Брой 5/2020
Проф. д-р С. Тишева, д-р К. Господинов,
Ръководител катедра кардиология, пулмология и ендокринология, МУ – Плевен, Началник клиника кардиология и ревматология – УМБАЛ ”Г. Странски” – Плевен, Клиника по кардиология и ревматология, УМБАЛ ”Г. Странски” – Плевен
Появила се за пръв път в град Ухан, Китай, коронавирусната болест от 2019 г. (COVID-19) се причинява от тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV2). Предвид бързото разпространение на този вирус с последствия в международен мащаб, Световната здравна организация обяви пандемия от COVID-19 на 11 март 2020 година (4).
Инфекцията може да повлияе пряко върху сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ). Вече съществуващо сърдечно-съдово заболяване (ССЗ) може да предразположи дадено лице към инфекция с COVID-19. При лицата със ССЗ, които са заразени с вируса, има повишен риск от неблагоприятен изход; а и самата инфекция е свързана със сърдечно-съдови усложнения (4-6). Освен това, при зараза с COVID-19 могат да се появят и множество непреки последици за сърдечно-съдовото (СС) здраве.
Първо, при лицата, заразени с COVID-19 и страдащи от предшестващо сърдечно-съдово заболяване (ССЗ), съществува повишен риск от тежко протичане на болестта и смърт. Второ, инфекцията се свързва с множество преки и непреки сърдечно-съдови усложнения, включително остро увреждане на миокарда, миокардит, аритмии и венозна тромбоемболия. Трето, възможно е изследваните терапии за COVID-19 да имат странични ефекти върху сърдечно-съдовата система. Четвърто, отговорът на COVID-19 може да компрометира бързия триаж на пациенти със сърдечно-съдови състояния, но без COVID-19. В анализ на 44 672 потвърдени случая на COVID-19 в Ухан, Китай се отбелязва повишен процент на случаите с фатален изход при пациентите със ССЗ (10,5%), диабет(7,3%), хипертония (6,0%), като всички те са значително по-високи от общия процент на случаите с фатален изход от 2.3%.
При 50% от пациентите с COVID-19 заболяването протича с хипертония и главоболие. SARS-CoV2, подобно на други членове на семейството Coronaviridae (Коронавируси) е обвит вирус с несегментиран, едноверижен РНК геном с положителна полярност. Проучванията показват, че SARS-CoV2, както и други коронавируси, използват белтъка на ангиотензин конвертиращия ензим 2(ACE2) за навлизане в клетката. ACE2 е интегрален мембранен протеин от тип I, който изпълнява много важни физиологични функции. Той е силно експресиран в белодробните алвеоларни клетки като осигурява главното място за навлизане на вируса в човешките гостоприемници (4). След лигандно свързване SARS-CoV2 навлиза в клетките чрез рецептор-медиирана ендоцитоза по начин, подобен на този при човешкия имунодефицитен вирус (ХИВ). ACE2 играе роля и при защитата на белите дробове, поради което свързването на вируса с този рецептор отслабва контрола върху защитния път на белите дробове като допринася за патогенността на вируса.
До този момент няма публикувани серии от случаи, но има съобщения за патологични параметри на коагулацията при хоспитализирани пациенти с тежка форма на COVID-19. В едно многоцентрово кохортно проучване от Китай е установена силна връзка между повишените нива на D-димер (>1g/L) и вътреболничната смърт, дори след много променлива настройка (отношение на шансовете (OR) 18,495%, доверителен интервал (CI) 2,6-128,6, p=0.003). Наложи се хипотезата за ранна микротромбоза на белодробните съдове и необходимостта от приложение на директни антикоагуланти и антитромбозни средства.
При COVID-19 проинфламаторни цитокини се отделят засилено в белия дроб и други органи на пациентите и системният възпалителен отговор при по-тежките случаи създава механизъм за мултиорганна увреда, която обикновено включва и сърцето.
