Брой 6/2017
Проф. д-р С. Захариева, д.м.н., д-р Р. Робева, д.м.
УСБАЛЕ „Акад. Ив. Пенчев”, КЦЕГ, МФ, Медицински университет – София
Резюме
Метаболитният синдром (МС) представлява съвкупност от рискови фактори като висцерално затлъстяване, инсулинова резистентност, атерогенна дислипидемия, артериална хипертония, въглехидратни нарушения, повишена съсирваемост на кръвта и субклинично възпаление. Синдромът се свързва със значително повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, ранна инвалидизация и смъртност. Не е известно какви са причините за развитие на МС. Някои генетични промени, свързани с еволюционно съхраняване на “спестовен генотип”, може да благоприятстват развитието на инсулинова резистентност. От друга страна, при наличие на неблагоприятни интраутеринни условия може да се стигне до специфично индивидуално “програмиране” на метаболизма и невро-ендокринната регулация в посока на максимално съхраняване на енергия – “спестовен фенотип”. Тези важни адаптивни механизми може да се превърнат в неблагоприятни и да способстват развитието на МС, в случай на излишък от хранителни вещества, употреба на некачествени храни и намалена физическа активност. Изясняването на причините на синдрома е изключително важно, за да може да се разработят терапевтични алтернативи, насочени към специфично патогенетично повлияване на МС. Дотогава промяната в начина на живот остава единственото ефективно средство за профилактика и лечение, което може да подобри качеството на живот и да предотврати ранната заболеваемост и смъртност при пациентите с метаболитен синдром.
Метаболитният синдром (МС) се състои от няколко рискови компонента като абдоминално затлъстяване, инсулинова резистентност, атерогенна дислипидемия, увеличено артериално налягане, въглехидратни нарушения, повишена съсирваемост на кръвта и провъзпалително състояние. Всички те комплексно допринасят за високия риск от развитие на захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови усложнения при засегнатите от синдрома (Робева и Захариева, 2008). При единадесетгодишно проследяване на над 1000 мъже без диабет, ракови заболявания или ССЗ (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study) се установява, че при участниците с МС е повишена смъртността, вследствие на ИБС, дори след контрол за останалите сърдечно-съдови рискови фактори (Lakka et al., 2002). Вероятността за миокарден инфаркт, както и за мозъчен инсулт, е два пъти по-висока при хората с МС в сравнение със здравите лица (Ninomyia et al., 2004). Като цяло, наличието на МС е свързано с двукратно повишен относителен риск от сърдечно-съдови инциденти и петкратно повишен дълготраен риск от развитие на захарен диабет тип 2 (ЗД2), което оправдава усилията за ранно разпознаване и терапия на синдрома (Grundy et al., 2005).
Критериите за установяване на метаболитен синдром, съобразно изготвения от водещите български специалисти в областта у нас Консенсус на Българския институт “Метаболитен синдром” за поведение при МС (КБИМС), се базират на утвърдените международни препоръки. Съобразно документа, метаболитен синдром е налице при наличието на всеки три от посочените 5 критерия (Христов и сътр., 2010):
– Повишена обиколка на талията (за мъже ≥ 94 cm, за жени ≥80 cm);
– Повишени нива на триглицеридите ( ≥ 1.7 mmol/l или прием на съответни медикаменти за хипертриглицеридемия);
– Намалени нива на HDL-холестерола (по-малко от 1.0 mmol/l за мъже; по-малко от 1.3 mmol/l за жени);
– Повишено артериално налягане (систолно ≥ 130 mmHg и/или диастолно ≥ 85 mmHg или прием на антихипертензивни медикаменти);
– Повишена плазмена глюкоза на гладно (≥ 5.6 mmol/l или прием на медикаменти за повишена плазмена глюкоза).
Патофизиологията на МС е комплексна и зависи от взаимодействието между генетичните предпоставки и факторите на околната среда.
