Брой 5/2020
Д-р Н. Георгиева, Д-р Д. Сомлева, Д-р Б. Кръстев
Клиника по Кардиология, УМБАЛ ‘’Царица Йоанна’’ ИСУЛ, МУ – София
УВОД
Периферното брахиално артериално налягане (АН) е утвърден предиктоp за сърдечно-съдова болестност и смъртност. В последните години се публикуват резултати от голям брой проучвания доказващи, че централното аортно налягане (ЦАН) е по-надежден предсказващ маркер за бъдещи сърдечно-съдови усложнения отколкото брахиалното (9). Повишената ригидност на големите артериални съдове и аортата е свързана с дисфункция на артериалните съдове и увреда на таргетните органи. В много проучвания се наблюдава едновременно развитие при едни и същи пациенти на коронарни инциденти, бъбречно заболяване, мозъчен инсулт което означава, че в основата им вероятно лежат едни и същи патофизиологични механизми. Редица изследвания ги асоциират с повишена ригидност на аортата и повишено пулсово налягане.
В последните ръководства от ESC/ESH 2018 (9) се препоръчва оценка на сърдечно – съдовия риск (ССР) на пациентите, която включва оценка на таргетна органна увреда (ТОУ). Централното аортно налягане и измерванията от артериалната пулсовата вълна са силни предиктори на основните сърдечно-съдови инциденти, независимо от традиционните рискови фактори, включително брахиалнoтo артериално налягане. Освен това, те са важни маркери за оценка на ефекта на лечението. Краткосрочни проучвания показват, че различни класове антихипертензивни медикаменти имат различни ефекти върху морфологията на пулсовата вълна и централните хемодинамични параметри, независимо от стойностите на периферното брахиално налягане (5,8). Анализите от тези проучвания дебатират, до колко антихипертензивните медикаменти понижават само артериалното налягане или въздействат и на съдовата стена и влияят върху ЦАН. Този дебат е важен до толкова,че определя принципите на добрата клинична практика в лечението на АХ (16).
НЕИНВАЗИВНО ИЗМЕРВАНЕ НА ЦЕНТРАЛНОТО АОРТНО НАЛЯГАНЕ
За неинвазивното измерване на централното аортно налягане са валидирани редица устройства, като най – широко използваните методи са: 1. Апланационната тонометрия с анализ на радиалната и каротидната пулсова вълна и 2. Осцилометричен метод използващ стандартен маншет за анализ на вълната от брахиалната артерия (фигура 1). Наскоро публикувани рецензии на различни неинвазивни устройства за измерване на ЦАН са дискутирали много подробно формата на вълната, техники за запис и калибриране, клинична приложимост, валидиране и съответните силни страни и ограничения на различни устройства. Апланационната тонометрия се счита за най – разпространен метод за оценка на ЦАН, но за разлика от 24 часовото осцилометричното мониториране на параметрите за съдова ригидност е времеемко и оператор – зависимо (26).
ЦЕНТРАЛНОТО АОРТНО НАЛЯГАНЕ – КЛИНИЧЕН ОПИТ
Наблюдава се повишен интерес за измерване на централното аортно налягане, поради по – силната му връзка с традиционните рискови фактори и предиктивната му стойност с ТОУ. Освен това съдовата ригидност, като резултат от повишеното ЦАН е предсказващ фактор за СС събития, независимо от стойностите на периферното артериално налягане (10).
Данните от Strong Heart Study обобщават, че централното аортно налягане прогнозира сърдечно-съдови събития, по-силно от периферното налягане, независимо от традиционните рискови фактори. Установява се, че повишаването на ЦАН > 50 mm Hg удвоява риска от инфаркт или инсулт при мъжете, така и при жените, в присъствието или отсъствието на диабет, както и при хора, по-млади или по-възрастни от 60 години (19).
