Брой 7/2010
Константинова М.¹, Р. Савова¹, М. Аршинкова¹, К. Коприварова¹,
М. Ганева²
Ellard S³, A. Hattersley³
¹МУ – Катедра по педиатрия- СБАЛДБ – София, Клиника по ендокринология, диабет и генетика
²Университетска болница – Лозенец – София
³Molecular Genetics Laboratory, Royal Devon and Exeter NHS, Exeter, UK
Моногенният захарен диабет е резултат от мутация и в един ген, имащ отношение към панкреасната В-клетъчна функция или инсулиновия ефект. По-рано се обозначаваше с акронима MODY (Maturity onset diabetes of the young), но с развитието на молекулярната генетика се установи, че се касае за хетерогенна група от заболявания, предизвикани от различни генни дефекти, които водят до различна клинична изява, респективно нужда от инсулиново лечение, както и до различен риск от съдови усложнения.
Поради това се смята за по-уместно тази група да се представя чрез генетичните й варианти. Така в класификацията на захарния диабет, възприета както от СЗО, АDА (Американската диабетна асоциация), така и ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes), моногенният диабет влиза в III-та група на „Други специфични типове”, с обособяване на различните генетични мутации (1).
Клиничната изява на моногенния диабет е различна. Много често тези пациенти първоначално неправилно се диагностицират като тип 1 или тип 2 диабет. Важността на прецизната генетична диагноза се определя от факта, че, от една страна, могат да се обяснят допълнителните екстрапанкреасни изяви, а от друга – да се промени лечението. На Таблица 1 са показани различните клинични варианти на моногенен диабет със съответната мутация и особеностите в клинична характеристика.
При пациенти с неонатален диабет и потвърдена молекулярно-генетичнa диагноза – мутация в гените, кодиращи АТФ – зависимите калиеви канали (KCNJ11, кодиращ Kir6.2) лечението може да продължи с перорални средства от сулфонилурейната група. В литературата има убедителни данни, потвърждаващи отличния контрол на тези пациенти с такова лечение (без инсулинови инжекции).
Следователно точна диагноза на моногенния диабет е необходима за:
изясняване на етиологията и обяснение на други съпътстващи признаци;
предвиждане на клиничния ход и насочване към съответно лечение;
тъй като често това са фамилни заболявания, другите засегнати членове от фамилията могат да се възползват от уточняването на диагнозата, като се определи по-точно тяхната прогноза и евентуално да се промени лечението;
генетично изследване/консултация.
Моногенният диабет може да се изяви като:
1.Неонатален диабет – т. е. изявата на хипергликемия започва най-често до 3-ия, но не по-късно от 6-ия месец след раждането, като при някои пациенти се развива диабетна кетоацидоза.
2.Фамилен диабет със засегнат родител.
3.Лека хипергликемия на гладно -5.5 – 8.5 ммол/л., особено при млади хора и наличие на фамилност.
4.Захарен диабет, асоцииран с екстрапанкреасни прояви (Табл. 1).
Потвърждаването на подозирания моногенен диабет става с молекулярно-генетичен анализ. Засега диагнозата може да се потвърди при около 80% от пациентите, защото все още има неидентифицирани генни мутации. Споменатите изследвания са скъпо струващи, поради което е необходимо много строго да се прецизират пациентите, подходящи за подобен анализ. При пациентите с неонатален диабет все още е възможно да се прави безплатен анализ по проекти в определени лаборатории извън страната.
Честота на неонаталния диабет
За първи път Kitselle (1852 г.) описва неонатален диабет при собствения си син (2 ). Това е рядко заболяване с честота между 1/500 000 новородени до 1/100 000 (3 ).
Особености в имунологичните и HLA- изследвания при НД
Характерно за неонаталния диабет, диагностициран до 6-ия месец от живота, е, че той не е автоимунен (за разлика от тип 1 диабет) и при него по-често се срещат т. нар. протективни HLA-антигени. Следователно, за да потвърдим съмнения за неонатален диабет, сме задължени да отхвърлим наличие на автоимунен процес (достъпни, но срещу заплащане от семейството са в страната изследвания на автоантитела, характерни за тип 1 диабет: GADA, IA-2, IAA).
Освен това е добре да се изключат и най-често срещаните, предразполагащи към автоимунен тип 1 диабет HLA- DR/DQ антигени (също достъпни у нас, но срещу заплащане при амбулаторни пациенти).
Типове НД – според клиничното протичане НД се разделя на два типа:
а) транзиторен;
в) перманентен.
Част от пациентите с ТНД могат да получат пълна ремисия след около 12 седмици и остават без нужда от инсулиново лечение. Друга част (50%) получават рецидиви.
Транзиторният неонатален диабет (ТНД) се подразделя на подтипове според генетичната си характеристика (5):
с наличие на мутации в 6-та хромозома (6q24), където са локализирани гените ZAC/HYMАI;
без мутации в 6q24;
мутация в гени – KCNJ11 и ABCC8, кодиращи Kir6.2 и SUR1 субединиците на АТФ-чувствителните K+-канали (наблюдавани при около 25% от случаите);
GLUT2 – Fanconi-Bickel syndrome.
