Брой 5/2021
Д-р З. Василева, Проф. д-р А. Кънева, д.м.
Клиника по детска кардиология, НКБ – София
Резюме
Честотата на COVID-19 при децата е сравнително ниска за разлика от тази при възрастните. При малък процент от пациентите на възраст под 18 години, които са имали контакт с SARS-CoV-2 обаче, се развива неконтролирана имунна реакция с прояви на мултиорганно увреждане и водещо кардиологично засягане – това е т.нар. мултисистемен инфламаторен синдром при децата (MIS-C). Диагнозата на MIS-C се базира на наличието на персистиращ фебрилитет, тежко общо състояние, прояви на дисфункция на един или повече органи и системи (шок, кардиологично, бъбречно, гастроинтестинално, неврологично засягане) и характерна лабораторна констелация със силно повишени маркери за възпалителна активност. В основата на лечението е имуномодулищата и противовъзпалителна терапия, в комбинация с поддържащи грижи, антибиотици и антикоагуланти.
Въведение
Първият случай на коронавирусното заболяване 2019 (COVID-19), причинено от инфекция с SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), беше регистриран в Ухан, Китай през декември 2019 г. като бързо се разпространи по целия свят и през март 2020 г. COVID-19 беше обявен за пандемия от Световната здравна организация (СЗО) (1, 2). Пациентите на възраст <18 години са относително пощадени, като честотата на инфекцията при тях е ниска и в повечето случаи симптоматиката е леко изразена (3). За първи път през месец април 2020 г. Jones и сътр. публикуваха случай на 6-месечно кърмаче в САЩ, при което е имало персистиращ фебрилитет и леко изразена респираторна симптоматика, като е поставена диагнозата болест на Kawasaki и е установен положителен PCR тест за SARS-CoV-2 (4). Последваха поредица от съобщения от болници в Италия, Франция, Испания, Великобритания, Белгия, САЩ за значително и необичайно нарастване на случаите на деца с наподобяващо болестта на Kawasaki състояние (5, 6).
Засегнатите деца са от различни възрастови групи, като общото при тях е, че се наблюдават симптоми на мултисистемно възпаление, често в комбинация с циркулаторна недостатъчност и с миокардит както и с данни за експозиция на SARS-CoV-2. Съвкупността от симптоми е наречена мултисистемен възпалителен синдром при децата (multisystem inflammatory syndrome by children – MIS-C) или педиатричен мултисистемен възпалителен синдром, асоцииран във времето с COVID-19 (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome temporally associated with COVID-19 – PIMS-TS). Етиопатогенеза на MIS-C При повечето пациенти с MIS-C няма данни за активна инфекция с SARS-CoV-2, което дава основание да се приеме, че антитяло-зависимото активиране на възпалението по-вероятно настъпва чрез придобит имунен отговор, а не в резултат на увеличена вирусна репликация (7, 8). Смята се, че MIS-C се развива при генетично предразположени индивиди в резултат на комплексен процес, в който участват: формиране на автоантитела в резултат на вирусна мимикрия; образуване на имунни комплекси, активиращи възпалението; продукция на антитела или Т-клетъчно разпознаване на вирусни антигени, експресирани върху инфектираните клетки; вирусни суперантигени, които стимулират имунните клетки на гостоприемника. Диагностициране на MIS-C При MIS-C често се наблюдават следните симптоми: фебрилитет, мукокутанни изменения (обрив, конюнктивит, оток на дланите и ходилата, зачервени напукани устни, малинов език), миокардна дисфункция, сърдечни проводни нарушения, шок, гастроинтестинални симптоми, лимфаденопатия (9, 10).
Над 80% от пациентите с MIS-C се явяват с необичайно сърдечно засягане, за което свидетелстват увеличените стойности на тропонина и на B-тип натриуретичния пептид (BNP), докато при други се изявяват аритмии, левокамерна дисфункция и необичайна дилатация на коронарните артерии или коронарни аневризми (11). Описват се и неврологични симптоми с тежко главоболие, променен ментален статус, парези на черепно-мозъчни нерви, менингизъм. Всички тези симптоми са неспецифични и могат да се наблюдават и при други инфекциозни или неинфекциозни заболявания като малигнени или възпалителни състояния. Поради тази причина е необходимо диагностичната оценка на MIS-C да включва изследвания и за други възможни причини. Много характерна за MIS-C е времевата асоциация с SARS–CoV-2 инфекциите, като случаите на мултисистемния инфламаторен синдром зачестяват в рамките на 2-6 седмици след пика на COVID-19.
