal of Diabetes Complications 2015, p. 595–598.
[25]
M. Jensterle, B. Pirš, K. Goriˇcar, V. Dolžan and A. Janež, Genetic variability in GLP-1 receptor is associated with inter-individual differences in weight lowering potential of liraglutide in obese women with PCOS: A pilot study 2015.