«Епидемията от затлъстяване» принципно се дължи на повишената консумация на евтина калорична храна в комбинация с намалена физическа активност. Последващата адипоцитна хипертрофия и хиперплазия може да доведе до намален кръвен ток и хипоксия на мастната тъкан. В резултат възникват некрози, локално възпаление и макрофагеална инфилтрация, които са мощен стимул за производството на адипоцитокини и медиатори на възпалението, както и за освобождаването на свободни мастни киселини (СМК) (Kaur J, 2014). Натрупването на висцерална мастна тъкан е много по-рисково в сравнение с увеличаването на подкожната мастна тъкан, тъй като първата е по-резистентна спрямо метаболитните ефекти на инсулина и по-чувствителна на катаболното действие на глюкокортикоидите и катехоламините. Натрупването на висцерална мастна тъкан улеснява отделянето на СМК в порталното кръвообращение и нарушава инсулиновата чувствителност в черния дроб (Schindler C., 2007). СМК увреждат способността на инсулина да потиска чернодробното производство на глюкоза. Повишеният им приток в порталната система е свързан с увеличен синтез на липопротеини с много ниска плътност и на триглицериди в черния дроб. Хипертриглицеридемията от своя страна, увеличава трансфера на триглицериди от липопротеините с много ниска плътност към тези с висока плътност, което променя свойствата им, улеснява клирънса и намалява тяхната концентрация в кръвта. На нивото на мускулите СМК също така нарушават инсулин-зависимото усвояване на глюкозата, чрез което подпомагат развитието на компенсаторна хиперинсулинемия (Фиг. 1) (Kirk et Klein, 2009).
Инсулиновата резистентност е тясно свързана с натрупването на мастна тъкан и появата на артериална хипертония. При нормални условия инсулинът увеличава освобождаването на азотен оксид и предизвиква вазодилатация, но при затлъстели пациенти с инсулинова резистентност този ефект не се осъществява. Обратно, хиперинсулинемията активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система и натриевата ретенция, в резултат на което се повишава обемното обременяване и се стимулира вазоконстрикцията. Последващата артериална хипертония е основен компонент на метаболитния синдром, като в някои случаи тя се потенцира допълнително от настъпващите бъбречни и сърдечно-съдови увреждания (O’Neill et O’Driscoll, 2015).
Следва да се подчертае, че повишеният прием на калории и липсата на физическа активност са само «върхът на айсберга» в патофизиологията на метаболитния синдром. Апетитът и енергоразходът на всеки организъм се регулират от сложни невроендокринни механизми, базирани често върху генетични особености, селектирани от еволюцията в продължение на хилядолетия. В условия на рязка промяна на външните условия някои фило- и онтогенетично съхранени модели, осигуряващи по-добра преживяемост, може да се окажат неблагоприятни за определени индивиди. С оглед на това са разработени теориите за «спестовния генотип», а впоследствие и за «спестовния фенотип», които се опитват да обяснят широкото разпространение на затлъстяването, инсулиновата резистентност и метаболитния синдром сред жителите на по-богатите общества.
Хипотезата за «спестовния генотип» (thrifty genotypе) е разработена от Neel през втората половина на миналия век. Според него, в условията на хранителен недоимък еволюцията е улеснила запазването и предаването в поколенията на т.нар, „спестовни” гени, които предизвикват хиперинсулинемия и позволяват максимално натрупване на мазнини и съответно оцеляване при липса на достатъчен енергиен прием. При хранителен излишък във външната среда обаче, тези гени се оказват неблагоприятни, тъй като улесняват развитието на въглехидратни нарушения и усложнения на захарния диабет (Neel JV, 1962). Ролята на генетиката при пациенти със затлъстяване, инсулинова резистентност и метаболитен синдром е отдавна известна. Проучванията върху близнаци показват наследствено влияние не само по отношение на общия енергиен прием и антропометричния фенотип, но и при избора на макронутриенти, като генетичните фактори могат да обяснят до 50% от между-индивидуалните вариации (Hasselbalch AL, 2010). При около една четвърт от пациентите метаболитният синдром е наследствен, като унаследяването на отделните компоненти е различно и варира между 16 и 60%. Най-слабо е влиянието на генетичните фактори върху систолното артериално налягане, а най-изразено по отношение на обиколката на талията, концентрациите на триглицериди и холестерола с висока плътност (Lin et al., 2005). За съжаление, конкретните гени и съответните механизми, чрез които те повлияват хранителния прием и метаболитните компоненти, са все още слабо проучени. Няколко мащабни геномно-базирани проучвания намират връзка между появата на МС и гени, свързани с липидния метаболизъм, глюкокиназния рецептор, инсулин-рецепторния субстрат тип 1, бета-клетъчната функция и контрола на апетита, но са необходими много повече изследвания, за да се идентифицират ясни генотипно-фенотипни зависимости.
