Брой 8/2021
Д-р В. Михнева, Проф. д-р И. Даскалова, Д-р И. Богомилов
Клиника „Ендокринология и болести на обмяната“, ВМА – София
Катедра „Фармакология и токсикология“,Медицински университет – София
Резюме:
Основният въпрос, които изниква при дефинирането на състоянието преддиабет е – трябва ли то да се нарече болест? Между медицинските специалисти съществува консенсус, че захарния диабет (ЗД) е отделно заболяване, а не само рисков фактор за развитие на сърдечносъдово заболяване (ССЗ), като напоследък е модерно да бъде определян. Това ЗД да бъде класифициран като отделно заболяване, почива на широк спектър от усложнения, съпътстващи хипергликемията – макроваскуларни заболявания, микроваскуларни заболявания и различни форми на невропатия, наред с метаболитни нарушения, които се наблюдават при пациентите със ЗД. Пациентите с диабет имат повишен риск за развитие на исхемична болест на сърцето, инсулт и/или периферни съдово заболяване, наред с развитие на ретинопатия, хронично бъбречно заболяване, дисфункция на пикочния мехур, еректилна дисфункция, ортостатична хипотония, гастропареза, кожни заболявания и други. По различни начини тези условия могат да бъдат приписани на продължителната хипергликемия. Въпреки че в по-тесен смисъл ЗД е „рисков фактор“ за тези заболявания или разстройства, тяхната агрегация оправдава класифицирането на ЗД като отделна болест. По тази причина дефинирането на преддиабета, като отделно заболяване е все още не напълно оправдано. Всички изброени усложнения на диабета обаче, макар и доста по-рядко, се срещат при част от пациентите с преддиабетно състояние. Именно поради тази причина преглед на наличната литература може да хвърли светлина върху клиничното значение на преддиабета.
Преддиабет и микросъдови заболявания.
ЗД е свързан с повишен честота на микроваскуларните заболявания. Тези заболявания най-често включват – ретинопатия, гломерулна болест (нефропатия) и невропатия. Основното пределекционно място, което поразява хипергликемията са ендотелните клетки. Удебеляването на мембраната под ендотелните клетки е фундаментална структурна промяна. Това се случва както в капилярите, така и в артериолите. Други промени са загубата на перицит и капилярните микроаневризми, които по-късно водят до съдова пролиферация. Въпреки, че повишените нива на глюкоза главно са отговорни за микроангиопатията, сами по себе си, молекулярните механизми не са напълно изяснени. Някой от тези молекулярни механизми трябва да бъдат споменати, а именно: активиране на протеинкиназа С, образуването на излишък от крайни продукти на гликирането, образуване на реактивни кислородни форми, активацията на хексозаминовия път, индукция на полиолния път и др. [1,2]. Предполага се, че тези микросъдови промени са широко разпространени в цялото човешко тяло, но засягат главно очите, бъбреците и периферните нерви. Въпросът дали междинната хипергликемия (преддиабета) може да предизвика диабетно микроваскуларно заболяване бива обсъден подробно в доклада на СЗО от 2006 г. [3]. Изводът е, че няма определен праг на КЗ, над който се очаква развитие на микроангиопатия. Няколко проучвания показват, че при пациенти с преддиабет може да се появи „диабетна ретинопатия“ [4 –6]. При индианците от племето Pima преддиабетът е свързан с ретинопатия при 2% до 4% от засегнатите лица [7].
МИКРОАЛБУМИНУРИЯ
Друг предполагаем индикатор за микроваскуларно заболяване е микроалбуминурията, за която се смята, че е причинена от задебеляването на гломерулните ендотелни клетки и повишаването на пропускливостта на капилярите [8]. Хипергликемията може да бъде основната причина за гломерулните увреждания, но други фактори – крайни продукти на гликиране, оксидативен стрес и възпаление също допринасят за този процес [9]. При пациенти с преддиабет, микроалбуминурия е приблизително два пъти по-често срещана отколкото при нормогликемични пациенти, но в значително по-малък процент отколкото при пациенти с дългогодишен ЗД [10]. Дали междинната гликемия сама по себе си води до увеличаване и микроалбуминурията засега остава не изяснено. Микроалбуминурията, заслужава специално внимание, тъй като пряко корелира с развитието на хронично бъбречно заболяване (ХБН) [12-13]. Като хипотезата на повече изследователи е, че това е отражение на широко разпространената ендотелна дисфункция.
ХРОНИЧНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
ЗД е една от водещите причини за развитие на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), като преддиабетът също допринася в определена степен за развие на ХБН. От изследването NHANES, Plantingaetal. [14] се вижда, че 39,6% от хората с диагностициран диабет и 41,7% с недиагностициран диабет са имали ХБН; 17,7% с преддиабет и 10,6% без никакъв вид диабет са имали ХБН. Причината за повече случаи на ХБН при преддиабет не е определена, като е възможно микроваскуларните заболявания да не са водеща причина за развие на ХБН. Fox и сътр. [15] от FraminghamHeartStudy наблюдава по-силна връзка между други сърдечносъдови рискови фактори и ХБН, отколкото хипергликемията. Това предполага, че по-голямата част от диагностицираните с ХБН пациенти с преддиабет имат ХБН, поради налично макроваскуларно заболяване, като с водещо значение тук е хипертоничната болест, а не микроваскуларното заболяване.
НЕВРОПАТИЯ
Хората с налично преддиабетно състояние могат да проявят различни форми на диабетна невропатия: периферна невропатия [16– 18], полиневропатия [19], автономна невропатия и др. [20,21]. В проучването MONICA (Monitoring Trendsand Determinantsin Cardiovascular Disease), „диабетната“ полиневропатия е била приблизително два пъти по-честа при пациенти с нарушена гликемия на гладно (НГГ) и нарушен глюкозен толеранс (НГТ), отколкото при нормогликемични пациенти, като при пациенти със ЗД този дял е двойно по-висок [22]. Невропатията, наблюдавана при пациенти със ЗД, се състои от няколко патофизиологични промени: демиелинизация, аксонално удебеляване и загуба на нервни влакна. При ЗД хипергликемията изглежда е доминиращата причина за тези промени, като това междинната хипергликемия при лица със преддиабет, може да обясни повече случаи на невропатия в тази група.
Метаболитен синдром и микроваскуларно заболяване
Извън повишените нива на глюкозата, метаболитният синдром обикновено се смята, че не е свързан само с диабетно подобно микроваскуларно заболяване. Трябва да се отбележи, че той не е пряко придружен от „диабетна“ ретинопатия [23]. Ако се установи, че пациенти с метаболитен синдром имат ретинопатия, това най-вероятно се дължи на междинната хипергликемия или хипертонична ретинопатия. Освен тези ретинопатии, метаболитният синдром може да медиира увреда в малките съдове, чрез ендотелна дисфункция [24-26]. Изглежда важно да се прави разлика между структурно увреждане на малки съдове, което се случва при диабет и хипертония, и ендотелна дисфункция. Последното може да се счита за форма на микроваскуларно заболяване. Например, метаболитният синдром е свързан с микроваскуларната ангина (сърдечен синдром X) [27]; това състояние може да е вторично по отношение на ендотелната дисфункция в малки коронарни артерии [28]. Някои смятат, че инсулиновата резистентност е причина за ендотелната дисфункция при сърдечния синдром X [29]. Други фактори, като възпалителни цитокини и ниски нива на адипонектин, също могат да опосредстват ендотелната и микроваскуларната дисфункция [30,31]. Микроалбуминурията е друго отражение на ендотелиалната дисфункция и се среща при някои хора с метаболитен синдром [32–34].
Преддиабет и макросъдови увреждания
Отдавна на дневен ред стой въпроса дали повишените нива на кръвната захар (КЗ) са пряко свързани с развитието на атеросклероза и/или клинично ССЗ [35–37]. Ако е така, тогава НГГ или НГТ биха могли да носят известен риск за макроваскуларна болест. Наскоро Ford etal. [40] направи систематичен анализ на наличната литература за връзката между преддиабета и възникването на ССЗ. В обзора НГГ се определя като ниво на КЗ на гладно между 6,1ммол/л и 7,0 ммол/л, а НГТ като ниво на КЗ между 7,8 ммол/л и 11,1 ммол/л в хода на ОГТТ. Изводите от този мета-анализ могат да бъдат обобщени, както следва – 18 проучвания изследват връзката между НГТ и ССЗ, като относителният риск (ОР) за развитието на ССЗ варира от 0,65 до 2,50. Обобщеното ОР се изчислява на 1,20 (95% доверителен интервал [CI]: 1,12 до 1,28). Други 8 проучвания разглеждат НГГ и връзката й със ССЗ. Оценките на ОР за отделни проучвания варират от 0,87 до 1,40, докато обобщената оценка на ОР е 1,18 (95% CI: 1,09 до 1,28). В 8 проучвания за НГТ индивидуалните оценки на ОР варират от 0,83 до 1,34, с обобщена оценка на ОР от 1,20 (95% CI: 1,07 до 1,34). Пет проучвания комбинираха НГГ и НГТ; обобщеното ОР е 1,10 (95% CI: 0,99 до 1,23).
