Брой 5/2021
Д-р Т. Вълова, Полковник проф. д-р И. Даскалов, д.м., Доц. д-р Л. Демиревска, д.м.
Клиника по Кардиология, Военно-медицинска Академия – София
Резюме:
В световен мащаб пандемията Ковид-19 се оказа най-тежкото съвременно предизвикателство за общественото здраве. Коронавирусната инфекция засяга предимно белите дробове. Причинява тежка пневмония и синдром на остър респираторен дистрес. Поразени са и други органи и системи. Една от най-тежко засегнатите е сърдечносъдовата система. Не е изяснен механизмът на сърдечносъдовата увреда, причинена от Коронавируса. Коментира се директно засягане от Ковид-19, както и неспецифични явления, които водят до усложнения като сърдечна недостатъчност, остър коронарен синдром, миокардит, ритъмно-проводни нарушения, белодробни тромбоемболии. Цел на обзорната статия е да се представят основните сърдечни усложнения, свързани с Ковид-19, тяхната честота и риск за пациентите с предшестващи сърдечни заболявания.
Въведение
За Ковид-19 беше съобщено за първи път в края на декември 2019 г. Медиците от Ухан съобщиха официално за първия случай на пациент с Коронавирус [10, 25, 28]. Ковид-19 се разпространи бързо в целия свят и се превърна в глобална пандемия, засягаща над 200 държави, с безпрецедентен ефект не само върху общественото здраве, но и върху социалните и икономическите дейности. Бързото нарастване на броя на пациентите с Ковид-19 натовари до краен предел здравните системи в много страни по света [22].
Ковид-19 се причинява от коронавирус 2 (SARS-CoV-2) от рода Betacoronavirus подобно на два други коронавируса (коронавирус на тежкия остър респираторен синдром – SARS-CoV и Близкоизточен Коронавирус респираторен синдром MERS-CoV, които отключиха тежки пандемични заболявания [10, 25, 28]. Подобно на SARS-CoV и MERS-CoV, SARS-CoV-2 причинява респираторна инфекция, която води до вирусна пневмония и при някои пациенти до синдром на остър респираторен дистрес (ARDS) [10, 28]. Освен засягане на дихателната система с развитие на тежка дихателна недостатъчност SARS-CoV-2 инфекцията може да предизвика цитокинова буря, по време на която се наблюдава свръхактивация на имунната система, водеща до неконтролирано производство на провъзпалителни цитокини и хемокини като фактор на туморна некроза-α, IL-1β и IL-6 в резултат на мултиорганно засягане [3]. При значителна част от пациентите Ковид-19 причинява тежки аномалии на коагулацията, което може да доведе до тромбоемболични събития [9].
Изследванията на геномната последователност и вирусната протеинова структура показват, че SARS-CoV-2 споделя много биологични характеристики с SARS-CoV поради 79,6% идентичност [34]. По-специално както SARS-CoV, така и SARS-CoV-2 използват една и съща система за навлизане в клетките, която се задейства чрез свързване на протеина на вирусния шип (S) с ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) на повърхността на клетката гостоприемник [34]. Ранните клинични данни показват, че склонността към заразяване с Ковид-19 и изходът от болестта са силно свързани с наличието на придружаващи сърдечносъдови заболявания (ССЗ) [15]. При пациенти с Ковид-19 и съпътстваща сърдечна патология се наблюдава по-голяма смъртност [16, 27]. Ковид-19 предизвиква развитието на сърдечни нарушения като миокардно увреждане, аритмии, остър коронарен синдром (ACS) и венозна тромбоемболия [24]. Тези данни показват наличието на двупосочно взаимодействие между Ковид-19 и сърдечносъдовата система, но механизмите, лежащи в основата на това взаимодействие, остават неизвестни. Системното възпаление, свързано с Ковид-19, ускорява развитието на субклинични нарушения или причинява de novo сърдечни увреждания [7]. Въз основа на констатации от експерименти с животни се счита, че ACE2 като ключов повърхностен протеин за навлизане на вируса в клетката и част от системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), също участва в сърдечното увреждане [21].