Има проучвания, които доказват, че голям брой медикаменти имат протективен ефект върху ТОУ освен, че понижават брахиалното периферно налягане – ANBP2 study (20), LIFE (21), ASCOT (2), ACCOMPLISH (22). Тези проучвания са показали клинични ползи от намаляване на периферното артериално налягане, което да доведе до намаляване на сърдечносъдова заболеваемост или смъртност. Ефектът на медикаментите, върху централното аортно налягане, може да не се отчете при измерване на брахиалното периферно налягане, защото отразената вълна се добавя като различни части към централната вълна (АIx).
Въпреки наличието на многобройните класове антихипертензивни медикаменти (АХТМ), диагнозата и контролът на АХ е субоптимален с честота на контрола между 6 % – 30 % в различните общности по света (7). Дискрепансът на антихипертензивното лечение е наличен от по–ниските стойности на артериалното налягане с по–високия процент регистрирани СС инциденти (13). Колкото по–голям е броят на предписаните медикаменти, толкова по–лош е къмплаянсът от страна на пациента. В студио, изследващо спазването и препоръките на АХТ по електронен път, приемът на медикаменти се спазва значително повече при еднократно или двукратно предписание, сравнено с 3 или 4 кратен прием на ден. Стартирането на медикамент с фиксирана комбинация с > 2 класа антихипертензивни медикаменти е стратегия, приета за подобряване и придържане контрола на артериалното налягане. Тази стратегията е описана в последните насоки, дори като първоначален терапевтичен подход. (2)
Краткосрочното проучване RAMONA изследва 6423 пациенти, от които 1276 със ЗД 2 тип, лека към умерена степен АХ, които не са достигнали таргетните стойности на АН, въпреки антихипертензивната си терапия. По време на 4 месечното наблюдение се наблюдава редукция на АН от 157.5/91.3 ± 9.6/7.6 mmHg до 130.9/79.6 ± 7.4/5.8 mmHg. При лечение с комбинация с фиксирана доза от рамиприл / амлодипин, 52,4% от пациентите са достигнали целта за редукция на АН. Това проучване е с цел преди всичко да се оцени ефикасността на фиксираната дозова комбинация рамиприл / амлодипин при пациенти със ЗД и артериална хипертония, които не са успяли да постигнат предварително определената си целева стойности на АН въпреки предишната антихипертензивна терапия. (14)
Подобни резултати са публикувани и в ATAR study от (11) за ефективността и поносимостта на фиксирана дозова комбинация амлодипин/рамиприл – рандомизирано двайно – сляпо проучване. Пациентите с 1 или 2 стадий хипертония са получавали 2,5 / 2,5 мг рамиприл / амлодипин или амлодипин 2.5 мг, след това дозите се титрират на базата на АН до рамиприл / амлодипин 5/5 мг, след това 10/10 мг. В това проучване се проследява 24 часово амбулаторно артериално налягане и промените в систолното и диастолното АН са значително по-ниски при пациенти с фиксирана дозова комбинация от терапия с рамиприл / амлодипин в сравнение с пациентите с монотерапия.
ЕФЕКТ НА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИТЕ МЕДИКАМЕНТИ ВЪРХУ ЦЕНТРАЛНОТО АОРТНО НАЛЯГАНЕ
Според препоръките за поведение при пациенти с АХ изборът на медикамент трябва да бъде с фиксирана комбинация, която блокира -ангиотензин-алдостеронoвата система (РААС) и калциев антагонист или диуретик. Доказателствата от метаанализа (25) на контролирани клинични изпитвания обаче показват, че класовете лекарства, които блокират системата ренин-ангиотензин-алдостерон, не трябва да се считат за еквивалентни, тъй като АСЕ инхибиторите превъзхождат AT-1 блокерите при предотвратяване на миокарден инфаркт и редукция на общата смъртност. Освен това, проучвания като ASCOT(2) и ACCOMPLISH (22) потвърждават превъзходство при комбинацията между АСЕ-инхибитор / калциев антагонист над бета-блокери / диуретици и по-специално спрямо комбинацията от АСЕ-инхибитор / диуретик, докато все още няма научни доказателства за ефикасност по отношение на сърдечно-съдовите събития от страна на AT-1 блокер / калциев антагонист.