Няма значителна разлика между обобщените оценки за мъже и жени. Дори да приемем този анализ като показателен, че преддиабетът умерено повишаване на риска от развитие на ССЗ, това не доказва, че преддиабетният диапазон на нивата на КЗ директно причинява атеросклероза, въпреки, че статистическите данни показват това. Проблемът се крие в това, че хората с преддианет, най-често имат и метаболитен синдром, които се характеризира със затлъстяване, дислипидемия, хипертония и повишение на проинфламаторните белтъци [38]. Разбира се, ако междинната хипергликемия, независимо само по себе си, повиши риска от ССЗ с 20%, това не е факт, които трябва да бъде подценяван и тогава усилията за понижаване на плазмените нива на КЗ до нормални граници биха били оправдани. Повечето проучвания при лицата с преддиабет разглеждат хипотезата дали намалението на нивата на КЗ до нормални стойности би забавило превръщането на това състояние в диабет. Аргументът срещу лекарствената намеса при преддиабетно състояние е, че той може да не предотврати развитието на диабетно микросъдово заболяване в дългосрочен план. Въпреки това, ако стойностите на КЗ в преддиабетния диапазон повишават риска от ССЗ с 20%, това би било силен аргумент за намеса, с цел намаляване на резултатите от макроваскуларните усложнения. Единственият начин за разрешаване на този въпрос би бил чрез клинично изпитване с ясно поставена крайна цел.
Клиничното проучване DPP [41] цели да провери дали намесата в начина на живот, метформина или тиазолидиндионите биха забавили превръщането на преддиабета в диабет. И трите способа ефективно понижават нивата на КЗ и забавиха развитието на диабет по време на проучването [42]. Въпреки това, DPP не предлага достатъчно данни за да се определи дали някой от тези модалности ще намали ССЗ при пациенти с преддиабет. Повечето хора с преддиабетно състояние имат както хиперинсулинемия, така и инсулинова резистентност. В много проучвания се показва пряка корелация между хиперинсулинемия и атерогенезата [43]. Ако е така, възможно е понижаването на плазмената глюкозата чрез промени в начина на живот или лекарства, насочени към инсулиновата резистентност, да намали атерогенезата на съдовете.
Метаболитен синдром и макросъдова болест
Два големи метаанализа показват, че метаболитният синдром повишава риска от макросъдови ССЗ приблизително 2 пъти [44,45]. Тъй като голяма част от пациентите с метаболитен синдром имат преддиабет, може да се очаква, че преддиабетът също обуславя повишен риск от ССЗ, когато е в рамките на метаболитния синдром.
Цели при наличие на преддиабет
Основните медицински последици при хората с преддиабет са макроваскуларните заболявания и развитие на ЗД тип 2, което би допринесло до развитие на микроваскуларни заболявания. Макроваскуларната болест се проявява както преди, така и след началото на ЗД, докато микроваскуларните заболявания се проявяват няколко години след отключването на ЗД. Следващият раздел предоставя общ преглед за профилактика както на макросъдовите, така и на микросъдовите заболявания.
Скрининг за преддиабет
Колкото и важно да е общото здравно изследване, за превенция на хроничните заболявания за националните здравни програми, трябва да има определени критерии, които да обосноват разходите за скрининг за определеното заболяване. Тъй като обаче повечето хора би следвало да посещават периодично своя лекар, съществуват възможности за изследване за преддиабет при тези посещения. Няколко клинични характеристики само по себе си увеличават вероятността от положителна находка: напредване на възрастта, затлъстяване, констелация за метаболитния синдром, фамилна анамнеза за диабет или ССЗ, признаци на атеросклеротично заболяване. Измерването на КЗ на гладно е най-евтиният начин за откриване на преддиабет. ОГТТ и HbA1 не са стандартните скринингови изследвания, но би трябвало да влязат в терапевтичния план, когато става въпрос за високо рискови пациенти. Комбинацията от НГТ и НГГ увеличава вероятността от развитие на ЗД тип 2, което трябва да се има предвид. В общата картина профилактиката на макросъдовите увреждания има приоритет пред микроваскуларната увреда. Следователно, първата стъпка трябва да е извършване на задълбочена оценка на сърдечносъдовия риск.