Клиничните наблюдение в световен мащаб сочат, че пациентите с тежки симптоми на COVID-19 имат системна хиперсенсибилизация, наричана цитокинова буря. CRP се свързва необратимо със засегнатите клетки, което води до активиране на комплемента. Колкото CRP е по-висок, толкова повече се увреждат тъканите, по-тежка е симптоматиката, по-дълъг е периодът на възстановяване и е по-лоша прогнозата при различните пациенти с ко-морбидности. CRP активира самата тъканна увреда и е причина за тежестта на усложненията.
Предвид големия брой лекарства, които приемат пациентите с хипертония, диабет и други хронични заболявания, а също и страничните реакции на медикаментите, научната мисъл се насочва към търсенето на природни комбинации за универсална съдова протекция с научно доказан ефект. В последните години се натрупаха научни данни от клинични наблюдения за двукомпонентния съдов протектор Entan (1,2,3). Entan представлява пълна и рационална биофлавоноидна комбинация с цялостен ефект върху кръвоносните съдове. Той е двукомпонентен биофлавоноид, съдържащ висококачествени биологично активни вещества проантоцианидини от гроздови семена и флавон-гликозиди, терпин-лактони, хетерозиди и билобалиди от стандартизиран екстракт на гинко билоба. Проантоцианидин от фармакокинетична гледна точка бързо се резорбира и разпределя в организма, в рамките на 20 минути. Фармакодинамиката показва, че той повишава ендогенния антиоксидантен капацитет с минимум 40% чрез въздействие върху едни от най-мощните ендогенни антиоксидантни ензимни системи като супероксиддисмутаза (superoxiddismutase–SOD), глутатионпероксидаза и др. (5)
Осигурява мощно противовъзпалително действие чрез инхибиране на COX1,2 (5). Проантоцианидин преминава кръвно-мозъчната бариера, което е важен фармакокинетичен показател при пациенти с комплексна съдова патология. Според голям обем научни изследвания механизмът, по който проантоцианидин преодолява вазоспазъма, е доказан. Проантоцианидин потиска вазоконстриктора ендотелин-1 и стимулира вазодилататора 6-кето-простагландин F1α (6). Проантоцианидин предотвратява увреждането на базалната мембрана на ендотелните клетки. Проантоцианидин демонстрира намаляване на високото артериално налягане в две клинични проучвания, при които се изследват пациенти с хипертония.
Първото от тях е двойно сляпо, плацебо контролирано кръстосано проучване (7), в което са включени пациенти с лека степен на хипертония. Стойностите на систолното налягане при тях са в диапазона 140-159 mmHg, a на диастолното – 90-99 mmHg. При тези пациенти хипертонията е определена като I степен и по тази причина те са без антихипертензивно лечение. Суплементацията с проантоцианидин за период от 8 седмици статистически значимо намалява систолното налягане.
Наблюдавани са четирима по-тежки пациенти със средни стойности на артериалното налягане около 150 mmHg. При тях систолното налягане намалява до 135 mmHg след прием на 150 мг проантоцианидин. В друго плацебо контролирано проучване проантоцианидин се изследва при пациенти, които приемат nifedipin (11). Пациентите получават проантоцианидин или плацебо към лечението си с nifedipin. Всеки две седмици дозата на nifedipin се прецизира, така че кръвното налягане да не надвишава 140 mmHg. Резултатите показват, че при пациентите, които приемат проантоцианидин заедно с nifedipin, дозата на антихипертензивния медикамент може да се намали наполовина. В плацебо групата не е уместно да се прибягва до намаляване на nifedipin. Изследванията на наблюдаваните пациенти показват нарастване на вазодилатиращия ефект чрез увеличаване нивата на NO и prostacyclin и намаляване на вазоконстрикцията чрез редукция на endotelin-1.
