Ранното приложение на инсулин при захарен диабет тип 2 – продължение

Брой 3/2004

Р. D. HOME ЕТ AL.

Продължение от брой 2/2004

Рискове от по-ранното включване на инсулин

Риск от хипогликемия
Потенциалните рискове, свързани с ранното включване на инсулин, съответстват на тези при започване на инсулинова терапия на всеки етап от нормалния ход на диабета. От тях най-важна е хипогликемията. Симптоматичната или биохимичната хипоглике­мия са чести при хората с ди­абет тип 2 със строг гликемичен контрол, независимо дали са в резултат на инсулин или сулфонилурейни медикаменти.15 Обратно, тежката хи­погликемия е рядка и, в абсолютни стойности, рискът е по-голям при хората с диабет тип 1, отколкото при тези със захарен диабет тип 2. Но това, че се среща относително рядко, не трябва да омаловажава присъщите и опаснос­ти, въпреки че дългосрочните данни от UKPDS при пациенти с относително стриктен контрол показват, че леталният риск е малък.7 8

Проблемът с хипогликемията не е свързан само с инсулиноввата терапия. Обзор на Американската диабетна асоциация (ADA) от 1994 г. подчертава, че тежката хипогли­кемия може да бъде най-важното усложнение, свързано с ле­чение със сулфонилурейни препарати, и че възрастните може да са особено предразположени при наличие на пропуснати хранения или бъбречно увреждане.17 Сулфонилурейните медикаменти са честа причи­на за спешни хоспитализации18 и проучбането на A s p l u n d и сътр. от Шведския регистър за нежелани лекарствени реакции показва, че случаите на тежка хипоглике­мия, свързана със сулфонилурейно лечение при възрастни, са 10—20 %.19,20 Но въпреки че тези анализи показват, че хипогликемията е проблем при възрастните пациенти, особено при наличието на сърдечно заболяване или бъбречно увреждане, захарният диабет тип 2 вече все по-често се диагностицира в по-млада възраст. Клиничните впечатления навеждат на мисълта, че тези хора на средна възраст с по-изразена инсулинова чувствителност не би трябвало да имат проблеми с хипогликемията, но данните, подкрепящи това твърдение, са все още недостатъчни.

Данните от проучването Kumamoto показват забележителна нулева честота на тежка хипогликемия при хора с диабет тип 2, получаващи инсулинова терапия.21 То се различава от UKPDS и други проучвания, където честотата варира от 2,3 до 7,8 %.7-15-2223 При все това, когато се има предвид хипогликемията при хора на лечение с инсулин, може да се определи, че рискът е в зависимост от терапевтичната схема и вида на използвания инсулин. Например Yki-Jarvinen и сътр.24 намират разлика между NPH инсулин и инсулин вlarвine, докато Anderson и сътр.25 съобщават за различия, когато инсулин lispro или немодифициран човешки инсулин се прилагат преди хранене. Бе установено, че приложението на инсулин в комбинация с метформин при пациенти, нелекувани до мо­мента с инсулин, е свързано с по-малък риск от хипоглике­мия в сравнение с монотерапията с инсулин.26

Лабораторни проучвания предполагат също връзка между приема на алкохол и хипогликемията (предизвикана с кламп-техника) в смисъл на неговите ефекти върху механизмите на обратна регулация на глюкозата.27 Но тези проучвания не отразяват ре­алните хипогликемични епизоди или навиците за консумация на алкохол; значението на алкохола за разбитието на хи­погликемия при хора със захарен диабет тип 2 не е известно.

Рискът от хипогликемия може да бъде свързан също и с намалената способност да се определи нейното начало. Това може да е специфичен проб­лем при възрастните хора, които може да имат променено усещане за хипогликемия, намалена познавателна функция и понижени отговори за об­ратна регулация.2829 Обрат­но, проучвания при млади хора с диабет тип 2 предполагат, че прагът на хипогликемичната обратна регулация е пони­жен (проявява се при по-високи стойности на кръвната за­хар) в сравнение със здрави контроли.30-32 Това фактичес­ки може да предотврати развитието на тежки хипогликемични епизоди, но пациентите може да се чувстват с ниска кръвна захар дори когато гликемичните нива са нормални/високи и съотбетно избягват да приемат медикаменти.

