Брой 8/2018
Д-р И. Ганева, Доц. д-р Ж. Бонева, д.м. , Д-р Я. Асьов, Д-р А. Русева, Д-р И. Йовчевска
Клиника по ендокринология, МИ МВР – София
Клиника по Ендокринология, УМБАЛ „Александровска” – София
Клиника по гастроентерология, МИ МВР – София
Клиника по ендокринология – МИ МВР, София; 2Клиника по Ендокринология – УМБАЛ „Александровска”, 3Клиника по гастроентерология – МИ МВР
Резюме. Съвременният подход в лечението на наднорменото тегло и затлъстяването на първо място изисква индивидуализиране на методите и средствата за постигането му. Приложението на антио-безни медикаменти трябва да се разглежда като един от възможните подходи в терапията на затлъстяването, който не отменя, а допълва промяната в начина на живот и формирането на здравословни хранителни и двигателни стереотипи. Настоящият обзор разглежда възможностите за фармакологично лечение – одобрените понастоящем медикаменти, индикациите и ползите от приложението им за лечение на затлъстяването.
Приема се, че епохата на антио-безната фармакотерапия започва в началото на 20-ти век, когато хормони на щитовидната жлеза, извлечени за лечение на хипотиреоидизъм, са били предписвани и срещу затлъстяване. Историята на фармакотерапията на затлъстяването може да бъде наречена „история на отпадането“. В годините, множество одобрени лекарства не след дълго биват изтегляни от пазара поради, сериозни нежелани реакции (3,8,11,17). Някои от тях са фенфлурамин, фенилпропаноламин, амфетамини и най-скоро – римонабант и сибутрамин. Националният институт на здравето (NIH) в САЩ през 1998 г. предлага алгоритъм за лечение на затлъстяването, чийто основен принцип е стъпаловидния подход, който включва започване на лечението с диета, двигателен режим и поведенческа терапия. Ако след 6-месечен период това лечение не даде резултат, при пациенти със затлъстяване и с индекс на телесна маса (ИТМ, Индекс на Телесна Маса) ≥30 kg/m2 без придружаващи заболявания или с ИТМ ≥27 kg/m2, но с коморбитети, може да се препоръча фармакологично лечение (1,20,24). Днес тенденцията да се лекува затлъстяването на принципа ”one size fits all” е подложен на сериозно преосмисляне и индивидуалният подход е основа в терапевтичната пирамида. Правилният подход за снижаване на здравния риск, свързан с увеличената мастна тъкан, е идентифициране на рисковите подгрупи и насочване към тях на терапевтичните усилия(6,9). Приложението на антио-безни медикаменти трябва да се разглежда като един от възможните подходи в терапията на затлъстяването, който не отменя, а допълва промяната в начина на живот и формирането на здравословни хранителни и двигателни стереотипи.
Показани за медикаментозна терапия са пациентите с ИТМ ≥ 30 kg/m2 или с ИТМ ≥ 27 kg/m2, но с асоциирани със затлъстяването коморбитети (като артериална хипертония, тип 2 захарен диабет, дислипидемия и др.). Редица доказателства показват, че част от анти-обезните медикаменти въздействат превантивно по отношение развитието на болести и усложнения, свързани със затлъстяването (напр. тип 2 захарен диабет).
Ефективността на лечението се оценява след първите три месеца. Като „отговарящи на лечението“ (респондери), се определят пациентите без захарен диабет, които са намалили теглото си > 5% или пациентите със захарен диабет, които са отслабнали > 3% за посочения период. При тях лечението може да продължи. При пациентите, неотговарящи на лечението или при регистриране на нежелани лекарствени реакции, се препоръчва приложението на медикамента да се преустанови и да се включат алтернативни лекарствени средства или терапевтични подходи(1,2,25). Подобрението в обиколката на талията и/или на телесния състав също може да се използва като алтернативен, по-реалистичен индикатор за успех от лечението(23).
Използването на тези медикаменти следва да се осъществява в строго съответствие с техните лицензирани индикации и контраиндикации, отразени в продуктовите характеристики за приложение(1,20). Не се препоръчва за лечение на затлъстяването да се използват медикаменти, одобрени за други болести (off-label medications), независимо от данните, че биха могли да водят до отслабване(2).