Перманентният неонатален диабет (ПНД) се асоциира със следните генетични мутации:
мутация в гени – KCNJ11 и ABCC8, кодиращи съответно Kir6.2 и SUR1 субединиците на АТФ-чувствителните K+-канали (50%);
FOXP3 – IPEX синдром;
митохондриална болест;
тежка хипоплазия на панкреаса, свързана с мутация в IPF-1;
хомозиготна мутация в гена за глюкокиназата (GCK – pядка);
Wolcott–Rallison syndrome;
свързан с церебрална хипоплазия.
Характеристика на транзиторния неонатален диабет
Децата обикновено се раждат с ниско тегло поради интраутеринно изоставане в растежа.
Впоследствие прави впечатление ненаддаване на тегло, поява на хипергликемия, глюкозурия и различна по степен метаболитна ацидоза с незначителна кетонемия и кетонурия.
Макроглосията е сравнително честа – в 23% и е единствената извънпанкреасна изява.
Лечението е с инсулин в доза 1-2 U/kg/24 ч., с намаляване до прекратяване на инсулинолечението при появата на хипогликемии.
Ремисия настъпва обикновено до 12-седмична възраст, без нужда от по-нататъчно инсулинолечение.
Възможният рецидив в по-късна детска възраст е 50%.
Поради това е необходимо ежегодно проследяване.
В нашата клиника се наблюдават пациенти с диагностициран захарен диабет от кърмаческа възраст. При тях са проведени достъпните до момента молекулярно – генетични изследвания в лаборатория във Великобритания /Molecular Genetics Laboratory, Royal Devon and Exeter NHS, Exeter, UK/.
Ще представим по-подробно клиничната изява и лечение при двама от тях.
Момиченце, родено на 18.ХІІ.2007 г. с ниско тегло – 1 970 г. и дължена 45 см. На 5-ия ден от раждането е установена хипергликемия до 50 ммол/л., наложила инфузионно инсулиново лечение в продължение на 20 дни в неонатологично отделение – Пловдив. След това е лекувано в ДО-СРИЛ – Пловдив, където инсулиновото лечение с 4-кратни подкожни инжекции и детето е преведено в ДМСГД – Пловдив.
Детето е хоспитализирано за първи път в СБАЛДБ – София през 2008 г., когато е взет ДНК-материал за генетично изследване. Продължава лечението с 4-кратен режим с Актрапид 0.9E, 0.4E, 0.4E и Инсулатард 0.5Е.
Изследваният НbА1с е 6% и потвърждава оптималното лечение. Прави впечатление обаче тенденцията към наднормено тегло в следващите месеци (детето се отглежда в ДМСГД). То има вродена аномалия на пръстите на ръцете (клинодактилия и брахидактилия на ІV и V пръсти – подобни аномалии има и майката).
През декември 2009 г. то постъпва за втори път в клиниката за уточняване на лечението с тегло 15.7 кг. и повишено отлагане на мастна тъкан по корема.
От изследванията
ПКК, КАС, биохимия, електролити – в референтни граници.
HbA1c – 6,2%.
Урина / Белтък (-) Захар (+) Кетотела (-) Билирубин (-).
Rö – графия на китка – костната възраст отговаря на 2 г. 6 м..
Ехография на щитовидната жлеза – нормална топика, размер и структура.
Получен резултат от молекулярно-генетичното изследване, потвърждаващо бащина унипарентна изодизомия на 6q24, типично за транзиторен неонатален диабет.
Потвърждението на ТНД от генетичното изследване, предполагащо голяма вероятност за ремисия, както и клиничните данни за хиперинсулинизиране, бяха основание за постепенно спиране на инсулиновото лечение.
Нивата на кръвната глюкоза останаха нормални (до 7,4 ммол/л прандиално) след спиране на инсулина.
Промени се хранителният режим – премахване на малките закуски в 10 и 22 ч.
Теглото спадна с 0.9 кг. (тегло при изписване – 14,8 кг).
По-нататъшното проследяване ще определи необходимостта от инсулиново лечение в следващите години, тъй като наблюдаваните рецидиви при пациентите с ТНД са 50%.
В заключение описаното дете с неонатален диабет е с типичните клинични и генетични характеристики на ТНД и е първият диагностициран пациент в България.
Перманентен неонатален диабет – характеристика
В 90% от случаите мутациите са спорадични.
Тегло при раждане – ниско (средно около 2497 г.), но не толкова, колкото е при ТНД.
В 30% от наблюдаваните случаи се развива диабетна кетоацидоза, при ниско ниво на инсулинова секреция въпреки изявената хипергликемия
Средна възраст на изява – 3-4 седмица от живота (за разлика от ТНД, където признаците са още в първите дни след раждането).
При доказана мутация на Kir6.2 е обосновано прилагането на СУП, които активират инсулиновата секреция (4).