В ранните публикации от Китай, САЩ и Италия се докладва, че сърдечните усложнения и рисковите фактори за тяхното възникване, като артериална хипертония (АХ), исхемична болест на сърцето (ИБС) и захарен диабет (ЗД), се наблюдават при повечето пациенти с Ковид-19 [27]. Честотата на сърдечносъдовите заболявания е по-голяма при критично болните пациенти (като тези в интензивните отделения) и при починалите. Голямо значение се отдава на затлъстяването като рисков фактор за заболяване и смърт от коронавирус. В проучване от САЩ изследователите коментират затлъстяването като рисков фактор за дихателна недостатъчност и индикация за инвазивна механична вентилация [27]. Основното клинично проявление на Ковид-19 е вирусна пневмония (фиг.1), [24, 27]. При някои пациенти отсъстват типичните симптоми като треска или кашлица, а като първата клинична изява на Ковид-19 се наблюдават сърдечни оплаквания, най-често изразяващи се в сърцебиене и диспнея [31].
Миокардното увреждане при Ковид-19 е свързано с висока смъртност [27]. Механизмите на сърдечно увреждане от коронавирус не са известни. Като водещ фактор се коментира експресията на ACE2. Този биологичния механизъм лежи в основата на тъканно-специфичната инфекция. Към днешна дата не са открити клинични доказателства за пряка вирусна инвазия в кардиомиоцитите.
Доказано е, че навлизането на SARS-CoV в клетките понижава регулирането на експресията на ACE2 [7]. Експериментални модели показват, че при АРДС нивата на ACE 2 в сърцето са значително намалени след инфекция с SARS-CoV62. В проучване се съобщава, че неутрализирането на AСЕ 2 при мишки води до значително намаляване на сърдечния контрактилитет [7]. Някои проучвания докладват по-голямо натрупване на атеросклеротични плаки и нерегулирана експресия на гени, кодиращи адхезионни молекули и възпалителни цитокини като IL-6 и CCL [1]. Тези резултати подкрепят кардиопротективната роля на АСЕ2 [43]. ACE2 има защитен ефект в белите дробове. ACE2 се експресира главно в алвеоларните епителни клетки тип II в нормалния бял дроб при възрастни [23]. Тези клетки произвеждат повърхностно активни протеини, които намаляват повърхностното напрежение, предотвратявайки колапс на алвеолите. Експериментите с мишки с ARDS показват, че премахването на AСЕ2 провокира острото увреждане на белия дроб, докато лечението с рекомбинантен ACE2 предотвратява белодробното увреждане [17]. Следователно, подобно на SARS-CoV, инфекцията с SARS-CoV-2 може да доведе до дисрегулация на ACE2, което може да предизвика сърдечна дисфункция и прогресиране на атеросклерозата, както и до изострени белодробни увреждания.
Освен инфектиране на белите дробове и дихателните пътища с последващи сърдечни усложнения, Ковид-19 може да причини разнообразна гама от извънбелодробни прояви като исхемични мозъчни инсулти, гърчове, увреждане на черния дроб, бъбречна дисфункция и стомашно-чревни симптоми [18, 21]. Широкият тъканен тропизъм на SARS-CoV-2 може да е резултат от нестабилността на S-протеина на SARS-CoV-2, свързан с наличието на новото място на разцепване на фурин [16].
Някои първоначални хистологични изследвания на пациенти с Ковид-19 показват, че ендотелните клетки могат да бъдат директно атакувани от SARS-CoV-2 инфекцията [11, 32]. Ендотелните клетки са важен компонент на всеки орган и имат високо ниво на експресия на АСЕ2. Възпалението в ендотела, причинено от инфекция с SARS-CoV-2, може да е в основата на разнообразните клинични прояви на Ковид-19.