Като цяло някои данни показ­ват, че тежката хипоглике­мия може да бъде проблем, ма­кар и не толкова чест, при хората с диабет тип 2, особено при определени условия, включващи бъбречна недостатъчност и намален прием на храна.33’34 Рискът при сулфонилурейното лечение е далеч по-важен проблем в присъcmвuemo на тези фактори, въпрeku че той може да не е moлкoва голям с вързодейcmващume стимулатори на uнcyлuнoваmа секреция, нап­ример репаглинид (за cправкu вж. Landвraf,35 Nattrass и Lauritzen36). Всеки риск от хи­погликемия, cвързана с прило­жение на инсулин, може eвeнтуално да бъде намален, но не и елиминиран, чрез cъomвemното внuманue към терапията и обучението. Нещо пoвече, гъвкавocmmа на лечението е важeн фактор при някои хо­ра; при динамичен стил на живom, с гъвкава терапия, включваща бързoдeйcmващu инсулини или стимулатори на uнcулuнoваmа секреция, порядко има хипогликемия, отколкото при по-малко съобразените с режима схеми, които се прeпoръчваm на хората с диабет тип 2.

Инсулин и атерогенност мит и реалност
Епидемиологичните проучванuя лансираха cхващанemo, че хиперинсулинемията може да се явu cвързващo звeнo между хипертонията, затлъсmяванemo и глюкозната резистентност.37 Въпреки че инсулинът има няколко потенциално хипертонични дeйcmвuя, общият ефект от екзогенния инсулин при чoвeка е вазoдuлаmацuя, която фак­тически прuчuнява намаляване на кръвнomo налягане при хипертоници или здравu хора без диабет.38 Нещо пoвeчe, хо­ра с някои форми на хронична ендогенна (инсулином39) или екзогенна (лeкуван диабет тип 140, 41) хиперинсулинемия oбuкнoвeнo имат нормално кръвнo налягане. Тези промени може да се наблюдаваm само при наличие на заmлъcmяванe или микроалбуминурия/протеинурия (вж. Moвensen40). Ocвeн moва епидемиологичните доказаmeлcmва за връзка между пoвuшeнume uнcулuнoвu нuа и хипертонията не са последoваmeлнu докато данните за кавказкаmа популация изглеждат солидни, те не са такuва за испанското и негроидното население.42-44

Клиничните насоки, наскоро пoдгomвeнu от NCEP (National Cholesterol Education Proвram) Експертен борд (Adult Treatment Panel III ATP III), подчeрmаваm сигурната връзка между захарен диабет (особено диабет тип 2) и исхемична болест на сърцето (ИБС) и пocлeдващаmа нужда от агреcuвна терапия. Инcулuнoваmа резистентност и cвързанume с нея прoявu пoвuшeнu VLDL (липопротеини с много ниска плътност) с пocлeдващo покачванe на нuвomo на плазмените триглицериди, намален HDL (липопротеини с вucoка плътност) холестерол, пoява на по-малки и по-плътни LDL (липопротеини с ниска плът­ност), пoвuшeнue на кръвнoто налягане и намаление на въглeхuдраmнuя толеранс заедно oбразуваm синдром X, които е носител на вucoк риск за ИБС.46 Хиперинсулинемията не mрябва да се смята за патогенетична част от този синдром, а по-скоро е компен­саторно пocлeдcmвue от инcулuнoва резистентност.

Няколко големи прoучванuя правяm оценка на връзкаmа между uнcулuнoвume нuва и забoлeваeмocmmа и смъртността от ИБС. Хелзинкското полицейско прoучванe установява значителна връзка между uнcулuнoвume нuва след натоварванe с глюкоза и ИБС, въпреки че връзкаmа omcлабва по-късно при прocлeдяванemo.47 От друга страна, Парижкото nрocneкmuвнo uзcлeдванe не намира логична връзка между uнcулuнoвume нuва след натоварванe с глюкоза и ИБС, въпреки че инсулинът на гладно е показателен за ИБС.48 Обрат­но, Бъселтонското прoучванe от Aвcmралuя предполага, че серумният инсулин не е директен рucкoв фактор за ИБС, въпрeкu че може да е рucкoв маркер (при мъжете, но не при жените), cвързан с други промeнлuвu вeлuчuнu.49 По същия начин Бедфордското изследванe не намира връзка между базoваmа серумна uнcулuнoва концентрация и 10-годишната cърдeчнo-cъдoва смъртност или забoлeваeмост при хора с граничен диа­бет, за които сега се счита, че имат формален захарен диабет.50

Скорошно прoучванe при пациенти със захарен диа­бет тип 2 предполага mакава връзка при мъжете, но не и при жените.51 Но докато предuкmuвнomo значение на повuшeнuя инсулин в кръвmа е нeзавucuмo от кoнвeнцuoналните рucкoвu фактори за ИБС, тои не може да бъде от­делен от рucкoвume фактори в групата на хиперинсулине­мията фисок индекс на телес­на маса, пoвuшeнu триглице­риди и нисък HDL холестерол). Мета-анализът на прoучванuята, uзcлeдващu хиперинсули­немията и cърдeчнo-cъдoвume забoляванuя, са намерили само слаба положителна връзка.52 Тази корелация е mвърдe слаба да подкрепи cmанoвuщemo, че инсулинът има ocнoвна пряка роля в патогенезата на сърдeчнo-cъдoваmа болест.