Отвъд значението на прогнозирането на сърдечно – съдово заболяване, измерването на централното налягане може да даде насоки при избора на антихипертензивна терапия. Лечение с различни класове антихипертензивни медикаменти могат да имат еднакъв ефект върху редукцията на периферното АН, но различно да повлияват ЦАН. Това е доказано за бета – блокерите – основно за атенолола, който е по – малко ефективен от другите представители. Тази липса на ефект върху редукцията на ЦАН, се обяснява с намаляване на сърдечната честота, с понижаване на амплификацията на пулсовото налягане. (3) Знае се, че бета 1 блокерите намаляват СПВ, но не влияят върху ЦАН. От друга страна вазодилатиращите бета блокери, каквито са небиволол, карведилол имат минимален ефект върху скоростта на отразената вълна и имат ефект, макар и минимален в редукцията на ЦАН, пулсовото налягане в сравнение с Атенолол (3).
Използването на РААС инхибиторите при пациенти с АХ повлиява благоприятно ремоделирането на малките и големи съдове, като довежда до понижаване на СПВ, намалява скоростта на отразената вълна и редуцира АН и пулсовото налягане.
АЦЕи са най – изследваният клас АХМ – имат протективен ефект върху съдовата стена и същевременно с това намаляват фиброзата както в големите, така и в малките артериални стени. Резултатът е редукция на индексът на усилване и отразената вълна, понижават значително ЦАН(18).
Ролята на АРБ върху съдовата ригидност, не е добре проучена, като се има предвид малкият брой проучвания. Проучването EXPLOR (24) демонстрира, че централното аортно систолно налягане намалява в групата пациенти с амлодипин/валсартан повече, отколкото в групата амлодипин/атенолол, независимо от еднаквата разлика в спада на периферното брахиално артериално налягане. Комбинацията РААС инхибитор с амлодипин или с диуретик има по- добър профил на 24 часовото централно аортно налягане при виско рискови пациенти.
В свой метаанализ Protogerou и колектив обобщават ефектите на различни класове антихипертензивни медикаменти и ефектът им върху ЦАН, като отчита, че по-новите антихипертензивни медикаменти (АСЕ инхибитори, АТ1 – блокери и калциеви антагонисти), имат по-благоприятен ефект върху усилването на налягането от по-старите класове медикаменти (диуретици и бетаблокери) (25).
Калциевите антагонисти (КА) са утвърден клас антихипертензивни медикаменти. Ползите и рисковите от тяхното прилагане са изследвани в редица проучвания (2,4). Приложението на високи дози КА е свързано с по – висок риск от нежелани реакции като парамалеоларни отоци и констипация (1). Амлодипинът е КА, който се изписва като монотерапия. Установено е, че се понася добре дори при пациенти с висок риск, като тези с коронарна болест, сърдечна недостатъчност или множество рискови фактори за сърдечно-съдови събития (4).
Комбинирано лечение с КА и АЦЕи може да засили антихипертензивната активност на 2 АХМ, като същевременно се свеждат до минимум нежеланите лекарствени ефекти. Дозите използвани във фиксираните комбинации може да бъдат по – ниски от тези, които се използват в монотерапия. КА – Амлодипин и АЦЕи – рамиприл, в комбинирана фиксирана таблета, се използва широко поради тяхната антихипертензивна ефикасност и таргетна органна защита при различни популации (6). В публикувано експериментално проучване, Амлодипин /Рамиприл фиксирана дозова комбиннация има синергичен ефект за производството на коронарен азотен оксид (18).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Измерването на ЦАН в клиничната практика вероятно ще има важни последици за бъдещото лечение при пациентите с хипертонията. Дали редукцията на ЦАН е свързано със съпътстващо намаляване на СС нежелани събития, независимо от намаляването на периферното артериално налягане все още е обект на изследване. Необходими са дългосрочни клинични проучвания за определяне мястото на централното аортно налягане като единен маркер за оценка на риска на пациентите.