Водещи сърдечносъдови усложнения от Ковид-19
Остър миокардит
В началните проучвания от Китай се докладва за остра увреда на миокарда, към която насочват повишени нива на сърдечни биомаркери или абнормности в електрокардиограмата, наблюдавани при 7–20% от пациентите с Ковид-19 [14, 16, 24]. Миокардното увреждане е свързано със значително по-лоша прогноза [23]. Сърдечното увреждане е независим рисков фактор за вътреболнична смъртност [16]. Според някои литературни данни процентът на смъртност при пациенти с повишени нива на тропонин Т е 37,5%, докато при пациенти с придружаващи сърдечни заболявания и повишени нива на тропонин Т този процент е почти двойно увеличeн (69,4%). Други предиктори за миокардно увреждане включват напреднала възраст, наличие на съпътстващи заболявания и високи нива на С-реактивен протеин.
Не е изяснено дали типичните клинични характеристики на миокардита са налице при пациенти, които са имали повишени нива на тропонин Т по време на Ковид-19, тъй като повечето от ранните проучвания не включват ехокардиография или магнитно-резонансна томография [29, 30]. Данните от МРТ разкриват подчертан бивентрикуларен интерстициален оток, дифузно натрупване на гадолиний и перикарден излив, характерни за острия миокардит. Хистологичните данни за миокардно увреждане или миокардит при Ковид-19 са ограничени. Аутопсията на пациенти с Ковид-19 и остър респираторен дистрес синдром, починали в резултат на сърдечен арест, не показва данни за структурно засягане на миокарда, което предполага, че Ковид-19 не уврежда пряко сърцето [33]. За разлика от това в друг доклад се описват пациенти с леко възпаление на миокарда и наличие на коронавирусни частици в миокарда (извън кардиомиоцитите).
Тази находка, установена чрез ендомиокардна биопсия, предполага, че SARS-CoV-2 може да зарази миокарда директно [34, 35]. Дали тези пациенти са имали миокардит или находките са резултат от системно възпаление, остава неясно. Разбирането за патофизиологията, лежаща в основата на АРДС, може да помогне да се определи дали SARS-CoV-2 може директно да инфектира сърдечни клетки, като се има предвид, че SARS-CoV и SARS-CoV-2 споделят едни и същи механизми за влизане в клетката-гостоприемник [2, 7, 20]. Установена е и значителна инфилтрация на макрофаги с данни за увреждане на миокарда, което предполага, че SARS-CoV може да зарази сърцето директно [4].
Сърдечна недостатъчност
Сърдечната недостатъчност (СН) е едно от най-често наблюдаваните усложнения от Ковид-19. Повишени нива на амино-терминален про-В-тип натриуретичен пептид са идентифицирани при 49% от всички пациенти (85% от починалите) [9]. Етиологията на острата или декомпенсирана СН при Ковид-19 не е проучена [9]. Напредналата възраст на пациентите с коронавирус и съпътстващи заболявания като ИБС, АХ и захарен диабет, могат да провокират развитието на СН в условията на висока температура, тахикардия, прекомерна хидратация и нарушена бъбречна функция [9]. При болни с СН МРТ може да помогне за откриване на промени, индуцирани от Ковид-19 [10, 20]. Острата миокардна увреда и ОКС, причинени от Ковид-19 влошават съществуващите сърдечни заболявания и провокират контрактилна дисфункция. В напредналите стадии на коронавирусната инфекция отговорът на имунната система може да предизвика развитие на стрес-индуцирана кардиомиопатия или свързана с цитокини миокардна дисфункция както при сепсис-индуцираната сърдечна дисфункция.