Никое от по-горните проучванuя не разгранuчава хипе­ринсулинемията от инсулиноваmа резистентност. Едно uзпumванe, което е uзмeрвалo двeme прoмeнлuвu вeлuчuнu, уcmанoвява, че няма нeзавucuма връзка между маркерите за атеросклероза и uнcулuнoвuте нuва, докато при инсулиноваmа резистентност е наме­рена emнo-завucuма асоциация.53

Ако между отделни променлuвu mрябва да се уcmанoвu патофизиологична връзка, общоприето е, че са необходими пocлeдoваmeлнu епидемиологични прoучванuя. Не е mакъв случаят с хиперинсулинемия­та и ИБС. Понастоящем има оскъдни nрocneкmuвнu данни от прoучванuя. въпреки moва заключението от UKPDS mрябва да бъде, че инсулиноваmа терапия, прилагана в продължение на 15 години, не е cвързана с увeлuчаванe на смъртността и забoлeваeмoстта от cърдeчнo-cъдoвu забoляванuя. Допълнителни дан­ни пoказваm, че uнmeнзuвнomo лечение с инсулин може да бъде от полза за намаляване на смъртността при хора със захарен диабет, прекарали остър инфаркт на миокарда, и дори при пациенти без заха­рен диабет в критично състояние.55

Увеличението на телесното тегло и терапията с инсулин
Около две трети от стойността на цялата заболеваемост, смъртност и здравни грижи за пациентите със заха­рен диабет тип 2 се дължат на сърдечно-съдовата болест.56 Тъй като затлъстяването е един от няколко взаимосвързани фактора, много лекари го считат за важна пречка при използването на инсулин и, в по-малка степен, при лечението с някои перорални медикаменти. Наддаване на телесно тегло в рамките на 2,5 7,5 kв е наблюдавано в първаmа година от тера­пията с инсулин, 724, ет-ет като степента на увеличение намалява с времеmo. Според UKPDS средното общо увеличение на телесното тегло след 15 години инmензивнo лечение с ин­сулин е около 7 kв.7 Но прoучването Kumamoto усmанoвява само слабо и незначително увеличение на индекса на те­лесна маса (BMI) след 8 години инсулинoва терапия.21

Свързанomo с лечението увеличение на телесното тегло при хората с диабет е във връзка с подобрения кръвнoзахарен контрол, измерен чрез редукцията на HbA1c. Когато гликемичният контрол е подобрен, загубата на енергия чрез урината (глюкозурия) намалява и съomвеmнo на moва се явява увеличение на теглото.57 Следoваmелнo наддаването на тегло е неизбежно при отлагане на антихипергликемичната терапия до появаmа на значителна глюкозу­рия, oсвен ако не се изпoлзваm анорексични медикаменти ка­то метформин. Нещо пoвече, от клиничната практика е извесmнo, че пациенти с лош контрол на кръвнаmа захар преди запoчване на какваmo и да е терапия фключително терапия с инсулин), които впoследсmвие имат добър терапевmичен omгoвoр, са изложени на по-голям риск от увеличение на телесното тегло. Други фактори, като увеличен хранителен прием, също могат да допринесат за moва, особено когато се приемат пoвече въглехидраmи с оглед профилактика или лечение на хипогликемията. Наддаването на тегло може да е по-изразено при пo-инmензивна инсулинoва терапия, въпреки че бързoдейсmващиmе инсулини са свързани с по-слабо увеличение на телесното тегло.25 60

Някои прoучвания пoказваm, че наддаванеmo на тегло мо­же да се намали чрез комбиниране на инсулин с метформин. Например Makimattila и сътр.57 дoкладваm средно уеличение на телесното тегло със 7,5 kв след едногодишно лечение са­мо с инсулин, в сравнение с 3,8 kв при комбинация на инсулин и метформин. Нещо пoвече, пациентите, изпoлзващи тази комбинация, имат намалени нужди от инсулин и редуциран диетичен прием всравнение с тези на самостоятелна инсулинoва терапия.57

Краят в следващия брой…