Поради тази причина разпространението и хронологията на SARS–CoV-2 инфекцията в даден регион също дават насока при диагностичната оценка. При децата с фебрилитет и с епидемиологична връзка с SARS–CoV-2, чиито клинични симптоми насочват към инфекция с вируса, е необходимо провеждането на изследвания в посока MIS-C. Сърдечно засягане се наблюдава при 80-85 % от случаите с MIS-C и е определящ фактор за тежестта на заболяването. Левокамерна дисфункция се установява при 20-55% от засегнатите; дилатация на коронарните артерии – при около 20%; проводните нарушения – при около 8-12%. Изливите и засягането на клапите са по-рядко срещани. Поради тази причина ЕКГ и ехокардиографията са много важни елементи от диагностичната оценка. Ехокардиографското изследване трябва да включва определяне на z-скора на размера на лява камера, анализ на контрактилната функция, детайлна оценка на коронарните артерии с измерване на диаметрите им и определяне на z-скоровете. Лабораторната оценка на евентуално сърдечно засягане включва изследване на тропонина и на BNP/N-terminal proBNP (NT-proBNP).
Трябва да се има предвид, обаче, че лекостепенното преходно повишаване на BNP/NT-proBNP е неспецифично и невинаги е индикатор за сърдечно засягане. BNP е острофазов реактант, който може да бъде повишен при възпалителни състояния без сърдечно засягане.
3. Абнормни лабораторни показатели, сочещи повишена възпалителна активност (каквато и да е комбинация) Абнормни резултати от лабораторните изследвания Повишен CRP, фибриноген, D-димери, феритин, хипоалбуминемия, лимфопения, неутрофилия Повишени показатели за миокардно увреждане Повишен тропонин, повишен BNP
4. Контакт с COVID-19 Потвърден или предполагаем Потвърден Положителен резултат за скорошна SARS-CoV-2 инфекция, установен чрез PCR, серологично изследване или антигенен тест Предполагаем Експозиция на COVID-19 в рамките на 4 седмици преди изявата на симптомите
5. Липса на алтернативна диагноза Уместно е използването на стъпаловиден подход при диагностичния процес. Лабораторните изследвания от първа линия включват пълна кръвна картина (ПКК) със скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), биохимия, С-реактивен протеин, PCR или серология за SARS-CoV-2. Ако от тези изследвания се установи повишаване на CRP >/= 5 mg/dl или на СУЕ >/=40 mm/h, в комбинация с поне едно от следните:
o Лимфоцитен брой <1000/mcl
o Тромбоцити <150 000/mcl
о Na <135 mmol/l
o Неутрофилия
о Хипоалбуминемия, то тогава са показани изследвания от втора линия (възможно най-голям брой):
о BNP, тропонин
о Прокалцитонин, феритин
о Протромбиново време (PT), активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), D-димери, фибриноген, LDH
o Изследване на урина
о Цитокини
о Триглицериди
о Серология за SARS-CoV-2
о ЕКГ и ехокардиография MIS-C се характеризира с широк спектър от клинични прояви като се наблюдават и по-леки форми. Някои деца се явяват с фебрилитет, обрив и системно възпаление без данни за органно увреждане.
При тях е необходимо стриктно мониториране, но не е задължително да бъдат хоспитализирани. Ако състоянието на пациентите е стабилно, изследванията могат да се проведат в амбулаторни условия. Показанията за хоспитализация при провеждане на изследвания в посока MIS-C са следните:
о Абнормни витални показатели (тахикардия, тахипнея)
о Респираторен дистрес с каквато и да било тежест
о Неврологичен дефицит или промени в менталния статус, включително и при дискретни отклонения
о Данни за бъбречно или чернодробно увреждане, дори и когато то е леко
о Високостепенно повишаване на маркерите за възпаление
о Отклонения на ЕКГ, повишени нива на BNP или на тропонина
о Прояви на шок, изразен респираторен дистрес, неврологични прояви (променен ментален статус, енцефалопатия, фокален неврологичен дефицит, менингизъм, папиледем), дехидратация или прояви, наподобяващи болестта на Кавазаки Диференциалната диагноза включва (без да се ограничава до): – Инвазивни бактериални инфекции – Сепсис – Синдром на токсичния шок (Toxic shock syndrome – TSS) – Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) – Болест на Kawasaki – Вирусна инфекция/миокардит (Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), adenovirus, enterovirus, human herpesvirus 6 (HHV6)) – Серумна болест – Остър апендицит/остър хирургичен корем – Синдром на активация на макрофагите (MAS) и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH) – Остра левкемия Лечение на MIS-C При съмнение за или при диагностициран MIS-C се изисква прилагането на мутидисциплинарен подход, с участието на педиатрични специалисти по инфекциозни заболявания, интензивни грижи, ревматология, имунология, кардиология (13).