Пациентите с доказана мутация постигат не само по-добър метаболитен контрол, но и подобряване на неврологичната им функция.
Дозата на СУП е сравнително висока – Gliclazide средно 0.5mg/kg (0.13 – 1.2 mg/kg) и изисква мониториране.
Gliclazide се свързва само със SUR1 (характерни за панкреаса и невроните), докато Glibenclamide се свързва и със SUR2A (налични в сърцето и мускулите).
Най-честите странични явления при лечението с СУП са:
– преходни кожни обриви (алергия) -1.5%;
– стомашно-чревни прояви (диария) – 1 – 2%;
– хематологични – анемия, левкопения и тромбоцитопения.
При нашата пациентка с диабет, установен от първия ден след раждането, не се установиха мутации в изследваните гени, характерни за ТНД и ПНД. Поради това не можем да прилагаме СУП.
Представяме накратко и нейната история.
Момиченце, родено на 24.ІV.2007 г., с ниско тегло (1700 г.) и хипергликемия до 30 ммол/л. от първия ден след раждането. Започнато е подкожно инсулиново лечение, което продължава до момента. Поради ранното начало на диабета в диференциална диагноза се обсъдиха:
ТНД – изключиха се трите варианта на 6q24 аномалии: унипарентна изодизомия, дупликация и дефект в метилирането;
– изключени са и другите най-чести мутации, предизвикващи ПНД.
Детето поддържаше добър метаболитен контрол до Х.2009, със среден HbA1c 7.5 – 8%.
С нормално физическо и нервно-психично развитие: ръст 98cm ( >97P),
тегло 16 кг. ( >75P).
Прави впечатление, че инсулиновата доза (0.25Е/кг.т.) е минимална за давността (над 3 години) на диабета: до октомври 2009 г. лечението се провежда с 2Е Insulatard сутрин ± 0.5/1E Actrapid при нужда и 1Е Insulatard вечер.
Въпреки влошения контрол в края на 2009 г. с НbA1c – 10.4% направеният опит за интензифициране на лечението беше неуспешен. Пациентката не можа да понесе бързодействащия инсулин – с ежедневни неколкократни хипогликемии, потвърдени чрез мониториране на глюкозата с глюкозен сензор (CGMS).
Премина се отново на 2 х режим, но с предварително смесен инсулин – 30 Микстард 2Е сутрин и 1.0/1.5Е вечер, който пациентката понесе много добре. Контролното изследване на НбА1с след два месеца показа значително подобрение – 6.9% – отличен резултат. Параметрите на физическото развитие остават в горните граници на нормата за възрастта – ръст 100 см. тегло 17.1 кг. Това е показател, че инсулиновата доза е достатъчна.
Този случай отразява особеност в протичането на перманентния неонатален диабет, с малки инсулинови нужди и невъзможност за интензифициране на инсулиновия режим.
Заключение
Точната диагноза на неонаталния диабет подпомага лечението и определяне на прогнозата му.
Трябва да се прецизират пациентите, чието генетично изследване би потвърдило диагнозата и би променило лечението.
Ако ЗД е диагностициран преди 6-месечна възраст, липсват автоантитела и HLA –маркери, типични за тип 1 диабет – трябва да се предприеме генетично изследване.
Съществува значително припокриване на клиничните характеристики на ТНД и ПНД, поради което те не биха могли да се разграничат на клинична основа.
Молекулярната диагноза, потвърждаваща мутации в KCNJ11 и ABCC8 гените, прави възможно преминаването на лечение от инсулин към СУП.
Рецидиви на ТНД са чести, поради което е необходимо продължително проследяване.
Резюме
Авторският колектив проследява етиологията, патогенезата и лечението на моногенния захарен диабет, както и една от неговите форми – неонаталния диабет. Представени са два случая на деца с моногенен неонатален диабет – тип транзиторен и тип перманентен. С подробности е описано диференциално-диагностичното мислене, лечението на двата случая и съответните заключения.
Библиография
1.Craig ME, Hattersley A, Donaghue KC. Definition, epidemiology and classification of diabetes in children and adolescents. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2009 Compendium. Pediatric Diabetes 2009, Vol. 10, suppl. 12: 3-12.
2. Kitselle JF 1852 Kinderheilk. 18:313 по: Schield JP 2007:Horm Res 68 (Suppl. 5) 32-36
3.Polak M., J. Shield: Neonatal diabetes and very early onset DM. Semin.Neonat. 2004, 9:59-65
4.Sagen JV, H. Baeder, E. Hathout et al: Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2. Patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabete 2004, 53: 2713 – 2718
5.Slinerland A.S.: Monogenic diabetes in children and young adults: Challenges for researcher, clinician and patient. Rev Endocr Metab Disord 2006, 7:171-185
6. Sperling M: ATP-sensitive Potassium channels –Neonatal Diabetes Mellitus ad beyond. NEJM 2007 vol. 355, N05, 507-510