Хипотезата за „спестовния фенотип” (thrifty phenotype) се развива в последните години и акцентира върху важното влияние на пренаталното развитие и „програмиране” на метаболизма. Според нея, при влошени ембрионални или фетални условия растящият организъм се адаптира към неблагоприятната среда като оптимизира растежа на по-важните си органи за сметка на останалите. Това осигурява оцеляване в условия на недостатъчен приток на ресурси, но същевременно предизвиква трайна промяна в метаболизма, който завинаги остава оптимално приспособен само към условия на хранителен дефицит. При промяна на външната среда в постнатални условия и хранителен излишък физиологичните системи не може да се препрограмират и метаболизмът продължава да бъде ориентиран единствено към максимално използване и натрупване на хранителните вещества, което води до хиперинсулинемия и метаболитен синдром (Фиг. 2) (Hales et Barker, 1992; McMillen et Robinson, 2005). Причините за пренатален недоимък на хранителни вещества са различни и могат да се дължат както на обективно лошо хранене или неправилно съотношение на макронутриените от страна на майката, така и на нарушения в плацентарния кръвен ток при различни заболявания (McMillen et Robinson, 2005). В подкрепа, множество проучвания показват значима връзка между ниското тегло при раждане и появата на въглехидратни нарушения, хипертония и сърдечно-съдови заболявания в зряла възраст (Hales et al., 1991; Whincup et al., 2008; Barker et al., 1990; Huxley et al., 2007). Следва да се подчертае, че рискът се обуславя основно от прекомерния хранителен прием в зряла възраст и може да бъде минимизиран при адекватна и целенасочена промяна в стила на живот.
Клиничното значение на метаболитния синдром се определя от два основни фактора – високата му честота в общата популация и способността му да предсказва развитието на захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания (Puig et Martínez, 2008). В световен мащаб честотата на МС варира между <10% и 84%, в зависимост от изследваната етническа група, като се покачва значително с напредване на възрастта и често засяга над 40% от хората в третата възраст (Kaur J, 2014).
MС се асоциира с двукратно повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и 50% увеличение на общата смъртност (Motillo et al., 2010). Проучване върху голяма група жени, насочени за коронарна ангиография показва, че затлъстяването е тясно свързано с МС, но само МС като клъстер от рискови фактори предсказва развитието на значима исхемична болест на сърцето. Също така, наличието на метаболитен синдром повишава значително риска от сърдечно-съдови инциденти, за разлика от неусложненото затлъстяване (Kip et al., 2004). В допълнение, по-големият брой MС критерии се асоциира с по-тежка форма на исхемичната болест (Gui et al., 2017). Връзката между МС и мозъчно-съдовата болест също се проучва активно. Скорошен мета-анализ показва, че пациентите със синдрома са с двукратно повишен риск от развитие на исхемичен инсулт и леко повишен риск от поява на хеморагичен инсулт, като връзката е по-изразена при женския пол (Li et al., 2017).
Метаболитният синдром е тясно свързан със захарния диабет тип 2, независимо от използваната дефиниция. Пациентите с МС имат над 4 пъти по-висок риск за възникване на захарен диабет тип 2, в сравнение с общата популация и над 20 пъти по-голям шанс за възникване на заболяването при сравнение със селектирана контролна група без никакви кардио-метаболитни рискови фактори (Ford et al., 2008). Ясно е, че МС е важен предиктор на въглехидратните нарушения и съдовите инциденти, докато връзката му с други заболявания е много по-слабо проучена.
Затлъстяването като основен МС компонент се свързва с повишена честота на някои видове рак и по-специално с повишен риск от неоплазми на бъбреците, яйчниците, панкреаса, ендометриума и млечните жлези. Наднорменото тегло и обезитетът са отговорни за около 20% от всички ракови образувания, но статистиката по отношение на МС не е категорична (O’Neill et O’Driscoll, 2015). Според Esposito et al. МС се свързва с повишен риск от рак на черния дроб, пикочния мехур и колона, докато при жени синдромът обуславя по-голяма честота на ендометриални, панкреасни и колоректални неоплазми. Сред европейците е най-значима асоциацията между МС и колоректалния карцином (Esposito et al., 2012). Тези наблюдения показват необходимостта от по-широки изследвания, фокусирани върху ролята на метаболитния синдром при канцерогенезата.
В заключение, МС е клъстер от рискови фактори, който увеличава значимо риска от поява на захарен диабет тип 2, съдови увреждания и инциденти, по-ранна съдова и обща заболеваемост, инвалидизация и смъртност. С оглед на това е изключително важно навременното идентифициране на засегнатите пациенти и съответно провеждането на профилактични мерки, които да минимизират последствията от МС и да осигурят по-добро качество на живот на пациентите. Също така е изключително важно проучването на паофизиологията на синдрома, за да може в бъдеще лечението да бъде не само симптоматично по отношение на отделните компоненти, но и специфично насочено към етиологията и патогенезата на МС.
Проучванията по темата са подкрепени от Медицински университет – София, ГРАНТ-2017, Д125-2017, за което авторите изказват искрената си благодарност!