Общите поддържащи грижи са много важни, като особено внимание трябва да се обърне на виталните показатели, на хидратационния статус, на серумните електролити. При малък брой деца се наблюдават прояви на дихателна недостатъчност, като те трябва да бъдат стриктно мониторирани за потенциално влошаване. Имуномодулаторна терапия при MIS-C. Аналогично на други хиперинфламаторни синдроми при децата като болестта на Кавазаки, навременното започване на противовъзпалително и имуносупресивно лечение често може да доведе до обратно развитие на състоянието на свръхвъзпаление и до предотвратяване или ограничаване на органното увреждане. Поради тази причина терапевтичната имунна модулация е в основата на лечението на MIS-C като има за цел потискане на секрецията на цитокини и възстановяване на имунната хомеостаза.
Интравенозни имуноглобулини (IVIG) са показани при пациентите с MIS-C, които са хоспитализирани, като препоръчваната им доза 2 g/kg. Преди започването на лечение с имуноглобулини трябва да се оценят сърдечната функция и хидратационния статус. При болните с понижена контрактилна функция на лява камера е необходимо стриктно мониториране и приложение на диуретици по време на инфузията с имуноглобулини. При някои деца с компрометирана сърдечна функция дозата на имуноглобулините може да раздели – по 1 g/kg в два последователни дни. Ниски до умерено високи (1-2 mg/kg/ден) дози кортикостероиди (КС) могат да се прилагат заедно с IVIG като адювантна терапия при случаите с прояви на шок и/или органна дисфункция.
При пациентите, неотговарящи на IVIG и на ниските до умерено високи дози кортикостероиди, може да влезе в съображение приложението на пулс-терапия с КС (10-30 mg/kg/ден), особено ако се налага използването на високи дози или на комбинация от инотропни средства и/или вазопресори. При случаите с рефрактерен MIS-C след приложението на една доза IVIG не се препоръчва втора доза IVIG поради опасността от обемно обременяване и хемолитична анемия, асоциирани с високите дози IVIG. Ниски до умерено високи (1-2 mg/kg/ден) дози кортикостероиди могат да влязат в съображение при пациентите с по-леки форми на MIS-C, които са с персистиращ фебрилитет и симптоматика, въпреки приложението на IVIG.
По време на имуномодулаторната терапия трябва да се провеждат серийни лабораторни изследвания и кардиологична оценка, за да се прецени отговорът към терапията и да се редуцират дозите на медикаментите. Може да е необходимо понижаването на дозите да се извършва постепенно, в хода на 2-3 седмици или даже по-бавно (6 седмици), за да се предотврати настъпването на rebound възпалителен отговор. При случаите, които са резистентни на първоначалната имуномодулираща терапия, могат да влязат в съображение биологични средства – anakinra (анти-интерлевкин (IL)-1R, (i.e. anakinra), tocilizumab (анти-IL-6R) и infliximab (анти-туморнекрозис фактор (TNF). Антитромбоцитна и антикоагулантна терапия при MIS-C. MIS-C се характеризира с изразени коагулационни нарушения, с повишаване на стойностите на D-димерите и на фибриногена, с вариабилен ефект върху броя на тромбоцитите и с повишен риск за тромбози, който е изключително висок при хоспитализираните в интензивни отделения. При пациентите в прояви на шок е уместно първоначалното профилактично приложение на нефракциониран хепарин в доза от 10 U/kg/час интравенозно.