Медикаментите, които понастоящем са одобрени за дългосрочно лечение на наднормено тегло и затлъстяване от Американска агенция по храните и лекарствата (FDA), са орлистат, лираглутид, налтрексон/бупропион, фентермин/топирамат и лоркасерин, като само първите три са одобрени от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) за употреба в Европа(11).
Лираглутид (Saxenda®, 3 mg)
GLP-1 (глюкагоноподобен пептид – 1) е ендогенен хормон, отделящ се от L-клетките на тънките черва в отговор на храна. GLP-1 рецепторни агонисти са широко използвани медикаменти за лечение на тип 2 захарен диабет, одобрени от ЕМА и FDA (exenatide, liraglutide, dulaglutide, lixisenatide). Основно тяхно предимство е действието им по глюкозо-зависим начин, поради което тяхното приложение не се свързва с риск от хипогликемия при монотерапия. Доказано е, че медикаментите от тази група имат централно апетитопотискащо действие, водещо до редукция на тегло. GLP-1 е физиологичен регулатор на апетита и енергийния внос, посредством свързване с GLP – рецептори, локализирани в хипоталамуса и мозъчния ствол(5). Освен, че стимулира бета-клетъчната чувствителност към глюкоза, той потиска глюкагоновата продукция от алфа-клетките на панкреаса. GLP-1 оказва и екстра-панкреасни ефекти, чрез редуциране на чернодробната глюкозна продукция и забавяне на стомашното изпразване (9, 16,17,19).
Лираглутид (с търговско име Victoza) e GLP-1 аналог с 97% хомоложност с човешкия хормон, който успешно се прилага за лечение на тип 2 захарен диабет в дози 0.6, 1.2 и 1.8 mg дневно. С търговско име Saxenda и дозов режим 3 mg еднократно дневно, лираглутид е първият инжекционен дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист, одобрен от FDA през ноември 2014 г. и от EMA през март 2015 г. за дългосрочно лечение на затлъстяването.
Ефектите и безопасността на медикамента са оценени в цялостна научно-изследователската програма SCALE (Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide Evidence in Non-diabetic and Diabetic people), включваща над 5000 души и 4 плацебо-контролирани, рандомизирани, многонационални клинични проучвания: „SCALE – затлъстяване и предиабет“, „SCALE – диабет“, „SCALE – сънна апнея“ и „SCALE поддържане“. В програмата са включени хора с наднормено тегло (ИТМ ≥ 27 kg/m2) със съпътстващи заболявания (хипертония, Т2ЗД, дислипидемия, обструктивна сънна апнеа) или със същинско затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m2). В 56-седмичното проучване SCALE – затлъстяване и предиабет, се установява, че пациентите, лекувани с лираглутид, са постигнали значимо по-голяма редукция на телесното тегло – средно 8.0±6.7% (8.4±7.3 kg) спрямо плацебо 2.6±5.7% (2.8±6.5 kg) (р<0.0001). Установена е също по-ниска честота на прогресия към предиабет, в сравнение с плацебо (6.9% спрямо 19.9%, р<0.0001)(5,16,17).
Най-честите нежелани лекарствени реакции са гастроинтестиналните (гадене, диария, констипация, повръщане), които обичайно са преходни и изискват постепенно титриране на дозата. Леко повишена честота на панкреатитите се съобщава при лечение с GLP-1 агонисти, като за лираглутид 3 mg тя е 0.4 случая на 100 пациенто-години, спрямо 0.1 при плацебо(15,19). Наблюдавани са нелетални тиреоидни C-клетъчни тумори при двугодишни проучвания за канцерогенност при плъхове, каквито не са установени в проучвания при маймуни, поради което се приема специфичен GLP-1 рецепторен механизъм, към който гризачите са особено чувствителни(17).
