АТ 1 рецепторни антагонисти

Брой 11/2002

Проф. Д-р Ив. Крушков
Д-Р С. Лазаров, Д-р Р. Николов

Ренин-ангиотензин алдостероновата система (РААС) е ензимна каскада с множество важни физиологични функции. Патологичното активиране на РААС играе важна ро­ля в патогенезата на редица сърдечно-съдови болести, включително атеросклероза, есенциална хипертензия, сърдечна недостатъчност и диабетна микроангиопатия. Блокирането на РААС представлява важна терапевтична стъпка в комплексната терапия на споменатите заболявания. Възможно е РААС да се блокира фармаколо­гично на ниво ангиотензин конвертиращ ензим (АСЕ) или АТ1 рецептори (1 6; 15).

Ключово място в РААС се пада на ензима ренин, който се синтезира под формата на проре­нин от macula densa в бъбречните гломерули, в кръвоносните съдобе, в сърцето и други тъкани. В системната циркулация проренинът се конвертира в ре­нин. Основната му функция се изразява в превръщане на ангиотензиногена в неактивния декапептид ангиотензин I (AT-I) и представлява лимитираща стъпка в РААС. Тя повлиява директно концентрацията на AT-I и индиректно на AT-II и обуслабя ефектите на AT-II. При част от болните с артериална хипертония и сърдечна недос­татъчност, съществува и по­вишена плазмена ренинова активност (1 6; 15 17).

Пътища за образуване на AT-II
АТ-Н е октапептид (Asp-Arg-ValTyr-lle-His-Pro-Phe), който е ключов елемент на РААС. В зависимост от мястото, кьдето се синтезира, AT-II се среща в две
форми плазмена и тъканна (с произход от съдовия ендотел). Нивото на първата се повишава при т. нар. „високо-ренинови форми“ на артериална хиперто­ния и сърдечна недостатъч­ност, а на втората при вродена или придобита ендотелна дисфункция. При физиологични условия, артериална хипертен­зия и други, АТ-Н се образува чрез конверсията на AT-I по т. нар. „класически път“. Медиира се от хидролазата ангиотензин-конвертиращ ензим (АСЕ), локализиран главно в белите дробове и съдовия ендотел. АСЕ изпълнява функията и на кининаза (кининаза II), разграждайки кинините до неактивни фраг­менти (1 6; 15).

Инхибиторите на АСЕ блокират както системното, така и локалното превръщане на AT-I в АТ-Н. Освен това, те водят до натрупване на кинини, като инхибират тяхното разграждане. По този начин АСЕ инхибитори­те имат двоен вазодилататорен ефект. Натрупването на кинини в тъканите обаче, може да доведе до клинични симптоми като кашлица и ангиоедем. При болни с атеросклероза, захарен диабет и системни васкулити, значително количество от про­изведения АТ-Н се образува по т. нар. „алтернативни или индуцируеми пътища11. Те се медиират не от АСЕ, а от индуцируеми протеази, като мастоцитната химаза (мастоцитен химотрипсин), катепсин G и тъканния активатор на плазминогена (tPA). Под действието на катепсин G и tPA, ангиотензиногенът се превръща директно в АТ-П. Мас­тоцитната химаза превръща АТ-1 8 АТ-П. (1 -4, 12, 15, 16)