След първите няколко дни може да се премине към подкожна апликация на нискомолекулен хепарин в доза от 0.5 mg/kg/12 часа, като е необходимо адаптирането й според бъбречната функция. Приложението на Aspirin в анитагрегантна доза (3-5 mg/kg/ден, максимум 80 mg/ден) е показано при децата с MIS-C до нормализиране на стойностите на тромбоцитите и до потвърждаване на нормалната анатомия на коронарните артерии >/=4 седмици след поставянето на диагнозата. Аспиринът е противопоказан при активно кървене, при значително повишен хеморагичен риск и/или при стойности на тромбоцитите </= 80 000/mcL.
Пациентите с MIS-C и с аневризми на коронарните артерии с маскимален z-скор 2.5 – 10 трябва да получават Aspirin в антиагрегантна доза. При z-скор на коронарните артерии >10, освен Аспирин, е показана терапевтична антикоагулация с enoxaparin (нива на фактор Xa 0.5-1) или с антагонисти на витамин К. При пациентите с MIS-C и документирана тромбоза или фракция на изтласкване (ФИ) на лява камера </=35% трябва терапевтична антикоагулация с enoxaparin в продължение на поне 2 седмици след изписването от болницата. Показанията за по-продължителна амбулаторна терапевтична антикоагулация с enoxaparin включват: аневризми на коронарните артерии с z-скор >10 (доживотна терапия), документирана тромбоза (лечение в продължение на >/=3 месеца след резорбцията на тромба) или задържаща се лека към умерена левокамерна дисфункция. При болните с MIS-C, които не отговарят на гореизброените критерии, подходът за антиагрегантна и антикоагулантна терапия е индивидуален.
Противовирусна и антибиотична терапия. На базата на наличните към момента данни за приложение на remdesivir при деца с COVID-19 и предполагаемата постинфекциозна генеза на MIS-C, не се препоръчва рутинното приложение на remdesivir при пациентите с този синдром (14). Децата със съмнение за MIS-C и с признаци на шок или органна дисфункция трябва да бъдат лекувани емпирично с интравенозни широкоспектърни антибиотици както при бактериален сепсис. Този подход се препоръчва, тъй като диференциалната диагноза със септичен шок е трудна, поради припокриване на симтомите и резултатите от лабораторните изследвания при двете състояния. Също така смъртността при бактериален сепсис е толкова по-висока, колкото по-късно се започне антибиотичната терапия.
Поради тази причина се препоръчва пациентите с прояви на шок да получат антибиотик още в рамките на първия час от хоспитализацията, а тези без признаци на шок – в рамките на първите три часа. Изборът на антибиотик се определя от възрастта, съпътстващите заболявания, скорошния прием на антибактериални средства и данните за локалната антибиотична резистентност. Най-често се прилага clindamycin. Продължителността на антибиотичното лечение се определя в зависимост от клиничното състояние и резултатите от лабораторните, включително и микробиологичните, изследвания. Антибактериалната терапия може да се прекрати след подобряване в статуса на пациента и след изключване на бактериална етиология.
Поведение при MIS-C с кардиологично засягане
При пациентите с MIS-C и с повишени нива на BNP и/или на тропонина при поставяне на диагнозата е необходимо проследяване на тези показатели до пълното им нормализиране. ЕКГ трябва да се извършва поне на всеки 48 часа при хоспитализираните с MIS-C. Ако се установят проводни нарушения е необходимо постоянно мониториране. Ехокардиографията при постъпването и в хода на проследяването трябва да включва оценка на камерната и клапната функция, на наличието на перикарден излив, както и проследяване на z-скоровете на коронарните артерии. Характерни за MIS-C са дилатацията и понижената контрактилна функция на лява камера, новопоявила се митрална инсуфициенция, дилатация или аневризми на коронарните артерии. Често се налага приложението на инотропна поддръжка.
Ехокардиографското изследване трябва да се повтори след минимум 7-14 дни и 4-6 седмици след първоначалната изява на симптомите. При пациентите с кардиологично засягане по време на острата фаза на болестта ехокардиографското проследяване трябва да продължи поне една година. При случаите с левокамерна дисфункция и/или аневризми на коронарните артерии е необходимо прегледите да бъдат по-чести. Компютърна томография (СТ) на сърце може да влезе в съображение при съмнение за коронарни аневризми, които не се изобразяват добре на ехокардиографията. Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на сърце може да бъде показан 2-6 месеца след диагностицирането на MIS-C при пациентите с изразена преходна дисфункция на лява камера в острата фаза на болестта за оценка на наличието и степента на миокардна фиброза.