Към действието на проантоцианидин в природния флавоноид Entan се добавят като синергисти биологично активните вещества от екстракта на Ginkgo Biloba (GBE – Ginkgo Biloba Extract). Те допринасят за подобряване на реологията чрез потискане на тромбоцит-активиращия фактор (PAF – platelet activating factor) като по този механизъм предотвратяват агрегацията на тромбоцити. Инхибират също и липидната пероксидация, което сумарно може да понижи риска от развитието на атеросклероза. Антиоксидантното действие на флавон-гликозидите повишава полуживота на ендотел-релаксиращите фактори и следователно предизвикват релаксация на кръвоносните съдове (12, 13, 14). Флавон-гликозидите и терпин-лактоните стимулират секрецията на азотен оксид от ендотела и разширяват артериолите. Действат венотонично и веноконстриктивно. Повлияват периваскуларния оток и възпаление. Според изследвания за клиничните ползи и безопасност на екстракта той е използван експериментално при увреждания на миокарда след инфаркт и при много други заболявания в областите офталмология, пулмология и др. (15).
Най-значимият фактор който индуцира фиброза in vivo след остър инфаркт на миокарда е TGF-β1. Този цитокин стимулира синтеза на колаген, фибронектин, протеогликани и други междуклетъчни вещества, което води до повишена продукция на колаген тип I/III (18). Ето защо TGF-β1 се подчертава като важен за повлияване, в резултат на което може да се предотврати или частично възстанови фиброзата на различни органи и по-специално тази на миокарда (19). Известно е, че в миокарда има 5 типа колаген и след инфаркт на миокарда се променя съотношението на колаген I към колаген III. Това води до намалена еластичност на камерната стена и диастолното пълнене е ограничено.
Повлиява се контрактилната функция на миокарда (18). GBE намалява TGF-β1 при експериментални животни след 4 седмици, но още по-добра редукция се постига след 8 седмици. Следователно, ефектът на екстракта е право пропорционален на продължителността на въздействие. След като проучването установява, че GBE може да забави ремоделирането на миокарда след остър инфаркт на миокарда, се залага и втора компонента, а именно сравнително разглеждане между GBE (Ginkgo Biloba Extract), Captopril и Aspirin (20). Това проучване установява, че той има значителен инхибиращ ефект върху миокардната експресия на MMP-2 (matrixmetaloproteinase-2) и MMP-9 (matrix metaloproteinase-9) след остър миокарден инфаркт и може ефективно да забави сърдечното ремоделиране. Добре известно е, че матриксните металопротеинази са семейство протеолитични ензими, които играят важна роля в патологичното ремоделиране (21). Тежки фиброзни промени се наблюдават и при пациенти с COVID-19 след излекуване както в белия дроб, така и в миокарда.
В сравнителното проучване, captopril и aspirin са използвани като положителни контроли и резултатите показват, че GBE може значително да инхибира нивата на миокардните ремоделиращи ензими MMP-2 и MMP-9, което предполага, че GBE може да намали камерното ремоделиране след инфаркт на миокарда. Това предоставя нова перспектива за разглеждане на ролята на природните екстракти в клиничната практика. В тази връзка нови данни, сравняващи действията на отделните биологично активни вещества в GBE, доказва по-висока ефикасност на флавон-гликозидите и терпинлактоните, приложени заедно, спрямо всяко отделно вещество (23,24,25).
Благодарение на взаимнопотенциращите се действия на проантоцианидини, флавон-гликозиди и лактони, Entan оказва вазорегулираща активност върху цялото съдово дърво – артерии, вени, капиляри и лимфни съдове. Той повишава тяхната еластичност, влияейки върху метаболизма на колаген и еластин, подобрява ендотелната функция, реологията и премахва отока и в хода на заболяването може да се разчита на проинфламаторния ефект на медикамента периваскуларно. Уместно е да се използва кардио-и вазопротективния ефект на Entan при пациенти с хипертония, диабет и особено тези, прекарали сърдечно-съдови и мозъчно-съдови инциденти. По отношение на освободените цитокини стабилизиращият и антиоксидантен ефект на тази комбинация биха били от полза. Като се базираме на известните патофизиологични механизми в болестния процес COVID-19 и изброените влияния на Еntan, може да се очакват ползи във възстановителната фаза и по отношение повлияването на късните последици от болестта, които се очаква да са свързани с ефектите на фиброзиране и акцелерация на атеросклеротичния процес. С други думи, приносът на Entan e да профилактира и подпомага лечението на съдовата патология при инфекция от коронавирус при рискови пациенти.
