Брой 5/2017
Д-р А. Боризанова, д-р Д.Марков, доц. д-р Е. Кинова, проф. д-р А. Гудев, д.м.
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”, Медицински университет – София
Резюме
Статините са едни от най-често предписваните медикаменти в клиничната практика. Обикновено те са добре толерирани и ефективно предпазват от сърдечно-съдови събития. Въпреки това, статиновата непоносимост се проявява при малък процент пациенти и е причина за преустановяване на терапията. Освен увеличаване на сърдечно-съдовия риск, няколко проучвания демонстрират т.нар rebound ефект при спиране на статиновата терапия (1). Разпознаването на непоносимостта към статините изисква внимателна клинична оценка, изключване на други причини за възникването на нежеланите ефекти и не на последно място познаването на различните стратегии за справяне с този феномен.
Статините са крайъгълният камък в превенцията и лечението на сърдечно-съдовите заболявания и обикновено са безопасни и добре толерирани. Въпреки това, статиновата непоносимост се проявява при някои пациенти и е причина за преустановяване на терапията. Честотата на този феномен е около 10-15%, като под 1% от пациентите развиват сериозни нежелани ефекти като миопатия, миозит или рабдомиолиза. Резултатите от големите клинични проучвания показват честота на статинова миопатия около 5%.
Статиновата непоносимост е неспособността на пациента да толерира необходимата доза статин за редукция на индивидуалния сърдечно-съдов риск и възникването на странични ефекти, свързани с терапията като мускулни симптоми (най-често), главоболие, нарушения в съня, диспепсия, гадене, обрив, алопеция, еректилна дисфункция, гинекомастия или артрит. Много често тези прояви не се дължат на лечението със статини, но е необходима внимателна клинична преценка. Често тази непоносимост бива разделяна на частична или парциална – отнасяща се до определени статини в определени дози, или пълна нетолерантност – невъзможност на пациента да приема който и да е статин.
В клиничната практика статиновата непоносимост ограничава ефективното лечение на пациентите в риск за сърдечно-съдови заболявания. Често лекарите са поставени пред дилемата дали да продължат лечението със статини, или да преминат към лечение с други липидо-понижаващи медикаменти. Познаването на основните нежелани ефекти на статиновата терапия и унифицирането на ясна дефиниция на този феномен е важно за ефективното лечение на липидните заболявания.
Видове нежелани ефекти
Мускулно-свързани нежелани ефекти
Това е най- честата изява на статинова нетолерантност. Нежеланите ефекти от статиновата терапия в 90% се проявяват в рамките на първите 6 месеца след започване на терапията или при титриране на дозата на медикамента или в рамките на първите 10-12 седмици при 75% от случаите (4). Най-честият симптом са мускулната слабост, но понякога е трудно да се отдиференцира дали е статин-свързано.
Клиничната изява на статин-асоциирани мускулни симптоми ( SAMS) включва мускулни болки като миалгия, слабост, втърдяване, крампи, които са генерализирани и проксимални (5). Честотата на миалгията е 3-5%, миопатията е 0.1-0.2% и най-тежкото усложнение – рабдомиолизата е при 0.01% от пациентите. На таблица 2 са представени дефинициите на SAMS .
Честотата на SAMS е различна при различните статини. Най-нисък риск от миопатия има при лечението с pravastatin и fluvastatin, вероятно поради хидрофилността им и по-ниската мускулна пенетрантност.
Най- висок риск от рабдомиолиза има при лечение с lovastatin, simvastatin, atorvastatin. Това се дължи на големия процент от статиновия метаболизъм от хепаталните микрозомални ензими, цитохром P3A450 (CYP) изоензими. Лечението на пациенти с медикаменти с конкурентен метаболизъм увеличава риска от рабдомиолиза, като например статин- фибрат, статин-ниацин комбинация.
Хепатотоксичност
Асимптомно покачване на чернодробните ензими >3 пъти над нормата се среща при 3% от пациентите, лекувани със статин (6). Обикновено нормализирането на стойностите се постига след редукция на дозата, без да е необходимо преустановяване на терапията. В някои от случаите е възможно възстановяване на началната доза статин след 2-4 седмици.
Не е ясно дали и как статините причиняват чернодробно увреждане или чернодробна недостатъчност. Предполагаеми механизми за статин- индуцирана хепатотоксичност включват индукция на каспазната активност, тригериране на апоптоза, редукция на коемзим Q10 и генериране на свободни радикали.
Най-често покачване на чернодробните ензими се среща при аторвастатин и симвастатин.
Статин индуциран Захарен диабет
Статиновата терапия може да увеличи риска от Захарен диабет (ЗД) и тази асоциация се наблюдава при всички изследвани статини (хидрофилни и липофилни), определя се като клас-ефект (7). Няколко механизма могат да обяснят възникването на ЗД
Статините редуцират инсулиновата секреция чрез намаляване на митохондриалната АТФ продукция (чрез редуциране на коензим Q10), деполаризация на β-клетъчната мембрана, активация на волтаж- зависимите калциеви канали и посттранслационална модификация на Rab и Rho протеините (7).
Мастната тъкан секретира адипокини, които контролират инсулиновата сензитивност и клетъчна функция. Намаленото ниво на адипонектин води до покачване на инсулиновата резистентност и развитие на Диабет 2 тип. Обект на проучване е ефекта на статините върху лептин, резистин, TNF- α,Il-6(7).
Сблъсквайки се с този феномен,често лекарят си задава въпросите дали и кога да спре лечението със статин, дали да се редуцира дозата.