Остър коронарен синдром (ОКС)
Ковид-19 може да предизвика остър коронарен синдром (ОКС) [23] с или без елевация на ST-сегмента. В такива случаи се провежда перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) [23]. Честотата на ОКС при пациенти с Ковид-19 все още е неизвестна. Претоварването на лечебните заведения във време на коронавирусна пандемия не позволява коректна оценка на случаите на остър миокарден инфаркт [22]. Механизмите на ОКС, индуциран от Ковид-19, могат да включват руптура на плака, коронарен спазъм или микротромби поради системно възпаление или цитокинова буря [31]. Активираните макрофаги секретират колагенази, които разграждат колагена – основната съставка на фиброзната тапа върху атеросклеротичните плаки, което може да доведе до разкъсване на плаката. Известно е също така, че активираните макрофаги секретират тъканен фактор – мощен прокоагулант, който задейства образуването на тромби при разкъсване на плаката. Директното ендотелно или съдово увреждане, причинено от инфекция с SARS-CoV-2, може да увеличи риска от образуване на тромби и ОКС [25].
Аритмии и сърдечен арест
Аритмиите и внезапната сърдечна смърт (ВСС) са чести усложнения от Ковид-19. Сърцебиенето е основният симптом на Ковид-19, особено при пациенти без температура или кашлица [19]. Най-често се регистрират ритъмни нарушения (44% от пациентите в интензивното отделение) [19] по типа на злокачествени аритмии като камерна тахикардия и предсърдно мъждене (12% срещу 5% ) [17]. При болните от Ковид-19 внезапната сърдечна смърт както в болниците, така и извън лечебните заведения е с висока честота [33]. Ролята на коронавируса като причина за сърдечни ритъмни нарушения остава неизяснена, но като вероятна причина се коментира миокардното увреждане в условията на фебрилитет, сепсис, хипоксия и електролитни аномалии [17]. Повечето от пациентите с Ковид-19 се лекуват с антивирусни лекарства и антибиотици, които предизвикват аритмии при някои болни [8, 22].
Нарушения в коагулацията и тромбози
Ковид-19 води до аномалии в коагулацията, които могат да предизвикат тромбоемболични усложнения [31]. Пациентите с коронавирус често имат повишени нива на D-димера, умерено намален брой тромбоцити и леко удължено протромбиново време. [12, 15]. Нивата на фибриноген и фактор VIII са повишени, което показва състояние на хиперкоагулация [8]. Значителна част от пациентите с коронавирус имат аномалии в коагулацията, които обикновено не отговарят на критериите за дисеминирана интраваскуларна коагулация, установени от Международното дружество по тромбоза и хемостаза, но въпреки това допринасят за развитието на разнообразните сърдечносъдови прояви на Ковид-19 [5, 6].
Венозната тромбоемболия, която включва дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия, е често усложнение при критично болни пациенти с коронавирус. [35]. Не са малко и случаите на артериални тромботични инциденти. Публикувани са случаи на пациенти на възраст под 50 години, които са постъпили в болница с исхемичен мозъчен инсулт и положителен тест за Ковид-19. В серия случаи от Италия се докладва за остра исхемия на крайниците при пациенти с коронавирус асоциирана пневмония (90% мъже, средна възраст 75 ± 9 години), преди да бъде открита остра периферна исхемия [11]. Механизмите, лежащи в основата на аномалиите с коагулацията и особено хиперкоагулацията в условията на Ковид-19 са неясни. Според една от хипотезите тежкият възпалителен отговор и ендотелните увреждания, индуцирани от Ковид-19 в комбинация с основните съпътстващи заболявания, могат да провокират състояние на хиперкоагулация [6]. Някои антивирусни лекарства и терапии за Ковид-19 в етап на проучване могат да предизвикат тромбоза или кръвоизливи чрез лекарствени взаимодействия с антитромбоцитни агенти и антикоагуланти [22].
