Брой 5/2017
Д-р Н. Българанов, д-р Кр.Табакова, д-р Н. Коларова-Янева,
д-р Н. Кръстева, д-р Л. Цанков, проф. д-р Н. Тоцев, д-р Г. Николов
Клиника по детски болести, УМБАЛ „Д-р Г. Странски” – Плевен
Клиника по образна диагностика, УМБАЛ „Д-р Г. Странски” – Плевен
Клиника Уши, нос, гърло, УМБАЛ „Д-р Г. Странски” – Плевен
Коклюшът е остра заразна антропоноза, чиято клинична картина е била описана за първи път от G. de Baillo през 1578 г. [1]. Причинява се от В. pertussis – Грам-негативен аеробен кокобактерий, изолиран от Борде и Женгу през 1905 г.
В предимунизационния период коклюшът се характеризира с повсеместно, епидемично разпространение, висока възприемчивост и висок леталитет. През последното десетилетие ежегодно в света боледуват 150-250 хиляди души, от които 25-54 000 в Европа [2,3]. Най-висока заболяемост в България в доимунизационния период е регистрирана през 50-те години на ХХ век – 175.9/100 000 души, а най-висок леталитет през 20-те години – 6%; във възрастовата граница до една година – 17.3% [4]. С въвеждането на ваксинопрофилактиката в България през 1957 г. се наблюдава рязко снижение на заболяемостта и леталитета. В същото време, при ваксинирани болестта често протича във фрустни форми, което нерядко води до неразпознаване на клиничната диагноза.
През последните години в редица страни, включително и в България, се отбелязва леко повишение в заболяемостта, като причините се търсят в подобрената лабораторна диагностика, селекция на патогенни щамове с характеристика, различна от тази на ваксиналните, ограничената продължителност на постваксиналния имунитет, пропуски в обхвата на подлежащите контингенти [5,6].
В течение на петдесет години след въвеждането, ваксинирането срещу коклюш в България се провежда с целоклетъчна ваксина в състава на ДТК, която след 2008 г. се замества от ацелуларен вариант в рамките на четири-, пет-, и шесткомпонентни ваксини.
Заболяването се предава по въздушно-капков път. Входна врата за инфекцията е епителът на дихателните пътища, като увреждането им е резултат от комбинираното въздейстиве на няколко вирулентни фактора, отнасящи се към 2 групи [7,8]:
- адхезини: филаментозен хемаглутинин, пертактин, трахеален колонизиращ фактор;
- токсини: коклюшен токсин, дермонекротоксин, трахеален цитотоксин, аденилатциклаза.
След инкубационен период с продължителност 1-3 седмици (средно 6 до 10 дни) заболяването протича в три стадия: катарален, конвулсивен (пароксизмален) и конвелесцентен [9, 10].
Катаралният стадий започва с неспецифични симптоми на инфекция на ГДП – непродуктивна кашлица, хрема, лек до умерен фебрилитет. В този период диагностицирането на заболяването само по клинични признаци е невъзможно. След около една-две седмици се развива конвулсивният стадий, характеризиращ се с типична пароксизмална кашлица (серия от кашляния в хода на едно издишване, последвани от специфичен инспираторен звук – реприз), зачервяване или цианозиране в областта на лицето, повръщане. При кърмачета под шестмесечна възраст, често по време на пристъпите се отбелязват брадикардия и апнея. В този стадий (продължителност 1 до 6 седмици) във висок процент от случаите (70-75%) в кръвната картина се установяват левкоцитоза и лимфоцитоза [11].
Коклюшът е с най-висок контагиозен индекс през катаралния и ранния конвулсивен период. Следва конвалесцентният стадий (2 до 12 седмици) с бавно затихване на симптомите, които обаче персистират дълго време и след ерадикацията на В. рertussis от организма [12]. За този период е характерен решут на кашличните пароксизми по време на интеркурентни респираторни инфекции. Показателите на кръвната картина се нормализират.