Профилактика на макросъдовата увреда
Дали преддиабетното състояние само по себе си може да бъде причина за атеросклероза и доведе до някое от усложнения й, е въпрос на който няма конкретен отговор. Въпреки това много хора с преддиабет имат и метаболитен синдром, който несъмнено е рисков фактор за макросъдова болест. Нещо повече, честотата на преддиабета се увеличава с възрастта, а самото стареене е придружено от повишен риск за макросъдова болест. Следователно е разумно да се лекуват агресивно всички рискови фактори за ССЗ при пациенти с преддиабет. Избор на първа линия при тези пациентът е промяна в начина на живот: намаляване на теглото при затлъстели лица, намален прием на храната и с наситени трансмастни киселини, намаляване приема на натрий и повишаване на физическа активност. Използването на лекарства за контрол на рисковите фактори за ССЗ влизат в терапевтичния план при тези пациенти. Целите на терапията включват повлияване на дислипидемия, хипертония и протромботичните фактори. През последните години терапевтичните цели при понижаване на LDL- холестерола се промениха. Съгласно с последни препоръки на лечение на дислипидемия, Европейското кардиологично дружество (ESC) и Европейското дружество по атеросклероза (EAS) от 2019 г., пациентите с метаболитен синдром биха попаднали в групата на пациенти с умерен или висок СС риск, именно поради това оптималните стойности на LDL-холестерол (LDL-C) при тези пациенти е изключително важно.
Статините се препоръчват като медикаменти първа линия при лечение на дислипидемия. LDL-C трябва да се ползва като индикатор на резултата от терапията и e главна цел на лечението в терапевтичните стратегии [46,47]. В гайдлайните са определени таргетни стойности според сърдечносъдовия риск. Има убедителни данни за ефективност в редукция на сърдечносъдовите инциденти при приложението на статини. Намаляване на LDL-С при статин терапия корелира с редукция на релативния риск от сърдечносъдовите инциденти с 30-35%[48,49]. Освен редукция на LDL-С статините имат и плейотропни ефекти. Независими плейотропни ефекти на статините са: противовъзпалителен; подобряване на ендотелната функция; имуномодулация; антиоксидантен; върху атеросклеротична плака – делипидизиращ, модулиращ, стабилизиращ; антитромботичен; антипролиферативен[47].
Според ръководствата на European Atherosclerosis Society LDL-C е критерий за терапевтичен ефект[46].
Препоръки на ESC за превенция (2019 г.) за таргетни стойностина LDL-C при терапия със статини според степента на СС риск:
1. При пациенти с много висок СС риск: (сърдечносъдово-заболяване, захарен диабет тип 2, захарен диабет тип 1 с таргетно органно увреждане, умерено до тежко ХБЗ или SCORE>10%) таргет на стойност на LDL-C<1.8 mmol/L (<70 mg/dL) и/или>50% редукция на LDL-C, ако не се достига до таргетни стойности.
2. При пациенти с висок СС риск: (множество рискови фактори и SCORE>5-10%) таргет на стойност на LDL-C <2.5 mmol/L (<100 mg/dL). 3. При срeден СС риск: (SCORE>1-5% таргетна стойност на LDL-C<3 mmol/L (<115 mg/dL).
Европейското кардиологично дружество разработва препоръки за терапевтично поведение според СС риск. Според Препоръките на European Atherosclerosis Society (ЕАS) още при първа визита се препоръчва да стартира статин терапия в максимални дози: аtorvastatin 80 mg; rosuvastatin 40 mg; pitavastatin 4 mg; simvastatin 80 mg не се препоръчва (висок риск от миозит, рабдомиолиза)[45,47]. Препоръчва се оценка на ефикасността и безопасността на лечението на 4-6 седмица. Максималната статин терапия при много пациенти не осигурява достигане до LDL-C таргетни стойности и в такива случаи може да се обсъди: добавяне на ezetimibe към статин терапия.