Рецептори за АТ-Н. АТ-Н предизвиква ефект чрез четири вида рецептори АТ1, АТ2, АТЗ и АТ4. Всички те имат седеммерна трансмембранна структура и са асоциирани с G протеин. АТ1 рецепторът се асоцииран с фос­фолипаза С и има два субтипа АТ1А и АТ1 в. Те са разположени в съдовете, мозъка, периферните нерви, сърцето, бъбреците и надбъбречните жлези. АТ2 рецепторът е асоцииран с ензима аденилатциклаза и също има два субтипа АТ2А и АТ2в. Те са локализирани в надбъбречните жлези, мозъка, сърцето, миометриума, в някои увредени тъкани, във фетуса. Между АТ1 и АТ2 има приблизително 34% хомоложност. АТЗ рецепторът все още не е локализиран при човек. АТ4 рецепторът е разположен в мозъка, сърцето, съдовете, белите дробове, простатата, бъбреците и надбъбречните жлези. От патогенетична и фармакологична гледна точка, най-важно значение за патогенезата и терапията на сърдечно-съдовите болести имат АТ1 рецепторите. (1 -4, 12, 15, 16) AT-II медиира множество раз­нообразни физиологичны ефекти. Чрез АТ1 той предизвиква директна вазоконстрикция, стимулирайки синтезата на ендотелин 1 и други вазоконст­риктори с произход от съдовия ендотел. Освен тоба, AT-II повишава реабсорбцията на NaCI в бъбреците, нхибира секрецията на ренин от macula densa, усилва освобождаването на аргинин-вазопресин и активира симпатико-адреналната система, стимулира хипертрофията на миоцитите, хиперплазията на фибробластите и секрецията на колаген, повишава миокардния контрактилитет (предизвиква аритмии), стиму­лира образуването на суперок­сид и инхибитор 1 на плазминогенобия активатор.

Чрез АТ2, AT-II инхибира клетъчната про­лиферация, стимулира диференциацията на клетките и апоптозата, отделянето на азотен оксид (N0) от съдовия ендотел, контролира натриурезата и усилва синтеза на бъбречни простагландини и кинини. Чрез АТ4, AT-II предизвиква вазодила­тация на бъбречните съдове и стимулира образуването на плазминоген актибаторния ин­хибитор 1 (1 4, 12, 15 17).

АТ1 рецепторни блокери (сартани)
Днес в клиничната практика започна употребата на нова група лекарствени препарати за инхибиране активността на АТ-il, които блокират АТ1 рецепторите. Общото за тази група лекарства е, че те намаляват системното съдово съпротивление и активността на РААС и блокират АТ1 рецепторите. AT-II рецепторните блокери имат редица клинични предимства пред АСЕ инхибиторите. Те блокират само АТ1 рецептори­те и не оказват влияние върху други метаболитни пътища. Не предизвикват кашлица, възпаление и ангиоедем поради това, че не повишават нивото на брадикинина. Селективната блокада на АТ1 рецепторите не води до активация на ЦНС. Нивото на AT-II в плазмата се повишава и той се насочва към АТ2. Посред­ством бъбречните АТ2в рецептори се регулира AT-II сигнала за възбуждане на АТ2А рецептори­те, които медиират инхибицията на растежа на ендотелните клетки в съдовата стена. По този начин не се развива хипертрофия на съдовата стена и гломерулонефрит. АТ1 рецеп­торните блокери, за разлика от АСЕ инхибиторите, не индуцират локален синтез на АТ-И по алтернативни пътища. Не е до­казано намаление на азотен ок­сид, вазоактивни простагланди­ни и субстанция Р. При инхибирането на АТ4 рецепторна сис­тема се медиира вазодилатация (1 -4, 12, 15-17)

Losartan (Cozaar). Losartan е първият АТ1 рецепторен анта­гонист от групата на сартаните, въведен в клиничната прак­тика през 1992 г. Той е предлекарство и приложен in vivo се метаболизира в черния дроб до активния метаболит ЕХР 3174. Последният е 10-20 пъти поактивен от losartan. При използването му в дневна доза от 50 mg, lozartan намалява сигнификантно систолното и диастолното артериално налягане. Понижава се и серумното ниво на пикочната киселина и екскрецията й с урината (урикозо-уричен ефект). Losartan намалява хипертрофията и пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки и кардиомиоцитите. Притежава вероятен антиаритмичен ефект при болни с остър миокарден инфаркт. Той е подходящ за лечение на неусложнена есенциална хипертен­зия, хипертензия с астма или със захарен диабет. Losartan се екскретира през билиарния тракт и бъбреците и това го прави подходящ за лечение на есенциална хипертензия със средно тежко бъбречно увреждане. Страничните ефекти на Losartan са: главоболие (14.1%), инфекции на горни дихателни пътища (6.5%), световъртеж (1%), умора (3.8%), анемия (в експериментални условия) и каш­лица (3.1%). Терапевтичните дневни дози на losartan са от 25 до 150 тд, като най-често средна доза е 50 тд. Лечението обикновено започва с ниски дози -25 тд (3-6, 8, 15).