Ретроспективно проучване показа, че системната антикоагулация е свързана с повишена преживяемост при пациенти с Ковид-19, като се има предвид че [5, 6]. данните са ограничени от избирателност при подбора, наличие на различни външни фактори и недефинирана индикация за антикоагулантно лечение. Оптималното антикоагулантно лечение за предотвратяване на тромбоемболични събития при тези пациенти не е известно (например хепарин с ниско молекулно тегло, нефракциониран хепарин, директни орални антикоагуланти или други). Необходими са проспективни, рандомизирани проучвания за валидиране на защитния ефект на антикоагулантната терапия при пациенти с Ковид-19.
Ковид-19 при пациенти с имунен дефицит, злокачествени заболявания и органни трансплантации
Пациентите с потиснат имунитет, злокачествени заболявания и трансплантирани болни са изложени на по-висок риск от инфекциозни заболявания. Влиянието на Ковид-19 върху сърдечносъдовата система при имунокомпрометирани пациенти след органна трансплантация е до голяма степен неизвестно. Такива пациенти са изложени на по-висок риск от заразяване с Ковид-19 и развитие на усложнения поради имуносупресираното им състояние, комбинирано с изходни сърдечни увреждания [2, 9, 19]. Само мащабни проучвания могат да оценят склонността към инфектиране с коронавирус и ефектите на имуносупресивните терапии при реципиенти на органи. Възможността за безсимптомно протичане на коронавируснта инфекция изисква рутинен скрининг на донорски тъкани по време на пандемията. Обмисля се и скрининг на реципиенти преди трансплантацията, за да се избегне влошаване на субклиничната инфекция след иницииране на имуносупресивна терапия.
Подобно на пациентите със сърдечни заболявания, болните от злокачествени заболявания са изложени на по-висок риск от Ковид-19 [35]. Лошите резултати може да се дължат на потиснат имунитет от химиотерапията, наличието на сърдечносъдови рискови фактори (като АХ и захарен диабет), кардиотоксичност на химиотерапевтиците или сърдечни увреждания от Ковид-19. Важно е изграждането на баланс между терапията и грижите за пациентите със злокачествени заболявания по време на коронавирусната пандемия и минимализиране на риска от SARS-CoV-2 инфекция при тези болни. Клиницистите трябва да определят оптималното време за лечение при пациенти с карциноми и сърдечни съпътстващи заболявания, особено ако са заразени или изложени на риск от инфектиране с SARS-CoV-2. Може да е необходимо въвеждането на рутинен скрининг за Ковид-19 преди лечението на злокачественото заболяване, за да се избегне влошаване на субклиничната инфекция.
Ефекти на антивирусните лекарства върху сърдечносъдовата система.
В последната година много изследователски екипи по света са фокусирани върху разработването на лекарства за профилактика и лечение на Ковид-19 [22]. Някои от проучваните лекарства имат известни или неизвестни сърдечносъдови нежелани ефекти или могат да участват във взаимодействия лекарство-лекарство или лекарство-заболяване [1, 22].
Хлорохинът и хидроксихлорохинът се използват за лечение на малария и хронични възпалителни заболявания като системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит [22], но в същото време бяха широко рекламирани като потенциални възможности за лечение на Ковид-19 [22-24]. Тези агенти могат също да медиират имуномодулиращи ефекти чрез отслабване на производството на цитокини и инхибиране на автофагията и лизозомната активност [22]
Ремдесивир е обещаващ изследователски нуклеотиден аналог за лечение на Ковид-19, който има широкоспектърна антивирусна активност [27]. Първоначално е разработен за лечение на вирусната болест Ебола. Доказано е, че профилактичното и терапевтично приложение на препарата подобрява белодробната функция и намалява вирусното натоварване при експериментален модел на MERS [32]. По-широкото приложение на Ремдесивир не изключва нежелани сърдечносъдови ефекти.
Лопинавир-Ритонавир е лекарствена комбинация с фиксирана доза, използвана за профилактика и лечение на HIV инфекция, която действа чрез инхибиране на протеазната активност [18,35]. Лопинавир-Ритонавир трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с Ковид-19, тъй като тази лекарствена комбинация може да взаимодейства с често използвани сърдечносъдови лекарства, които се метаболизират от цитохром P450, включително антиаритмични средства, антитромбоцитни лекарства и антикоагуланти [22].