При повечето случаи се наблюдава бързо подобрение, с понижаване и нормализиране на лабораторните показатели и възстановяване на сърдечната функция. Обаче, дългосрочната прогноза на децата, прекарали MIS-C, особено по отношение на засягането на миокарда, е неизвестна и ще се определи в хода на проследяването.
Когато децата са в подобрено общо състояние, афебрилни за >48 часа и с подобрени резултати от параклиничните изследвания, те могат да бъдат изписани у дома. Препоръчва се първият контролен преглед да бъде 1 до 2 седмици след изписването, а вторият – след 4-6 седмици. Честотата на по-нататъшното проследяване се определя индивидуално за всеки пациент.
В заключение, мултисистемният възпалителен синдром при децата е ново заболяване, тригерирано от SARS-CoV-2, с все още неуточнена патогенеза и с разнообразна клинична картина, което изисква мултидисциплинарен подход и комплексна терапия.
Основни изводи за клиничната практика:
– MIS-C е рядко усложнение на COVID-19 инфекция при децата
– MIS-C трябва да влиза в съображение условията на COVID-19 пандемия при деца, явяващи се с фебрилитет и симптоми на мултиорганно засягане
– Важно е общопрактикуващите лекари да бъдат запознати с проявите на MIS-C и да насочват своевременно децата със съмнение за това състояние към специализирана помощ
– Много често при MIS-C има кардиологично засягане, което е определящо за прогнозата
– Диагностичните изследвания от първа линия са: пълна кръвна картина със скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), биохимия, С-реактивен протеин, PCR или серология за SARS-CoV-2
– При абнормно резултати от изследванията от първа линия са показани изследвания от втора линия (възможно най-голям брой): BNP, тропонин, прокалцитонин, феритин, коагулационен статус, D-димери, фибриноген, LDH, изследване на урина, цитокини, триглицериди, ЕКГ и ехокардиография
– Децата в тежко общо състояние със симптоми на циркулаторна недостатъчност трябва да бъдат хоспитализирани в интензивно отделение и да бъдат лекувани от мултидисциплинарен екип
– В основата на терапевтичния подход при MIS-C са стриктното мониториране на виталните показатели, на лабораторните маркери, на ЕКГ и ехокардиографските измервания; водещо значение имат имуномодулаторната, антикоагулантната и антиагрегантната терапия
Книгопис:
1. Dong E. Du H., Gardner L. An interactive web‐based dashboard to track COVID‐19 in real time [letter]. Lancet Infect Dis 2020;20:533-534
2. World Health Organization (WHO). WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19: March 2020
3. Driggin E., Madhavan M., Bikdeli B et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID-19 pandemic. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2352-2371
4. Jones V., Mills M., Suarez D et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case. Hosp Pediatr 2020;10:537-40
5. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez‐Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID‐19 pandemic [letter]. Lancet 2020;395:1607-8
6. World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. Statement to the media following the 2 May Pediatric Intensive Care‐COVID‐19 International Collaborative conference call. May 2020
7. Lee P,, Day-Lewis M., Henderson L. et al. Distinct clinical and immunological features of SARS–CoV-2–induced multisystem inflammatory syndrome in children. Journal of Clinical Investigation. 2020;130(11):5942-5950
8. Grazioli S., Tavaglione F., Torriani G. et al. Immunological assessment of pediatric multisystem inflammatory syndrome related to COVID-19. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020
9. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez‐Martinez C. et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID‐19 pandemic [letter]. Lancet 2020;395:1607-8
10. Chiotos K., Bassiri H., Behrens E. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children during the COVID‐19 pandemic: a case series. J Pediatric Infect Dis Soc 2020;9:393-8
11. Chiotos K, Bassiri H, Behrens EM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children during the coronavirus 2019 pandemic: a case series. J Pediatric Infect Dis Soc 2020;9:393-98
12. Schlapbach L., Andre M., Grazioli S. et al. Best practice recommendations for the diagnosis and management of children with Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS; Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) in Switzerland.
13. The Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance–paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS) 2020
14. Dove M., Jaggi P., Kelleman M. et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: survey of protocols for early hospital evaluation and management. J Pediatr. 2020