Статин–ezetimibe комбинацията редуцира LDL-C до 60-70%. При LDL-C>70 mg/L (1.8 mmol/L) при пациенти с много висок риск, които са с ИБС или диабет тип 2, може да се добави и трети агент – секвестрантни жлъчни киселини. При пациенти с високи триглицериди и нисък HDL-C или триглицериди >500 mg/dL (>5.7 mmol/L) се обмисля високоефективен статин заедно с фибрат. Допълнителна LDL-афереза се обмисля при много високо рискови пациенти с ИБС, резистентен на терапия LDL-C или при статин нетолерантност 47,48]. При пациенти с хетерозиготна фамилна дислипидемия (HeFH) и много висок риск, в случаите когато не се постигат прицелните стойности със статинова терапия или с непоносимост към статини, може да се приложи PCSK9 антитяло (evolocumab) [45,47].
Средната допълнителна редукция на LDL-C е от 55% до 76%.
Друга основна цел е кръвното налягане да се понижи до 130/85 mm Hg, а за предпочитане до 120/80 mm Hg. Може да се използва всяко от стандартните лекарства за понижаване на кръвното налягане (напр. инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим/блокери на ангиотензиновите рецептори, калциеви блокери, диуретици, бета-блокери). Доказателствата стойност и проучванията, които дават отговор на това дали да се предпочете едно лекарство пред друго, са ограничени. Независимо от това, лекарите трябва да имат предвид, че някои бета-блокерите и по-високите дози тиазиднидиуретици могат да повишават нивата на КЗ при пациенти с преддиабет и такива предразположени към ЗД тип 2[49].
Наскоро голямо клинично проучване установи, че терапията с аспирин в ниска доза, не намалява като цяло СС риск при пациенти с ЗД [50]. В проучването, тази констелация, обаче важи за пациентите с разгърнат ЗД тип 2, приемащи лекарства за понижаване на КЗ. Тези лица, които провеждат само диетолечние, показват намаляване на СС риск при прием на аспирин. Това предполага, че пациентите с ранен диабет и почти със сигурност тези с преддиабет ще имат полза от приема на аспирин.
Профилактика на микроваскуларни заболявания
Единственият начин да се предотврати (или забави) микроваскуларното заболяване при пациенти с преддиабет е да се предотврати (или забави) развитието на самия диабет. За съжаление няма стандартизиран начин за предотвратяване бета клетъчната дисфункция, при лица, предразположение към ЗД тип 2. Поради това трябва да се насочи вниманието върху лекуването на инсулиновата резистентност, ако съществува така. Първо средство на избор при тези пациенти е промяната в начина на живот – намаляване на теглото и повишена физическа активност, като в DPP [39] ясно личи ефикасността на този подход. Следователно всички лица с преддиабет трябва да бъдат насърчавани да променят стила си на живот. DPP показва, че терапията с метформин също може да забави конверсията на преддиабет към ЗД тип 2 при около 40% от пациентите. Това доведе до препоръка за употребата на метформин при лица с НГГ, придружено с НГТ и други рискови фактори за метаболитен синдром (39). Дали този подход обаче, ще забави съществено развитието на микроваскуларни заболявания, ще е необходимо голямо клинично проучване, което да докаже или отхвърли това твърдение.
През последните години, като нов клас медикаменти за лечение на затлъстяване, с поне един компонент на метаболитния синдром, e групата на GLP1-рецепторните агонисти. При част от медикаменти (семаглутид, дуаглутид и лираглутуд) от този клас се доказаха СС ползи, при използването им от пациенти със ЗД тип 2, що се отнася до макросъдовото засягане. В отделни програми обаче се доказа, че дуаглутид има ефект както при първичната, така и при вторична превенция на атеросклеротичните ССЗ[51], а лираглутида в доза 3 мг на ден има сигнификантен ефект върху намаляване на телесното тегло и намалява риска за развитие на ЗД, при пациенти с метаболитен синдром или с ИМТ над 30 кг/м2 или при такива с ИТМ над 25 кг/м2 и поне един от компонентите на метаболитния синдром [52]. Именно тези клас медикаменти, може би в бъдеще биха били първо медикаментозно, средство на избор при лечение на пациенти с преддиабет и висок СС риск.