Според експертният консенсус (9), няма причина да се спира статиновата терапия, дори и при диагностициране на ЗД. Статините са задължителни медикаменти за вторична профилактика и сърдечно- съдовите ползи надхвърлят риска от развитието на ЗД. При пациентите с нисък риск лечението със статин за първична профилактика е обект на дебат. Изисква се внимателна оценка на сърдечно-съдовия риск, както и нежеланите ефекти от провежданата терапия при липса на ефект от нефармакологично лечение.
Специални състояния
Физическа активност
Пациентите с редовни интензивни физически натоварвания би трябвало да бъдат лекувани с ниска или умерено-интензифицирана статинова терапия. При пациенти на статинова терапия се препоръчва редукция на дозата или преустановяване на терапията 2 дни преди интензивната физическа активност. Всяко решение трябва да бъде балансирано по отношение полза/риск на преустановяване на терапията.
Тиреоидна дисфункция
Преди започване на статинова терапия се препоръчва клиничен преглед и изследване на TSH. Клиничен (TSH > 10 mIU/l) или субклиничен (TSH = 4–10 mIU/l) хипотиреоидизъм предполага суплемеция с тироксин поне за 3 месеца с нормализиране на TSH и едва при наличие на резидуална дислипидемия при еутиреоидно състояние се препоръчва статинова терапия (8).
Чернодробни заболявания
Пациентите с остър хепатит B,C са противопоказани за лечение със статин. При хроничните форми се препоръчва изходно изследване на чернодробните ензими и билирубини, след което на 2 седмица и на всеки 3 месеца (8).
Комбинацията на статини с интерферон инхибират репликацията на HCV РНК. Статиновата употреба при пациенти с HCV редуцира с 28% риска от хепатоцелуларен карцином, специално симвастатин, аторвастатин, ловастатин) (8).
Проучва се влиянието на статините при пациенти с хронично чернодробно заболяване. Счита се, че имат благоприятен ефект с редукция на фиброзата при цироза, но все още са обект на проучвания.
Non- alcoholic fatty liver disease и стеатохепатит
Статиновата терапия е безопасна и значително подобрява пациентите с неалкохолна генеза на чернодробно заболяване, както и стеатохепатит, като същевременно редуцира сърдечно-съдовия риск (8).
В заключение за статинова непоносимост се дефинира (8) като:
1. Неспособност на пациента да толерира поне 2 различни статина – един в ниска доза и друг във всяка доза;
2. Потвърдена нетолерантност за статин-свързани нежелани ефекти или сигнификантно покачване на биомаркерите;
3. Подобряване или пълна резолюция на симптомите или биомаркерите след намаляване дозата или преустановяване на лечението със статин;
4. Проява на симптоми или покачване на биомаркерите, което не е свързано с установените предразполагащи рискови фактори или състояния, увеличаващи риска за възникване на нетолерантност.
Стратегии за справяне със статинова непоносимост
На първо място трябва да се изключат всички други причини за възникване на нетолерантност към статини.
Промяна на терапията с друг вид статин би могло да помогне в малка част от пациентите. Препоръчва се преминаването към:
1. Високо липофилни статини;
2. Статин, който не се метаболизира от цитохром P450;
3. Ниска доза от по-високо потентен статин (9).
Алтерниращо дозиране
Статините с по-дълъг полуживот позволяват алтерниращо дозиране (през ден) с поддържане на липидо-понижаващия ефект. Аторвастатин е с 14 часов полуживот, докато трета генерация Розувастатин е с 19 часов полуживот. Това позволява алтерниращ дозов режим (8).
Нестатинова липидо-понижаваща терапия
При невъзможност за справяне със статиновата нетолерантност могат да бъдат включени езетимиб, фибрати. Инхибиторите на PCSK9 (evolocumab, alirocumab) са ново, но все още скъпоструващо лечение на пациенти с неконтролирана хиперхолестеролемия. На този етап в България пълно реимбурсиране има за лечение на пациенти с доказана по Dutch Lipid criteria Фамилна хиперхолестеролемия и недостатъчен липиден контрол. Одобрени са 5 центъра, единият от които е към УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”.
В Клиника по кардиология към УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ” предстои иницииране на ново голямо клинично проучване за лечение на статин-нетолерантни пациенти с bempedoic acid. Включващи критерии са високорискови пациенти, или такива с преживян миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ХАНК или абдоминална аневризма, които не могат да приемат статин, поради установена непоносимост.
Литература:
1. Andres Pineda,Luigi X. Cubeddu. Statin Rebound or Withdrawal Syndrome: Does It Exist? Curr Atheroscler Rep. 2011 Feb;13(1):23-3
2. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22
3. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129
4. Jacobson TA. Toward “pain-free” statin prescribing: clinical algorithm for diagnosis and management of myalgia. Mayo Clin Proc. 2008;83:687–700.
5. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Kopecky SL, Parker BA. An assessment by the statin muscle safety task force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8:S58–71.
6. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) Eur Heart J. 2011;32:1769–818.
7. Banach M, Malodobra-Mazur M, Gluba A, Katsiki N, Rysz J, Dobrzyn A. Statin therapy and new-onset diabetes: molecular mechanisms and clinical relevance. Curr Pharm Des. 2013;19:4904–12
8. Statin intolerance – an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel, Arch Med Sci. 2015 Mar 16; 11(1): 1–23
9. Soma B. Raju, Kiron Varghese,and K. Madhu. Management of statin intolerance. Indian J Endocrinol Metab. 2013 Nov-Dec; 17(6): 977–982.