Известно е, че след препоръките на FDA към фармацевтичната индустрия (2008 г.) за осигуряване на сърдечно-съдова безопасност на новите антидиабетни терапии, регулаторните агенции започнаха да изискват допълнителни проучвания, за да бъде изключено “неприемливо увеличаване на сърдечно-съдовия риск” при всички новорегистрирани препарати. В съгласие с тези изисквания е проучването LEADER (the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), при което са изследвани ефектите на лираглутид в сравнение с плацебо върху сърдечно-съдовите последици при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечно съдов риск. Установява се, че честотата на сърдечно-съдовите инциденти и смърт от всякаква причина при лекуваните с лираглутид са по-ниски, отколкото тези в плацебо групата. Проучването предостави данни за превъзходство на медикамента при лечение на високо рискови пациенти със захарен диабет тип 2(14,16,17,19).
Орлистат (Xenical ®120 mg, Alli® 60 mg)
Орлистат е липазен инхибитор, който понижава мастната резорбция с приблизително 30% при употребата му в терапевтични дози – 120 mg три пъти дневно. Проучването XENDOS, което обхваща 3305 пациенти с ИТМ ≥ 30 kg/m2 и нормален (79 %) или нарушен глюкозен толеранс (21%), показва значимо понижение на телесното тегло с орлистат в сравнение с плацебо-групата след 4-годишен прием – 5,8 kg срещу 3,0 kg и сходни резултати при пациентите с нарушен глюкозен толеранс (5,7 kg) спрямо тези с нормален (5,8 kg). При пациенти с НГТ (нарушен глюкозен толеранс) терапията с орлистат е свързана с 37,3% редукция на риска за прогресия до ЗД тип 2, но при пациенти с изходно нормален глюкозен толеранс не показва значимо понижение на риска за прогресия до НГТ и ЗД тип 2. В проучването е регистрирано по-изразено повлияване на артериалното налягане, обиколката на талията, тоталния и LDL – холестерол при получаващите орлистат спрямо плацебо. Получени са съобщения за чернодробно засягане при пациенти, приемали орлистат, включващи шест случая на чернодробна недостатъчност, поради което от май 2010 г. орлистат е следен с повишено внимание за причиняване на чернодробни усложнения(6,9,13). Употребата на орлистат се свързва основно с гастроинтестинални странични ефекти, включващи: флатуленция, абдоминални болки, стеаторея, фекална инконтиненция, нарушена резорбция на мастно разтворимите витамини, което понякога налага суплементацията им. Приложението на орлистат е противопоказано при бременни, кърмещи, при синдром на хроничната малабсорбция и холестаза (5).
Налтрексон / бупропион (Contrave®, Mysimba®)
Бупропион инхибира обратното захващане на норадреналин и допамин, а налтрексон е опиоиден антагонист, използван за лечение на опиоидна и алкохолна зависимост. Медикаментът самостоятелно не води до редукция на тегло, но комбинацията с бупропион показва адитивно действие, като ефектът върху теглото е значително по-изразен в сравнение със самостоятелната употреба на бупропион(3). Комбинираният медикамент е одобрен от FDA през септември 2014 г. под името Contrave® и от ЕМА през март 2015 г. под името Mysimba® (23). От 2016 г. медикаментът в доза 8 mg / 90 mg е разрешен за употреба в България.
Ефективността и безопасността на медикамента са оценени в многоцентрови, двойно слепи, плацебо контролирани клинични проучвания COR – I, COR – II (Contrave Obesity Research), COR – BMOD (Contrave Obesity Research – Behavior Modification) и COR – Diabetes (Contrave Obesity Research – Diabetes). Резултатите от COR – I показват средна редукция на теглото след 56 седмици с 5,0% при доза 16 mg/ 360 mg и с 6,1% при доза 32 mg/360 mg спрямо 1,3% за плацебо, като 5% понижение на теглото спрямо изходното е регистрирано при 39% за първия дозов режим и с 48% за втория, спрямо 16% на плацебо(5). Най-честите странични ефекти, регистрирани в проучването, са: гадене, повръщане, констипация, главоболие, световъртеж, сухота в устата(3). Медикаментът не е показал асоциация с повишен риск от депресия и суицидност(5).
Сходни резултати са получени и в проучването при пациенти със захарен диабет тип 2 (COR – Diabetes). По-добър гликемичен контрол е постигнат в терапевтичната група – намаление на гликирания хемоглобин с 0,6% спрямо 0,1% за плацебо(9,5). Препаратът демонстрира значително подобрение в депресивната симптоматика в допълнение към понижението на теглото, както и подобрение в контрола на хранене при жени с тежка депресия(9). Употребата на налтрексон/бупропион е противопоказана при бременност и при данни за злоупотреба с лекарствени вещества и алкохол.