Предимство за тези пациенти е, че Entan e с отлична поносимост (1,2,3), безопасност и може да се приема без прекъсване. Препоръчителна доза 3х1 капсула. Важна профилактична мярка за всички рискови пациенти в епидемичната обстановка, освен имунопрофилактика, е да предприемат и съдова протекция с Entan.
Библиография
1) Бешев Л. Клинични наблюдения на пациенти с хронична венозна недостаъчност (ХВН) и хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК), лекувани с Entan: GP news 2019; 5 (23-27)
2) Групчева Х., Маринова Т., Иванчева В., Тошев Р. Изследване ефекта на Ентан върху съдовете в преден очен сегмент чрез ин вивоконфокалнамикроскопия: GP news 2014; 1: 5-7
3) Захариев Т. Клинични наблюдения на пациенти с хронична венозна недостатъчност (ХВН) и хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК), лекувани с Entan: GP news 2012; 8:23-24
4) Tian-YuanXiong , SimonRedwood, Bernard Prendergast , MaoChen –Coronaviruses and the cardiovascular system: acute and long-term implications European Heart Journal (2020) 0, 1–3 VIEWPOINT doi:10.1093/eurheartj/ehaa231
5) Deveraj S et all. Lipids – 2002; 37(10): 931-934
6) Schafer A et all. Biomed Pharmacoter.2006; 60(1):5-9
7) Liu, et al, 2004: Antidiabetic effect of OPC in patients with diabetes type II
8) Hosseini et al:2001
9) Natural Medicines Comprehensive Database. Therapeutic Research Faculty.1999.p.377380
10) Jocobs BP, Browner WS. Ginkgo Biloba: A Living fossil. American Journal of Medicine 2000; 108:341-2
11) Micromedex Healthcare Series: MICROMEDEX, Inc., Englewood, Colorado (Edition Expires [3/2003])
12) Liu et al, 2004
13) Schafer A et all. Biomed Pharmacoter.2006; 60(1):5-9
14) Liu, et al, 2004: Antidiabetic effect of OPC in patients with diabetes type II
15) Gulatti, 1998
16) Boon HS, Smith M. TheBotanicalPharmacy: ThePharmacologyof 47 CommonHerbs. Kingston, Ontario, Canada: QuarryPr; 1999
17) Vanden Borne SW, Isobe S, Verjans JW, Petrov A, et al. Molecular imaging of interstitialal terationin remodeling myocardium after myocardial infarction. J AmCollCardiol. 2008;52:2017–2
18) Zhao XD, Dong N, Zhang MH, Man HT, Ma SL. Research progress of the regulatory effects of Ginkgo Biloba Extract on cell. MedRev. 2014;20:205–8.
19) Wang ZF, Wang NP, Harmouche S, Philip T, Pang XF, Bai F, et al.Postconditioning promotes the cardiac repair through balancing collagen degradation and synthesis after myocardial infarction in rats. BasicResCardiol. 2013;108:1–15.
20) Santibañez JF, Quintanilla M, Bernabeu C. TGF-β/TGF-β receptor system and its role in physiological and pathological conditions. ClinSci. 2011;121:233–51.
21) Wei Liet al. Effect of Ginkgo biloba extract on experimental cardiac remodelling:BMC Complementary and Alternative Medicine (2015) 15:277
22) Shimizu N, Yoshiyama M, Takeuchi K, Hanatani A, Kim S, Omura T, et al. Doppler echocardiographic assessment And cardiac gene expression analysis of the left ventricle in myocardial infracted rats. JpnCirc J. 1998;62:436–42.
23) Kalkman EAJ, vanSuylen RJ, vanDijk JP, Saxena PR, Schoemaker RG. Chronic aspirin treatment affects collagen deposition in non-infarcted myocardium during remodeling after coronary artery ligation in the rat. J MolCellCardiol. 1995;27:2483–94
24) Shi et al., 2014
25) Yang et al., 2017
26) Lyu et al., 2018