Ibresartan (Aprovel). Ibresartan оказва своя ефект в дози от 25-100 тд, като той трае 24 ча­са. Понижава артериалното на­лягане, без да променя сърдечната честота. Плазмената ренинова активност, AT-I и AT-II нарастват при дози от 25 и 300 тд. Не е доказана промяна в ни­вото на алдостерона. За разли­ка от losartan, ibresartan не притежава урикозуричен ефект (3 -6, 8, 15).

Candesartan cilexetil. Той е ак­тивен AT-II рецепторен антаго­нист с непептидна структура. Орално активният candesartan представлява промедикамент, който се метаболизира до функционално активния метаболит CV-11974. Той притежава много no-силен антихипертензивен ефект от losartan. Еднократната доза от 1 тд оказва добър антихипертензивен ефект при пациенти с есенциална хипертония. При доза от 2.5 тд или дори по-висока, ефектът продължава 24 часа. Изглежда обичайната доза от 4 8 тд, приета веднъж дневно, нормализира артериалното надягане. При терапия с candesartan се наблюдават следните странични ефекти: умора, раш, леко главоболие. При използване на can­desartan се установяват промени в някои лабораторни тестове: леко повишаване на SGOT и SGPT (до 10%), хиперхолестеролемия (до 10%) (3 -6,8,15)

Valsartan (Diovan) Valsartan е сравнително нов медикамент от групата на АТ1 рецепторните блокери. Характеризира се с бърза резорбция и орална бионаличност (23%). Valsartan се метаболизира и се екскретира през билиарния тракт (70%) и бъбреците (30%). Това го прави изключително ефективен при болни с хронична бъбречна недостатъчност. Valsartan притежава по-висока селективност като антагонист на АТ1 рецепторите, изразена главно върху тези в областта на аортата, тъй като цлед 5 min намалява аортния спазъм с 40-60%. По­добно на losartan, valsartan притежава минимален афинитет към адренергичните, хистаминергичните, SP-ергичните, серотонинергичните и мускариновите рецептори. Valsartan се прилага в дневни дози от 80-160 тд. Максималният антихипертензивен ефект на valsartan настъпва след 4-6 часа и продължава 24 часа. Максимален ефект при пациентите с есенциална хипертония, лекувани с valsartan, се получава след две седмици и достига максимума след четири седмици. Противопоказанията страничните ефекти и лекарствените взаимодействия на valsartan са по­добни на тези на losartan (3 6, 8, 15).

Telmisartan (Miscardis).
Telmisartan e високоселективен AT1 рецепторен блокер. Проявява добър ефект върху рецепторната активност на АТ1 рецепторите. Този ефект се наблюдава и при реноваскуларна хипертензия, като понижаването на артериалното налягане продължава 24 часа. При перорално приложение, telmisartan се резорбира бързо и притежава бионаличност около 50%. Полуживотът му е около 24 ч. Telmisartan се прилага в дневна доза от 20-40 тд. При недостатъчен ефект, дневната доза може да достигне 80 тд. Противопоказанията, страничните ефекти и лекарствените взаимодейст­вия на telmisartan са подобни на тези на losartan (3 6, 8, 15).

Eprosartan (Teveten).
Eprosartan e нов блокер на АТ1 рецепторите. Той се отличава с най-къс плазмен полуживот, в сравнение с другите представи­тели от групата на сартаните (5-7 часа). Резорбира се добре при перорално приложение и дос­тига максимална плазмена кон­центрация след 1.5 часа. Eprosartan е най-мощният инхибитор на активацията на симпатико-адреналната система и освобождаването на норадрена­лин. Той е ефективен при дневна доза от 400 тд. Eprosartan и неговите метаболити се екскретират през билиарния тракт (90%) и бъбреците (10%). Това прави eprosartan подходящ за употреба при болни с есенциална хиертензия и хронична бъб­речна недостатъчност (3 6, 8, 15, 16).