Амфетамини и амфетаминоподобни аналози
Амфетамините и амфетаминоподобните аналози (фентермин, диетилпропион, фенилпропаноламин) са индиректни симпатикомиметици, които действат чрез освобождаване на норадреналин от пресинаптичните везикули в латералния хипоталамус. Тези медикаменти намират ограничено приложение в рутинната практика за лечение на затлъстяването и понастоящем не са одобрени за дългосрочна употреба поради високия риск от пристрастяване(5).
Фентермин/топирамат с удължено освобождаване (PHEN/TPM-ER; Qsymia®)
Фентермин/топирамат с удължено освобождаване е първият одобрен от FDA комбиниран препарат за лечение на затлъстяване, съчетаващ два медикамента със синергично действие и понижена концентрация, осигуряващ ефикасност при по-ниска токсичност. Фентермин е атипичен амфетаминов аналог, който потиска апетита чрез повлияване на норадреналиновата трансмисия в ЦНС. Топираматът е атипичен антиконвулсант, оценен като потенциален анти-обезен медикамент след регистриране на понижение в теглото при пациенти, лекувани за епилепсия. Механизмът на действие, чрез който топирамат повлиява теглото все още е неизвестен, но се предполага редуциране на апетита чрез повлияване на гама – аминомаслената (GABA) трансмисия(23).
Проучването EQUIP, включващо пациенти с ИТМ ≥35 kg/m2 показва, че доза 15 mg/92 mg води до редукция на тегло около 10,9% спрямо 1,6% при плацебо след едногодишен прием(5). Наскоро се доказа, че тази комбинация превантира развитието на захарен диабет при пациенти с предиабет(19).
Страничните ефекти, които са описани при употребата на фентермин/топирамат с удължено освобождаване, са: ксеростомия, констипация, инсомния, сърцебиене, световъртеж, парестезия, нарушение в концентрацията на вниманието, главоболие, нарушения във вкуса, алопеция. Поради доказания тератогенен ефект на топирамат (The FORTRESS – Fetal Outcome Retrospective TopiRamate Exposure Study), приложението му по време на бременност е контраиндицирано(23).
Дългосрочната безопасност на медикамента, в частност възможността за настъпване на сърдечно-съдови и психиатрични проблеми, все още не е напълно изяснена. Тези опасения са причината през 2012 и 2013 г. ЕМА да гласува против одобрението на комбинацията фентермин/топирамат с удължено освобождаване за приложение в Европа (19).
Лоркасерин (Lorcaserin; Belviq®)
Лоркасерин е 5НТ-рецепторен агонист, който повлиява серотониновата трансмисия в централна нервна система (ЦНС) и се отличава от фенфлурамините със своята селективност към 5HT-2с рецепторния клас, поради което показва по-благоприятен профил на действие по отношение на страничните ефекти.
Лоркасерин е одобрен от FDA през 2012 г. на базата на две големи рандомизирани плацебо контролирани проучвания при пациенти без диабет – BLOOM (Behavior Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management) и BLOOSSOM (Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study of Obesity Management) и при възрастни с диабет тип 2 – BLOOM-DM (Behavior Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus). След 1-годишен период на лечение с Лоркасерин, диета и програма за физическа активност, проучванията (BLOOM и BLOOSSOM) показват редукция на тегло 5,8% в сравнение с 2,5% при плацебо(5). При участниците, приемали лоркасерин, е регистрирано понижение и на АН, общия холестерол, LDL-холестерол и триглицериди, а сред групата на диабетиците – и подобрение в гликирания хемоглобин(22). Сред основните страничните ефекти са главоболие, замаяност, гадене, слабост, констипация и ксеростомия, а при пациенти с диабет – и хипогликемия(5). Според последните консенсуси на Ендокринологичното дружество лоркасерин е медикамент на избор при пациенти с анамнеза за сърдечна аритмия и хипертония, тъй като приложението му не се асоциира с увеличение на АН и сърдечната честота (3,5,9,14).