Клиничен случай
Ц.Н.С. (ИЗ 4778/2017) – дете на четири месеца, от ромски произход, родено от трета нормално протекла бременност, с тегло при раждането 3050 гр. и ръст 52 см. Фамилната анамнеза е необременена. До настоящата хоспитализация са проведени имунизации само срещу туберкулоза и хепатит В в неонатологично отделение. Ваксините от имунизационния календар за 2-ри, 3-ти и 4-ти месец не са приложени, поради заболявания на детето. Отглежда се при лоши битови условия, от семейство с ниска здравна и обща култура.
На 45-дневна възраст започнало да кашля, като през следващите два и половина месеца има десет хоспитализации в детско отделение на районна болница. При всяка от тези хоспитализации е лекувано с антибиотици по повод на респираторни инфекции, протичащи без фебрилитет. Изказано е съмнение, че детето е с „магарешка кашлица“, но не са предприети необходимите лабораторни изследвания за верифициране на диагнозата коклюш. В деня преди хоспитализацията в клиника по Детски болести на УМБАЛ – Плевен, пристъпната кашлица зачестила. На следващия ден, при афебрилитет получава гърч за първи път със загуба на съзнание, втренчване на погледа, „стягане“. Инцидентът продължил около пет минути и преминал спонтанно, след което детето се „отпуснало“. Прегледано в СО и насочено за хоспитализация. Постъпва в клиниката в тежко общо състояние, сомнолентност – сопор, с неритмично дишане, с продължителни апноични паузи. Голямата фонтанела е небомбирана, мускулният тонус – повишен. Дишането е грубо везикуларно, с проведени шумове от ГДП. ССС – ясни сърдечни тонове, без шумове, по време на апноичните паузи с тенденция към брадикардия. Корем мек, без хепатоспленомегалия. Кожа чиста, периорбитално с единични петехии и екxимози. Признаците на МРД трудно се интерпретират, поради генерализирано повишения мускулен тонус. Зеници еднакви, реагират на светлина.
Параклиника: Пълна кръвна картина (при постъпването): отбелязва се левкоцитоза (WBC-21.1x 109/l), абсолютна лимфоцитоза (Lym-13.3×109/l), Hb и RBC на долна граница на нормата; PLT – 494х109/l.
Венозна йонограма, кръвна захар, показатели за азотна задръжка, общ белтък, фибриноген, чернодробни трансаминази – в референтни стойности. Хемостазни показатели: време на кървене и съсирване, ПТВ, INR, АРТТ- ККВ – в норма.
Във връзка с регистрираната при детето неврологична симптоматика, при постъпването по спешност се провежда КТ на глава: в мозъчните обвивки двустранно, фронтално и париетално, разположени парасагитално се изобразяват кръвно-еквивалентни лентовидни лезии, на места конфлуиращи помежду си.
При КТ-данни за интракраниални хеморагии се провеждат консултации с офталмолог и неврохирург. Очни дъна: двустранно се установяват множество пръснати окръглени хеморагии с приблизителни размери един папилен диаметър, с резки граници, разположени в заден полюс и периферията. Установяват се и преретинални и субретинални хеморагии. Консултация с неврохирург – налице са данни за интракраниални хеморагии, неналагащи оперативна интервенция.
Поради характера на описаните лезии в ЦНС и ретините и при двете консултации се изказва становището, че кръвоизливите не са свързани с травматично увреждане, а са вторични, проява на друго основно заболяване.
В първите часове от престоя в клиниката детето е в тежко общо състояние, с нестабилни кардио-пулмонални показатели, налагащи готовност при необходимост да се включи на апаратна вентилация. Започва се консервативна терапия на интракраниалните хеморагии, включваща хемостазни средства: Sol. Mannitoli 10%, Dexamethason, антибиотик; Phenobarbital и Diazepam за овладяване на два клонично-тонични гърча, регистрирани на третия ден от престоя в клиниката при афебрилитет.
В течение на 2-3 дни, състоянието на детето постепенно се подобри, дишането и сърдечната дейност се стабилизираха. Кашляше с мъчителна, коклюшоподобна кашлица, като пристъп от пароксизмална кашлица, съпроводен с цианозиране на лицето беше провокиран и от натиск с шпатула върху езика при оглед на гърлото.