Заключение
Разкриването на механизмите на сърдечните усложнения при Ковид-19 ще улесни търсенето на адекватна терапия. Хиперкоагулацията при коронавирусната инфекция повишава риска от тромбоемболични инциденти в резултат на продължителна имобилизация и системно възпаление. Съпътстващите сърдечни заболявания при пациенти с Ковид-19, особено преживян миокарден инфаркт, се свързват с по-голяма смъртност. Ежедневното контролиране на ензимите за миокардна некроза, NT-proBNP и д-димерите при хоспитализираните пациенти ще доведе до ранно диагностициране на сърдечните усложнения при пациенти с Ковид-19 и би помогнало за назначаване на кардиопротективна терапия с цел превенция и избягване на фатален изход от болестта.
Библиография:
1. Andersen P I, Ianievsui A, Lysvang H, Vitkausuiene A, Okseny A, Bjoras M, Telling K, Lutsar I, Dumpis U, Irie Y, Tenson T, Kantele A, Kainov D E. Discovery and development of safe-in-man broad-spectrum antiviral agents. Int. J. Infect. Dis. 93, 2020:268–276.
2. Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, Yatrskar L, Harari R, Shah B, Ibrahim H, Friedman G F, Thomson C, Alviar C A, Chadow H L, Fishman G I, Keller N, Hochman J L. ST-segment elevation in patients with COVID-19 – a case series. N. Engl. J. Med. 382, 2020:2478-2480.
3. Bhatraju P K, Ghassemieh B J, Nichols M, Kim R, Jerome K R, Nalla A K, Greninger A L, Pipavath S, Wurfel M M, Evans L, Kritek P A, West J E, Luks A, Gerbino A, Dale C R, Goldman J D, O’Mahony S, Mikacenic C. COVID-19 in critically ill patients in the Seattle region – case series. N. Engl. J. Med. 382, 2020:2012–2022.
4. Bikdeli B, Madhavan M. V, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, Der Nigoghossian C, Ageno W, Madjid M, Guo Y, Tang L V, Hu Y, Giri J, Cushman M, Quéré I, Dimakakos E P, Gibson M, Lippi G, Fareed J, Caprini J A, Tafur A J, Burton J R, Francese D P, Wang E Y, Falanga A, McLintock C, Hunt B J, Spyropoulos A C, Barnes G D, Eikelboom J W, Weinberg I, Schulman S, Carrier M, Piazza G, Joshua A, Beckman J A, Steg G P, Stone G W, Rosenkranz S, Goldhaber S, Parikh S A, Monreal M, Krumholz H M, Konstantinides S V, Weitz J I, Lip G Y H. Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group, Endorsed by the ISTH, NATF, ESVM, and the IUA, Supported by the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state-of-the-art review. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 2020:2950–2973.
5. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu F, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Dong X, Xu J, Liu Z, Zhang Y,Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong H, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu C, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden F G, Horby P W, Zhang D, Wang S. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N. Engl. J. Med. 382, 2020:1787–1799.
6. Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc. Res. 116, 2020:1097–1100.
7. Cui J, Li F, Shi Z L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 17, 2019:181–192.
8. Dewey M, Siebs M, Kachelries M, Kofoed K F, Maurovich-Horvat P, Nikolau K, Bai W, Kofler A, Manka R, Kozerke S, Chiribiri A, Schaeffter T, Michallek F, Bengel F, Nekolla S, Knaa P, Lubberink M, Senior R, Tang M-X, Piek J J, Van der Hoef T, Martens J, Schreiber L on behalf of the Quantitative Cardiac Imaging Study Group. Clinical quantitative cardiac imaging for the assessment of myocardial ischaemia. Nat. Rev. Cardiol. 17, 2020:427–450.