В основата на анти-обезната фармакотерапия винаги трябва да стои индивидуалният подход за всеки отделен пациент. Изборът на медикамент в лечението на наднормено тегло и затлъстяването трябва да се базира както на ефикасността и безопасността на лекарството, така и на наличието на плейотропни ефекти по отношение на съпътстващите заболявания.
Библиография
1. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology clinical practice guidelines for comprehensive medical care of patients with obesity. 2016 Available at https://www.aace.com/files/guidelines/ObesityExecutiveSummary.pdf
2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2016. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1): S47–S51.
3. Apovian MC, Aronne JL, Bessesen HD, McDonnell EM, Murad HM, Pagotto U et al. Pharmacological management of obesity: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(2): 342–362.
4. Bray AG, Bouchard C. Handbook of obesity – Volume 2: Clinical applications. Fourth Edition: 233-281; ISBN-13: 978-1482210675.
5. Dietrich OM, Horvath LT. Limitations in anti-obesity drug development: the critical role of hunger-promoting neurons. Nature Reviews Drug Discovery 2012; 11: 675-691.
6. Fujioka K. Current and emerging medications for overweight or obesity
in people with comorbidities. Diabetes, Obesity and Metabolism 2015; 17: 1021-1032.
7. Garvey TW, Mechanick IJ, Einhorn D. AACE/ACE 2014 Advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease. Available at https://www.aace.com/files/2014-advanced-framework-for-a-new-diagnosis-of-obesity-as-a-chronic-disease.pdf
8. Haslam D. Weight management in obesity – past and present. Int J Clin Pract 2016; 70 (3): 206–217 .
9. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, Lucas CP, Boldrin MN, Rissanen A et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med 2000; 160(9): 1321–6.
10. Ioannides – Demos LL, Piccenna L, McNeil J. Pharmacotherapies for obesity: past, current and future therapies. Journal of Obesity 2011; Article ID 179674.
11. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Metabolically healthy overweight and obesity. Annals of Internal Medicine 2013; 159(11): 758-769.
12. Majanovic KS, Orlic CZ , Stimac D. Current trends in the pharmacotherapy for obesity. Endocrine Oncology and Metabolism 2016 doi:10.21040/eom/2016.2.6. Available at https://eom.hdeo.eu/wp-content/uploads/2016/03/6Klobucar-Majanovic.pdf
13. Mancini CM, Halpern A. Orlistat in the prevention of diabetes in the obese patient. Vasc Health Risk Manag 2008; 4(2): 325–336.
14. Manning S, Pucci A, Finer N. Pharmacotherapy for obesity: novel agents and paradigms. Ther Adv Chronic Dis 2014; 5: 135-148.
15. Marso PS, Daniels HG, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann J, Nauck MA et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEJM 2016; 375: 311-322.
16. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of Liraglutide in weight management. NEJM 2015; 373(1): 11-22.
17. Powell AG, Apovian CM, Aronne LJ. New drug targets for the treatment of obesity. Clin Pharmacol Ther 2011; 90(1): 40-51.
18. Saxenda – кратка характеристика на продукта. Available at https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150323131125/anx_131125_bg.pdf
19. Tonstad S, Rossner S, Rissanen A, Rissanen A, Astrup A. Medical management of obesity in Scandinavia 2016. Obesity Medicine 2016; 1: 38-44.
20. Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Oppert J, Halford J, Frühbeck G. EASO position statement on the use of anti-obesity drugs. Obes Facts 2015; 8: 166–174.
21. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, Finer N, Fried M, Vliegen E et al. Management of obesity in adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008; 1: 106–116.
22. Vliegen ML, Toouli J, Fried M, Khan GA, Garisch J, Hunt R et al. World Gastroenterology Organisation Global Guideline on obesity. J Clin Gastroenterol 2012; 46(7): 555-561.
23. Yanovski ZS, Yanovski AJ. Long-term drug treatment for obesity: A systematic and clinical review. JAMA 2014; 311(1): 74–86.
24. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, Schindlerеt K, Busetto L, Micic D et al. European guidelines for obesity management in adults – EASO. Obes Facts 2015; 8:402–424.