Въз основа на данните от анамнезата за кашлица, с характер на пароксизмална, с продължителност два и половина месеца, установените при изследването на кръвната картина левкоцитоза и лимфоцитоза се прие, че при детето най-вероятно се касае за коклюш. Назначи се PCR за доказване на В. pertussis в назофарингеален смив – резултатът е отрицателен. След получаване на отрицателния резултат от полимеразно-верижната реакция, във връзка с това, че чувствителността на метода силно се снижава с течение на времето от началото на заболяването, се назначи и серологично изследване. Установи се висок титър на антитела срещу пертусисен токсин (ELISA): Ig M- 15,0 U/ml (норма 0-9) и Ig G- 279,0 U/ml (норма 0-40).
Повторно серологично изследване не се назначи, тъй като в тази късна фаза на заболяването не можеше да се очаква доказване на сероконверсия.
По време на престоя в клиниката бяха проведени и Mantoux – отрицателно; двукратно потен тест – ниско тегло; контрастно рентгеново изследване на ХС за гастроезофагеален рефлукс – негативно. Една седмица след постъпването се направиха контролна КТ на главен мозък и консултация с офталмолог – регистрира се резорбция на описаните интракраниални и ретинални хеморагии.
Обсъждане
Диагнозата на коклюша се базира на особеностите на клиничната картина и данните от лабораторните изследвания. CDC (Centers for Disease Control and Prevention) препоръчва следните критерии при поставянето на клиничната диагноза – остра кашлица в продължение на 14 дни, съчетана с поне един от следните симптоми:
• пароксизмална кашлица;
• повръщане след закашляне;
• реприз;
• липса на друга причина за кашлицата
или
• при епидемична обстановка – остро започнала кашлица с продължителност над 14 дни [13]
Редица фактори могат да доведат до атипично и/или тежко протичане на коклюша. При пациенти с пълен имунизационен курс, протичането е по-леко, без развитие на трите типични стадия, като само в 6% от случаите се отбелязва класически инспираторен реприз [14,15,16].
При деца на възраст под шест месеца, често не се отбелязват пароксизмална кашлица и реприз, като при тях пристъпите са свързани с развитието на апнея, цианоза, брадикардия. Най-честите усложнения, отбелязвани при пертусис са пневмония (6% от случаите), синуит, отит, вирусни и бактериални суперинфекции, енцефалопатия (0.9/100 000) деца, резултат на хипоксията, развиваща се при кашличните пароксизми [17,18,19].
При старт на симптомите на коклюша преди двумесечна възраст, пневмония, гърчове и енцефалопатия усложняват клиничния ход на заболяването съответно в 25%, 3% и 1% от случаите.
Счита се, че интракраниалните и ретинални хеморагии са най-тежките, но за щастие са наблюдавани редки усложнения при коклюш при деца на възраст до една година. Доказано е, че в патогенезата на развитието им водещи са рязкото покачване на налягането в мозъчните и ретинални артериални и венозни съдове по време на кашличните пристъпи. Това се свързва от една страна с трансмисия на повишеното интраторакално и интраабдоминално налягане, а от друга страна с нарушения венозен отток от мозъчните съдове. Допълнително значение се отдава и на хипоксемичното увреждане на съдовите стени [21,22,23].
Смъртността при коклюш е в зависимост от възрастта, като почти при 90% от случаите завършили летално се касае за деца под една година. Честотата й в тази възрастова група е 0.6%, като изразените левкоцитоза и лимфоцитоза се счита, че са лош прогностичен белег [24,25,26].
Използваните в диагностиката на коклюша тестове и оптималното време за провеждането им са отразени на[27].
Всеки от посочените тестове има предимства и недостатъци, като основно значение има времето на провеждането им и правилното техническо изпълнение.
Културелното изследване на назофарингеален секрет има 100% специфичност и относително добра чувстивтелност само при провеждането му през първите две седмици от началото на заболяването и при нелекувани пациенти. При положителен резултат, предимство е, че се идентифицира щама В.pertussis и се определя неговата антимикробна резистентност.