9. Fried J A, Ramasubbu B R, Topkara V K, Clerkin K J, Horn E, Le Roy R, Brodie D, Jain S S, Kirtane A J, Masoumi A, Takeda K, Kumaraiah D, Burkhoff D, Leon M, Schwartz A, Uriel N. The variety of cardiovascular presentations of COVID-19. Circulation, 141, 2020:1930–1936.
10. Garcia S, Albaghdadi M S, Meraj P M, Schmidt C, Garberich R, Jaffer F A, Dixon S, Rade J J, Tannenbaum M, Chambers J, Huang P P. Reduction in ST-segment elevation cardiac catheterization laboratory activations in the United States during COVID-19 pandemic. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 2020:2871–2872.
11. Ge X Y, Li J L, Yang X L, Chmura A A, Zhu G, Epstein J H, Mazet J K, Hu B, Zhang W, Cheng P, Zhang Y J, Luo C M, Tan B, Wang N, Zhu Y, Crameri G, Zhang S Y, Wang L F, Daszak P, Shi Z S. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature, 503, 2013:535–538.
12. Grein J, Ohmagary N, Shin D, Diaz J, Asperges E, Castagna A, Feldt T, Green G, Green M L, Lescure F X, Nicastri E, Oda R, Yo K, Quiros-Roldan E, Studemeister A, Redinski J, Ahmed S, Bernett J, Chelliah D, Chen D, Chihara S, Cohen S. H, Cunningham J, DʼArminio M, Ismail S, Kato H, Lapadula G, LʼHer E, Maeno T, Majumder S, Massari M, Mora-Rillo M, Mitoh Y, Nguyen D, Verweij E, Zoufaly A, Osinusi A O, DeZure A, Zhao Y, Zhong L, Chokkalingam A, Elboudwarej E, Telep L, Timbs L, Henne I, Sellers S. Cao H, Tan S K, Winterbourne L, Desai P, Mera R, Gaggar A, Myers R P, Brainard D M, Childs R, Flanigan T. A Compassionate use of remdesivir for patients with severe COVID-19. N. Engl. J. Med. 382, 2020:2327–2336.
13. Guan W J, Ni J, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, Liu L, Shan H, Chung J, Hui D, Du B, Li L, Guan Z, Yuen U Y, Chen R C, Tang C L, Chen P Y, Tao Wang M D, Xiang J, Li S, Wang J, Lian Z, Peng Y X, Li W, Liu Y, Hu Y H, Peng P, Wang J M, Liu J Y, Chen J, Li G, Zheng Z J, Qui S Q, Luo J, Ye C J, Zhu S Y, Zhong N S. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 382, 2020:1708–1720.
14. Han Y, Zeng H, Jiang H, Yang Y, Yuan Z, Cheng X, Jing Z, Liu B, Chen J, Nie S, Zhu J, Li F, Ma C. CSC expert consensus on principles of clinical management of patients with severe emergent cardiovascular diseases during the COVID-19 epidemic. Circulation 141, 2020, 20: 810–816.
15. Hancox J. C, Hasnain M, Vieweg W V, Crouse E L, Baranchuk A. Azithromycin, cardiovascular risks, QTc interval prolongation, Torsade de Pointes, and regulatory issues: a narrative review based on the study of case reports. Ther. Adv. Infect. Dis. 1, 2013:155–165.
16. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T, Leong-Poi H, Crakower M. A, Fukamizo A, Hui C C, Hein L, Uhlig L, Slutsky A S, Jiang C, Penninger J M. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 436, 2005:112–116.
17. Ketcham S W, Adie S K, Malliett A, Abdul-Azis A A, Bitar A, Grafton G, Konerman M. C. Coronavirus disease-2019 in heart transplant recipients in southeastern Michigan: a case series. J. Card. Fail. 26, 2020:457-461.
18. Koleva Ts, Titianova E, Popov G, Mutafchiyski. Neurological Manifestations in COVID-19. Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. ISSN 1312-6431 Vol.16 2020, 2, p.112-122.