АТ1 рецепторни блокери и сърдечно-съдови болести
АТ1 рецепторните блокери са медикамент на избор за профи­лактика или терапия на редица сърдечно-съдови болести, включително атеросклероза, артериална хипертензия, сърдечна недостатъчност и диабетна микроангиопатия (4 6, 8, 15).

АТ1 рецепторни блокери и артериална хипертензия. АТ1 рецепторните блокери са изк­лючително ефективни при есенциална и симптоматична хипертензия. Те медиират директна вазодилатация, инхибират ендотелната дисфункция, инхиби­рат секрецията на алдостерон от надбъбречните жлези, стимулират диурезата и натриурезата. Това води до ефективно понижаване на системното артериално налягане. Освен това, АТ1 рецепторни блокери инхибират пролиферацията и хипертрофията на съдовите гладкомускулни клетки и индуцират тяхната апоптоза и така инхи­бират развитието и прогресията на хипертензибната вазопатия.АТ1 рецепторните блокери са ефектибни като монотера­пия при артериална хипертенизия, асоциирана с ендотелна дисфункция и образуване на AT-II по алтернативни пътища (атеросклероза, васкулит). При лечението на артериалната хипер­тензия, АТ1 рецепторните бло­кери могат успешно да се комбинират с малки дози тиазидни диуретици, ^-блокери и калциеви антагонисти. Тези ефек­ти са особено силно изразени при valsartan и eprosartan. (3 6, 8, 15)
АТ1 рецепторни блокери и сърдечна недостатъчност.
АТ1 рецепторните блокери са изключително ефективни за ле­чение на различни форми на сър­дечна недотатъчност. При ре­дица широкомащабни клинични проучвания се установява, че те са много по-ефективни от АСЕ инхибиторите и допринасят за намаляване на заболеваемостта, хоспитализациите и смъртността при болни със сърдечна недостатъчност. АТ1 рецепторните блокери побишават бъбречния кръвоток, стимулират диурезата и натриурезата, и понижават артериално­то кръвно налягане. Това води до отчетливо отбременяване на сърцето. Освен това, те инхи­бират миокардната фиброза, а също и хипертрофията и хиперплазията на кардиомиоцитите. Това води до отчетлива регресия на миокардната хипертрофия и инхибиране на ремоделирането на камерите. Блокадата на АТ1 рецепторите води до активация на АТ2, което е свързано с повишена експресия на вах, Bcl-2, р53 и каспаза 3. Това води до повишена апоптоза и изразен кардиопротективен ефект. (3 8, 15, 17, 20)

АН рецепторни блокери и диабетна микроангиопатия.
Доказан е изразен инхибиторен ефект на АТ1 рецепторните блокери върху развитието и прогресията на диабетната микроангиопатия. Най-убедителни ефекти са установени в бъбреците. АТ 1 рецепторни бло­кери инхибират пролиферация­та на съдовите гладкомускул-усложненията на атеросклерозните лезии. Те инхибират ендотелната дисфункция, пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, синтезата и секрецията на колаген. Чрез блокиране на АТ1 рецепторите се инхибира експресията на адхезионни молекули от ендотела и левкоцитите, левкоцитната активация и освобождаването на растежни фактори. Стимулира се синте­зата на протективни агенти, като азотен оксид и простагландини. Блокирането на АТ1 рецепторите редуцира в значителна степен мозъчна исхемия,
което npaвu АТ1 рецепторните блокери особенно подходящи за профилактика на исхемичните мозъчни инсулти (4-6, 8,15, 23).

Въвеждането на сартаните в клиничната практика е голям напредък в терапията на сърдечно-съдовите болести. Безспорно, това е качествено нов фармако-терапевтичен подход, свързан със селективно повлияване на ефектите, медиирани само от АТ1 рецепторите. Прилагането на сартани е особенно подходящо при пациенти с непососимост към АСЕ инхибитори или при пациенти с индуцируем синтез на AT-II (3 6, 8, 15).