Книгопис:
1. Робева Р, Захариева С. Метаболитен синдром – диагноза и терапия. Наука Ендокринология 2008, 4, 170-174.
2. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002, 288:2709-2716.
3. Ninomiya J, L’Italien G, Criqui M, Whyte J, Gamst A, Chen R. Association of the Metabolic Syndrome With History of Myocardial Infarction and Stroke in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation. 2004, 109:42-46.
4. Grundy SM, Cleeman J, Daniels SR, Donato K, Eckel R. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement: Executive Summary. Circulation 2005,112: 285-290.
5. Христов В., Гочева Н., Петкова М., Захариева С., Танкова Цв., Орбецова М., Кътова Цв., Георгиев Б. – от името на работна група към БИМС. Консенсус на Български институт “Метаболитен синдром” за поведение при метаболитен синдром. Наука Ендокринология 2010, 2, 53-70.
6. Kaur J. A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract. 2014; 2014:943162.
7. Schindler C. The metabolic syndrome as an endocrine disease: is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally targeting the pathogenesis? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007; 1(1):7-26.
8. Kirk EP, Klein S. Pathogenesis and pathophysiology of the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009; 11(12):761-765.
9. O’Neill S, O’Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015; 16(1):1-12.
10. Neel JV. Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”? Am J Hum Genet. 1962, 14: 353–362.
11. Hasselbalch AL. Genetics of dietary habits and obesity – a twin study. Dan Med Bull. 2010; 57(9):B4182.
12. Lin HF, Boden-Albala B, Juo SH, Park N, Rundek T, Sacco RL. Heritabilities of the metabolic syndrome and its components in the Northern Manhattan Family Study. Diabetologia. 2005; 48(10):2006-2012.
13. Chang YC, Yu YH, Chuang LM. Molecular Genetics of Metabolic Syndrome. 2013, eLS,
14. Hales CN, Barker DJ. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia. 1992, 35:595–601.
15. Whincup et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA. 2008; 300(24):2886-2897.
16. McMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming. Physiol Rev. 2005; 85(2):571-633.
17. Hales CN, Barker DJ, Clark PM, Cox LJ, Fall C, Osmond C, Winter PD. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. Bone Miner J. 1991, 303:1019–1022.
18. Barker DJ, Bull AR, Osmond C, Simmonds SJ. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life. BMJ. 1990; 301: 259–262.
19. Huxley R, Owen CG, Whincup PH, Cook DG, Rich-Edwards J, Smith GD, Collins R. Is birth weight a risk factor for ischemic heart disease in later life? Am J Clin Nutr. 2007; 85(5):1244-1250.
20. Puig JG, Martínez MA. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2008; 20(2):187-191.
21. Mottillo S, Filion KB, Genest J, Joseph L, Pilote L, Poirier P, Rinfret S, Schiffrin EL, Eisenberg MJ. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010, 56:1113-1132.
22. Kip KE, Marroquin OC, Kelley DE, Johnson BD, Kelsey SF, Shaw LJ, Rogers WJ, Reis SE. Clinical importance of obesity versus the metabolic syndrome in cardiovascular risk in women: a report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Circulation. 2004; 109(6):706-713.
23. Gui MH, Ling Y, Liu L, Jiang JJ, Li XY, Gao X. Effect of Metabolic Syndrome Score, Metabolic Syndrome, and Its Individual Components on the Prevalence and Severity of Angiographic Coronary Artery Disease. Chin Med J (Engl). 2017;130(6):669-677.
24. Li X, Li X, Lin H, Fu X, Lin W, Li M, Zeng X, Gao Q. Metabolic syndrome and stroke: A meta-analysis of prospective cohort studies. J Clin Neurosci. 2017; 40:34-38.
25. Ford ES, Schulze MB, Pischon T, Bergmann MM, Joost HG, Boeing H. Metabolic syndrome and risk of incident diabetes: findings from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Potsdam Study. Cardiovasc Diabetol. 2008;7:35.
26. Esposito K, Chiodini P, Colao A, Lenzi A, Giugliano D. Metabolic syndrome and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2012; 35(11):2402-2411.
Адрес за контакти и допълнителна информация:
Проф. д-р С. Захариева, дмн
УСБАЛЕ „Акад. Ив. Пенчев”
ул. „Здраве”, 2, София 1431
тел. +359 2 895 6000 (регистратура)
факс +359 2 987 41 45
https://www.usbale.com
д-р Р. Робева, дм
УСБАЛЕ „Акад. Ив. Пенчев”
ул. „Здраве”, 2, София 1431
тел. +359 2 895 6000 (регистратура)
факс +359 2 987 41 45
https://www.usbale.com