19. Liu K, Fang Y Y, Deng Y, Liu W, Wang M F, Ma J P, Xiao W, Wang Y, Zhong M H, Li C H, Li G C, Liu H G. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei province. Chin. Med. J. 133, 2020:1025–1031.
20. Monteil V, Kwon W, Prado P, Hagelkruys A, Wimmer R A, Stahl M, Leopoldi A, Garreta E, Del Pozo C H, Prosper F, Romero J P, Wirnsberger G, Zhang H, Slutski A S, Rayan C, Montserat N, Mirazimi A, Penninger J M, Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 181, 2020:905–913.
21. Oxley T J, Mocco J, Majidi S, Kellner C P, Shoirah H, Singh P, De Leacy R A, Shigematsu T, Ladner T R, Yaeger K A, Skliut M, Weinberger J, Dangayach N S, Bederson J B, Tuhrim S, Fifi J T. Large-vessel stroke as a presenting feature of COVID-19 in the young. N. Engl. J. Med. 382, 2020:e60.
22. Pramatarov A, Trifonova S. Analysis of the Key Measures in theMedical Institutions in Bulgaria for Combating OVID-19. Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. ISSN 1312-6431 Vol.16 2020, 3, p.152-163.
23. Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, Bayshnikova E, Dei Poli M, Resta M, Falco M, Albano G, Menicanti L. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J. Thromb. Haemost. 18, 2020:1747–1751.
24. Robson B. COVID-19 coronavirus spike protein analysis for synthetic vaccines, a peptidomimetic antagonist, and therapeutic drugs, and analysis of a proposed Achilles’ heel conserved region to minimize probability of escape mutations and drug resistance. Comput. Biol. Med. 121, 2020:103749–103749.
25. Roden D M, Harrington R A, Poppas A, Russo A M. Considerations for drug interactions on QTc in exploratory COVID-19 treatment. Circulation 141, 2020:e906–e907.
26. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 46, 2020:846–848.
27. Sheahan T P, Sims A C, Leist S R, Schäfer A, Won J, Brown A J, Montgomery S A, Hogg A, Babusis D, Clerke M O, Spahn J E, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng J Y, Cihlar T, Jordan R, Denison M R, Baric R S. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat. Commun. 11, 2020:222.
28. Shi J, Wen J, Zhong G, Yang H, Wang C, Huang B, Liu R, He X, Shuai L, Sun Z, Zhao Y, Liu P, Liang L, Cui P, Wang J, Zhang X, Guan Y, Tan W, Wu G, Chen H, Bu Z. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS-coronavirus 2. Science 368, 2020:1016–1020.
29. Tay M Z, Poh C M, Renia L, MacAry P A, Ng L F P. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat. Rev. Immunol. 20, 2020:363–374.
30. Valova T, Daskalov I. Ultrasound Diagnostics of Cardiogenic Dyspnea-New Diagnostic Challenge. Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. ISSN 1312-6431 Vol 16 2020, 2, p. 98-112.
31. Varga, Z, Flammer A J, Steiger P, Haberecker M, Andermat R, Zinkernagel A S, Mehra M R, Shuepbach R A, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 395, 2020: 1417–1418.
32. Walls A C, Park Y J, Tortorici A M, Wall A, McGuire A T, Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 181, 2020:281–292.
33. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric R S, Li F. Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus.J. Virol. 94, 2020:e00127-20.
34.Wrapp D, Wang N, Corbett K S, Goldsmith J A, Hsieh C L, Abiona O, Graham B S, McLellan J S. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367, 2020:1260–1263.
35. Wu F, Zhao S, Yu B, ChenY M, Wang W, Song Z G, Hu Y, Tao Z W, Tian J H, Pei Y Y, Yuan M L, ZhangY L, Dai F H, Liu Y, Wang Q M, Zheng J J, Xu L, Holmes E C, Zhang Y Z. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 579, 2020:265–269.