PCR (полимеразна верижна реакция) е бърз тест, с отлични чувствителност и специфичност при провеждането му през първите три седмици, като след четвъртата седмица от началото на заболяването количеството на бактериалната ДНК в назофарингеален смив рязко спада и се увеличава риска от фалшиво негативни резултати.
В практиката се използват няколко серологични теста, като най-голяма специфичност се постига с ELISA, при която се изследват антитела към пертусисния токсин. Методът се характеризира с променлива специфичност и чувствителност, като оптималното време за провеждането му е от втората до осмата седмица от началото на кашлицата, когато титърът на антитела е най-висок. Както е посочено на фиг. 3, това остава единственият диагностичен тест след четвъртата седмица, като високи титри на антитела могат да бъдат доказани до дванадесетата седмица след началото на заболяването. Приема се, че титри на антитела (Ig G) над 100-125 U/ml, установени и при еднократно серологично изследване (без доказване на сероконверсия), при съответна клинична картина, имат доказателствена стойност за диагнозата коклюш [28,29].
Тъй като често лабораторното потвърждение на В. pertussis е затруднено, а антибиотичната терапия оказва благоприятен ефект върху протичането на заболяването, само ако е включена в катаралната фаза, се препоръчва лечението да започне и само въз основа на данните от клиничната картина.
Средство на избор за ерадикация на инфекцията са макролидните антибиотици (Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin), а при нежелани странични реакции към тях – Trimethoprim/Sulfamethoxazole. За повлияване на пароксизмите се препоръчват антитусивни средства с ефект върху центъра на кашлицата в ЦНС [30, 31, 32].
Заключение
Независимо от провежданата ваксинопрофилактика, през последните две десетилетия в редица страни, включително и в България, се регистрира подем в заболяемостта от коклюш. Най-тежко, с най-висок риск от развитието на усложнения и летален изход заболяването протича при неимунизирани деца на възраст под шест месеца. Лабораторната диагностика на коклюша често е затруднена, особено при провеждането й след четвъртата седмица от старта на симптомите. РСR за В.pertussis като метод с най-висока чувствителност и специфичност едновременно, се препоръчва при всяко дете с кашлица, с характеристика, суспектна за коклюш в първите седмици на заболяването. След един месец от началото на симптомите, единствен метод за лабораторна диагностика остава серологичното изследване. Своевременната диагноза и начало на терапията имат решаващо значение за благоприятното повлияване на клиничното протичане на заболяването. Интракраниалните и ретинални хеморагии са тежки усложнения на коклюша, развиващи се най-често при неимунизирани деца на възраст до шест месеца.
Литература:
1. Митова Й., Н. Рибарова, Б. Халова. Епидемиология и профилактика на коклюша в България. Български медицински журнал, 5, 2011, №1; 31-35
2. De Greeff SC et al. Seasonal patterns in time series of pertussis. – Epidemiol. Infect., 137, 2009, 1388-1395.
3. Louisiana Office of Public Health – Infectious Disease Epidemiology Section – Annual Report, 2009.
4. Вербев П., И. Танев. Епидемиология и инфекциозни болести. Мед и физк., 1957, 262-270.
5. Гачева Н., М. Кожухарова, Н. Владимирова и кол. Остри инфекциозни болести в България през 2002 г. Информационен журнал на НЦЗПБ, 2003, бр. 6
6. Strebel P., J. Nordin, K. Edwards et all. Population – based incidence of Pertussis among adolescents and adults, Minnesota, 1995-1999. J Infec Dis. 2001: 183, 1553-59.
7. Locht C. Molecular aspects of Bordetella pertussis pathogenesis. Int Microbiol. 1999, Sep;2(3): 137-44
8. Kerr JR, Matthews RC. Bordetella pertussis infection: pathogenesis, diagnosis, management, and the role of protective immunity. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:77-88.
9. Андонова Л.,Пертусис, парапертусис и пертусисоподобен синдром Практ. пед. 2005, 2, 6–8.
10. Тихолова М.,И. Митов, З. Кълвачев,Г. Каменов – Коклюш, В: Инфекциозни болести под ред.на доц. М. Тихолова, София, 2008; 38–41.