БИБЛИОГРАФИЯ:
1.Brown M J, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to doubleblind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) [published correction appears in Lancet. 2000;356:514]. Lancet. 2000; 356:366-372
2. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895-906
3. Gu Q, Paulose-Ram R, Dillon C, Burt V. Antihypertensive medication use among US adults with hypertension. Circulation. 2006;113:213-221
4. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al, for the HOTStudy Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-1762.
5. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O’Rourke M. Benefits from angiotensin- converting enzyme inhibitor “beyond blood pressure lowering”: beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens. 2005; 23:551–556. Erratum J Hypertens. 2005;23:903–904
6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al, for the VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: The VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031
7. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: Analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217-223
8. Kelly RP, Millasseau SC, Ritter JM, Chowienczyk PJ. Vasoactive drugs influence aortic augmentation index independently of pulse wave velocity in healthy men. Hypertension. 2001;37:1429 –1433
9. L. Luzardo, Lujambio I, Sottolano M, et al. Hypertension Research 2012, 00, 1-8. 24-h ambulatory recording of aortic pulse wave velocity and central systolic augmentation: a feasibility study.. Hypertension Research 2012, 00, 1-8.
10. Mancia G, De BackerG, Dominiczak A, et al, for the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2018 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur HeartJ. 2018;28:1462-1536
11. Miranda RD, Mion D Jr., Rocha JC, Kohlmann O Jr., Gomes MA,Saraiva JF, et al. An 18‑week, prospective, randomized, double‑blind,multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: The assessment of combination therapy of amlodipine/ ramipril (ATAR) study. Clin Ther 2008;30:1618‑28. doi: 10.1016/j. clinthera.2008.09.008.
12. Nelson MR, Reid CM, Ryan P, et al. Self-reported adherence with medication and cardiovascular disease outcomes in the Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). MedJAust. 2006;185:487-489
13. O’Connor PJ. Improving medication adherence: Challenges for physicians, payers, and policy makers. Arch Intern Med. 2006;166:1802-1804
14. Simonyi, Gábor. “Benefits of Fixed Dose Combination of Ramipril/Amlodipine in Hypertensive Diabetic Patients: A Subgroup Analysis of RAMONA Trial.” Chinese Medical Journal 129 (2016): 1224 – 1228
15. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J Renin Angwtensin Aldosterone Syst. 2000;1:18-20
16. Williams B. Recent hypertension trials: implications and controversies. J Am Coll Cardiol. 2005;45:813– 827
17. WrightJTJr, Bakris G, Greene 3-, et al, for the African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: Results from the AASK trial [published correction appears in JAMA. 2006;295: 2726].JAMA. 2002;288:2421-2431
18. Zhang X, Xu X, Nasjletti A, Hintze TH. Amlodipine enhances NO production induced by an ACE inhibitor through a kinin-mediated mechanism in canine coronary microvessels. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;35:195-202.
19. Roman M, Devereux R, Kizer J, et al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study. Hypertension 2007; 50: 197-203.
20. Wing L.M., C.M. Reid, P. Ryan, M.J. WestA comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderlyN Engl J Med, 348 (2003), pp. 583–592
21. Dahlo B, P.S. Sever, N.R. Poulter, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trialLancet, 366 (2005), pp. 895–906
22. Jamerson, K., M.D., Michael A. Weber, M.D. for the ACCOMPLISH Trial Investigators Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients
23. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010;55(13): 1318–1327
24. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S, EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension. 2010;55:1314–22.
25. Protogerou AD, Argyris AA, Papaioannou TG, et al. Left-ventricular hypertrophy is associated better with 24-h aortic pressure than 24-h brachial pressure in hypertensive patients: the SAFAR study. J Hypertens. 2014;32(9):1805–1814
26. McEniery CM1, Cockcroft JR2, Roman et al. Central blood pressure: current evidence and clinical importance