Профилактика на общественото здраве
Както повече медицински специалисти, така и широката общественост, са все по-загрижени от нарастващата епидемията от ЗД тип 2. Повечето хора познават поне един роднини или приятели, които имат ЗД и знаят от първа ръка за последствията от това хронично заболяване. Следователно, когато на пациент се диагностицира преддиабет, загрижеността на този пациент обикновено се увеличава значително. Това осигурява стимул за ефективна намеса на медицинския специалист. Преддиабетъте е белег, който може да насочи лекаря към евентуален метаболитния синдром, който носи по-голям риск от макросъдови ССЗ.
В заключение – използването на концепцията за преддиабет може да бъде полезен инструмент за намеса и предотвратяване както на макросъдови, така и на микросъдови заболявания, затова използването на този термин би трябвало да навлиза все повече в сферата на клиничното и общественото здраве.
Библиогрфия:
1. Bakker W, Eringa EC, Sipkema P, van Hinsbergh VW. Endothelial dysfunction and diabetes: roles of hyperglycemia, impaired insulin signaling and obesity. Cell Tissue Res 2009;335:165– 89.
2. Tikellis G, Wang JJ, Tapp R, et al. The relationship of retinal vascularcalibre to diabetes and retinopathy: the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab) study. Diabetologia 2007;50:2263–71.
3.American DiabetesAssociation. Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus. Diabetes Care 2010;3 Suppl 1:S62–9.
4. Tapp RJ, Tikellis G, Wong TY, Harper CA, Zimmet PZ, Shaw JE;Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study Group. Longitudinal association of glucose metabolism with retinopathy: results from the Australian Diabetes Obesity and Lifestyle (AusDiab) study. Diabetes Care 2008;31:1349 –54.
5. Sprague RS, Ellsworth ML. Vascular disease in pre-diabetes: new insights derived from systems biology. Mo Med 2010;107:265–9.
6. Singleton JR, Smith AG, Russell JW, Feldman EL. Microvascular complications of impaired glucose tolerance. Diabetes 2003;52: 2867–73.
7. Gabir MM, Hanson RL, Dabelea D, et al. Plasma glucose and prediction of microvascular disease and mortality: evaluation of 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2000;23:1113– 8.
8. Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia 2008;51:714 –25.
9. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oxidative stress in early diabetic nephropathy: fueling the fire. Nat Rev Endocrinol 2011;7: 176–84.
10. Tapp RJ, Shaw JE, Zimmet PZ, et al. Albuminuria is evident in the early stages of diabetes onset: results from the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Am J Kidney Dis 2004;44: 792–8.
11. Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T, et al. The relationship between proteinuria and coronary risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2008;5:e207.
12. Plantinga LC, Crews DC, Coresh J, et al., for the CDC CKD Surveillance Team. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673– 82.
13. Singleton JR, Smith AG. Neuropathy associated with prediabetes: what is new in 2007? Curr Diab Rep 2007;7:420–4.
14. Smith AG, Singleton JR. Impaired glucose tolerance and neuropathy.Neurologist 2008;14:23–9.
15. Fox CS, Larson MG, Leip EP, Meigs JB, Wilson PW, Levy D. Glycemic status and development of kidney disease: the Framingham Heart Study. Diabetes Care 2005;28:2436–40.
16. Rajabally YA. Neuropathy and impaired glucose tolerance: an updated review of the evidence. Acta Neurol Scand 2011;124:1– 8.
17. Horowitz SH. Recent clinical advances in diabetic polyneuropathy. CurrOpinAnaesthesiol 2006;19:573– 8.
18. Pittenger GL, Mehrabyan A, Simmons K, et al. Small fiber neuropathy is associated with the metabolic syndrome. MetabSyndrRelatDisord 2005;3:113–21.
19. Kuroda N, Taniguchi H, Baba S, Yamamoto M. The pupillary light reflex in borderline diabetics. J Int Med Res 1989;17:205–11.
20. Kuroda N, Taniguchi H, Baba S, Yamamoto M. Cardiovascular andpupillary light reflexes in subjects with abnormal glucose tolerance. Diabetes Res Clin Pract 1989;7:213– 8.
21. Keenan JD, Fan AZ, Klein R. Retinopathy in nondiabetic personswith the metabolic syndrome: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Ophthalmol 2009; 147:934–44.
22. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A, for the KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31:464 –9.
23. McVeigh GE, Cohn JN. Endothelial dysfunction and the metabolic syndrome. Curr Diab Rep 2003;3:87–92.
24. Czernichow S, Greenfield JR, Galan P, et al. Macrovascular and microvascular dysfunction in the metabolic syndrome. Hypertens Res 2010;33:293–7.
25. de Jongh RT, Serné EH, Ijzerman RG, de Vries G, Stehouwer CD. Impaired microvascular function in obesity: implications for obesityassociated microangiopathy, hypertension, and insulin resistance. Circulation 2004;109:2529 –35.
26. Jadhav ST, Ferrell WR, Petrie JR, et al. Microvascular function, metabolic syndrome, and novel risk factor status in women with cardiac syndrome X. Am J Cardiol 2006;97:1727–31.
27. Bairey Merz CN, Shaw LJ. Stable angina in women: lessons from the National Heart, Lung and Blood Institute–sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2011;12: 85–7.
28. Dean JD, Jones CJH, Hutchison SJ, Peters JR, Henderson AH. Hyperinsulinemia and microvascular angina (Syndrome X). Lancet 1991;337:456 –7.
29. Li FYL, Cheng KKY, Lam KSL, Vanhoutte PM, Xu A. Cross-talk between adipose tissue and vasculature: role of adiponectin. Acta Physiol (Oxf) 2011;203:167– 80.
30. Vanhoutte PM, Shimokawa H, Tang EH, Feletou M. Endothelial dysfunction and vascular disease. Acta Physiol (Oxf) 2009;196:193–222.
31. Liese AD, Hense HW, Döring A, Stieber J, Keil U. Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non-diabetic urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95. J Hum Hypertens 2001;15:799–804.
32. Kim YI, Kim CH, Choi CS, et al. Microalbuminuria is associated with the insulin resistance syndrome independent of hypertension and type 2 diabetes in the Korean population. Diabetes Res Clin Pract 2001; 52:145–52.
33. Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16:952– 8.
34. Chait A, Bornfeldt KE. Diabetes and atherosclerosis: is there a role for hyperglycemia? J Lipid Res 2009;50 Suppl:S335–9.
35. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999;22:233– 40.
36. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of37 prospective cohort studies. BMJ 2006;332:73– 8.
37. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM, for the NHANES III and NCEP Investigators. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003;52: 1210–4.
38.National Diabetes Data Group. Classificationanddiagnosisofdiabetesmellitusandothercategoriesofglucoseintolerance. Diabetes 1979;28:1039 –57.
39.Gerstein HC, Santaguida P, Raina P, etal. Annualincidenceandrelativeriskofdiabetesinpeoplewithvariouscategoriesofdysglycemia: a systematicoverviewandmeta-analysisofprospectivestudies. DiabetesResClinPract 2007;78:305–12.
40. Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2010;55:1310 –7.
41. Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, et al., for the DPP Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005;54:1150–6.
42. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al., for the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.
43. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al., for the DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096 –105.
44. Lonn EM, Gerstein HC, Sheridan P, et al., for the DREAM (and STARR Investigators. Effect of ramipril and of rosiglitazone on carotid intima-media thickness in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: STARR (STudy of atherosclerosis with Ramipril and Rosiglitazone). J Am Coll Cardiol 2009;53:2028–35.
45. Kaul S, Diamond GA. Diabetes: breaking news! Rosiglitazone and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol 2010;7:670 –2.
46.European Guidelines in Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal 2016;37:2315-2381.
47.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias Еuropean Heart J, 2014;35;2146-2157.
48.Alberico L Catapanoеt al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart J, 2016; 37 (39): 2999–3058.
49.Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European. Atherosclerosis Society. ЕuropeanHeartJ, 2014;35;2146-2157.
50. Okada S, Morimoto T, Ogawa H, et al., for the JPAD Trial Investigators. Differential effect of low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in diabetic management: a subanalysis of the JPAD Trial. Diabetes Care 2011;34:1277– 83.
51. Hertzel C Gerstein et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial Lancet 2019 Jul 13;394(10193):121-130. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3. Epub 2019 Jun 9.
53. Carel W Le Roux, Arne Astrup et al, 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: A randomised, double-blind trialFebruary 2017The Lancet 389(10077)DOI:10.1016/S0140-6736(17)30069-7