11. Heininger U, Klikh K, Stehr K, Cherry JD. Clinical findings in Bordetella pertussis infections: results of a prospective multicenter surveillance study. Pediatrics, 1997 Dec; 100(6): E10
12. Tozzi AE, Ravà L, Ciofi degli Atti ML, Salmaso S; Progetto Pertosse Working Group. Clinical presentation of pertussis in unvaccinated and vaccinated children in the first six years of age. Pediatrics 2003;112:1069-75.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the control of pertussis outbreaks. 2000 (amendments made in 2005 and 2006).
14. Yaari E, Yafe-Zimernam Y, Schwartz SB, Slater PE, Shvartzman P, Andoren N, et al. Clinical manifestations of Bordetella pertussis infection in immunized children and young adults. Chest 1999;115:1254-8.
15. Preziosi MP, Halloran ME. Effects of pertussis vaccination on disease: vaccine efficacy in reducing clinical severity. Clin Infect Dis 2003;37:772-9.
16. Wang J, Yang Y, Li J, Mertsola J, Arvilommi H, Shen X, et al. Infantile pertussis rediscovered in China. Emerg Infect Dis 2002;8:859-60.
17. Hoppe JE. Neonatal pertussis. Pediatr Infect Dis J 2000;19:244-7.
18. Wirsing von Konig CH, Halperin S, Riffelmann M, Guiso N. Pertussis of adults and infants. Lancet Infect Dis 2002;2:744-50.
19. Pertussis — United States, 1997–2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51(4):73-6
20. Farizo KM, Cochi SL, Zell ER, Brink EW, Wassilak SG, Patriarca PA. Epidemiological features of pertussis in the United States, 1980–1989. Clin Infect Dis 1992;14:708-19.
21. Geddes JF, Tasker RC, Hackshaw AK, Nickols CD, Adams GG, Whitwell HL, Scheimberg I. Dural haemorrhage in non-traumatic infant deaths: does it explain the bleeding in ‘shaken baby syndrome’? Neuropathol Appl Neurobiol 2003; 29: 14–22
22. Whitby EH, Griffiths PD, Rutter S, Smith MF, Sprigg A, Ohadike P, Davies NP, Rigby AS, Paley MN. Frequency and natural history of subdural haemorrhages in babies and relation to obstetric factors. Lancet 2004; 363: 846– 51
23. Geddes J.F., D. G. Talbert. Paroxysmal coughing, subdural and retinal bleeding: a computer modelling approach. Neuropathology and Applied Neurobiology (2006), 32, 625–634
24. Wortis N, Strebel PM, Wharton M, Bardenheier B, Hardy IRB. Pertussis deaths: report of 23 cases in the United States, 1992–1993. Pediatrics 1996;97: 607-12.
25. Pierce C, Klein N, Peters M. Is leukocytosis a predictor of mortality in severe pertussis infection? Intensive Care Med 2000;26:1512-4
26. Mikelova LK, Halperin SA, Scheifele D, Smith B, Ford-Jones E, Vaudry W, et al. Predictors of death in infants hospitalized with pertussis: a case–control study of 16 pertussis deaths in Canada. J Pediatr 2003;143:576-81.
27. Center for Disease Control and Prevention. Pertussis (Whooping cough). 2016.
https://www.cdc.gov/pertussis/clinical/diagnostic-testing/diagnosis-confirmation.html
28. Tozzi AE, LP Celentano, ML Ciofi degli Atti, S Salmaso. Diagnosis and management of pertussis. CMAJ. 2005, Feb 15;172 (4): 509-515
29. Teunis PF, van der Heijden OG, de Melker HE, Schellekens JF, Versteegh FG, Kretzschmar ME. Kinetics of the IgG antibody response to pertussis toxin after infection with B. pertussis. Epidemiol Infect 2002;129:479-89
30. Мангъров А. Коклюш (pertussis) – съвременно състояние и проблеми.Наука Пулмология, 2009 (1):26-30
31. American Academy of Pediatrics. Pertussis. In Pickering LK, editor. Red book 2003. Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th ed. Elk Grove Village (IL): The Academy; 2003. p. 472-86.
32. Irwin RS, Madison JM. The diagnosis and treatment of cough. N Engl J Med 2000;343:1715-21.
