Брой 3/2002
Проф. Д-р Н. Беловеждов
Участието на липидите в етиопатогенезата на атероматозните съдови увреждания е отдавна известно: първоначалните данни датират от преди повече от 150 години. Резултатите от значителен брой класически и съвременни изследвания доказват, че хиперхолестеринемията е една от основните причини за развитие на исхемичната болест на сърцето (ИБС). Известно е също, че главен източник на холестерол са липопротеините с ниска плътност (LDL), които се свързват със специфични LDL-рецептори на таргетните клетки. Оксидирането на LDL и особено на липопротеиновите фракции с много ниска плътност (VLDL), подпомага натрупването на липиди в tunica intima на артериалните съдови стени и образуването на т.нар. „мастни ивици“ (богати на липиди области в интимата, съдържащи струпвания от натоварени с холестеролови естери „фоамни“ клетки). Процесът, който е в основата на формирането на атероматозните плаки, протича в четири последователни стадия:
- увреждане на ендотелните клетки,
- образуване на мастни ивици в интимата,
- формиране на атероматозната плака,
- разкъсване на плаката с или без запушване лумена на артерията.
Допуска се, че споменатите патоморфологични процеси са в основата на 80-90% от коронарните усложнения, за което особено допринасят и хиперлипидемията, някои промени във факторите на кръвосъсирване и възпалителните процеси. Експериментално е доказано, че паралелно с повишение концентрацията на LDL в плазмата (високи плазмени нива на нископлътностните липопротеини), се увеличава и количеството им в артериалните съдови стени, където те лесно се променят чрез оксидативни процеси, подпомагайки по този начин плакообразуването. Нещо повече при такива условия от кръвното русло „навлизат11 в съдовата стена циркулиращи моноцити, които се превръщат в субендотелно локализирани макрофаги. Именно макрофагите чрез техните ацетил-LDLрецептори, вземат участие в по-бързото натрупване на оксидирани LDL в съдовите стени и фагоцитирайки холестерол, се превръщат в споменатите „натоварени с липиди, фоамни клетки11. С напредване на атеромния процес, в развитието му се включват и други клетъчни типове, като например неутрофилни гранулоцити, гладкомускулни клетки от съдовата стена, тромбоцити и т.н.
За разлика от LDL, липопротеините с висока плътност (HDL), участват в т.нар. „обратен транспорт11 на холестерола, като е доказана обратнопропорционална зависимост между плазмените нива на HDL-холестерола и честотата на възникване на ИБС.
Положителната корелация между повишения серумен холестерол и честотата на ИБС бе установена едва след провеждане на обширни епидемиологични проучвания през 50-те години на миналия век. Съвременни данни от проучването Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) убедително доказват, че повишението на серумния холестерол значително увеличава риска от развитие на ИБС. Например при нива на серумния холестерол 6.2 mmol/L, рискът е два пъти, а при 7.8 mmol/L четири пъти по-висок, в сравнение със стойности като 5.2 mmol/L. Допуска се, че именно плазменият холестерол е основен фактор за възникване и развитие на атеросклеротичните увреди, като понижаването на нивото му 8 кръвната плазма подпомага ограничаването на процеса и предотвратяването на съпътстващите го сърдечно-съдовите усложнения и смъртност. В този аспект, резултатите от проведени през 80-те години широкообхватни терапевтични проучвания показаха, че чрез понижение нивата на серумния холестерол и специално на този, който е свързан с LDL, става възможно „да се спре еволюцията11 и дори „да се предизвика обратно развитие11 на атеросклеротичния процес в съдовите стени, както и значимо да се намали рискът от клинични усложнения.
Най-убедителните съвременни доказателства в това направление са свързани с резултатите от проучвания с помощта на инхибиторите на 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензим A-(3H3MG-CoA) редуктазата т.нар. статини. Затова днес статините са предпочитано средство на избор за ефикасно лечение и контрол на хиперлипидемията дори при болните, рефрактерни на хигиенно-диетична и медикаментозна терапия.
Антихиперлипидемични лекарствени средства
Антихиперлипидимичните лекарства понижават нивото на серумните атерогенни липиди и се считали за основни при предотвратяването и лечението на ИБС. През 1999 г., те заемат второ място по продажва и разпространение в света (след противоязвените средства): за САЩ продажбата им възлиза на 13.4 милиарда US $ (сумата, изхарчена от американците за лекарства с противоязвен ефект за същия период, е 15.8 милиарда US $ ). Веред най-търсените антихиперлипидемични медикаменти първо място държи омепразолът, последван от статините симвастатин и аторвастатин.
Към групата на антихиперлипидемичните лекарства спадат:
- Смоли, свързващи жлъчните киселини холестипол и холестирамини. Механизмът на действието им е свързан с усилване активността на LDL-рецепторите и същевременно понижаване нивата на холестерола посредством свързване на жлъчните киселини в чревния лумен и активиране на чернодробната им синтеза на базата на холестерол. Нежелани ефекти при приложението им са: повишаване серумните нива на VLDL и на триглицеридите.
- фибрати клофибрат, безафибрат, фенофибрат, земфиброзил, етофибрат, ципрофибрат, никофибрат и ениклофибрат. Повишават серумните нива на HDL и понижават тези на тризлицеридите, VLDL и LDL, както и активността на ензима З-HMG-CoA редуктаза.
- Никотинова киселина (ниацин). Ниацинът и незовият аналог аципимокс потискат разграждането на триглицеридите и естерифицирането на холестерола в чернодробните клетки (хепатоцитите). Редуцират синтезата на VLDL и нивата на LDL и триглицеридите. Предполага се, че в известна степен инхибират и холестероловата синтеза и намаляват активността на З-HMG-CoA редуктазата.
- Пробукол. Потиска холестероловата биосинтеза и понижава плазмените нива на HDL. Механизмите на действието му са недостатъчно изяснени, но са доказани свойствата му на липофилен антиоксидант (счита се за по-ефективен от витамин Е).
- Статини лобастатин, симбастатин, правастатин, мевастатин, флувастатин и аторбастатин. Розувастатинът е по-нов представител, чиято регистрация в САЩ е предстояща. В Япония пред регистрация е итабастатинът. Разработват се и се изпитват клинично и други представители на новото поколение статини. Характерно за тази група лекарствени препарати е, че са структурни аналоги и компетитивни инхибитори на ензима З-HMG-CoA редуктаза, регулиращ кинетиката на холестероловата биосинтеза. Под въздействието на статините се увеличава броят на високоафинитетните LDL-рецептори и се понижава нивото на обогатените на холестерол LDL.
Ефективността на статините е потвърдена в серия от проучвания върху значителен брой болни: 4S, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS, CARE. Резултатите от тези и още 13 рандомизирани изследвания са включени в обширен анализ относно влиянието на статините върху риска от мозъчен инсулт, сърдечно-съдова и обща смъртност. Резултатите убедително показват, че лечението със статини намалява с 29% риска от мозъчен инсулт, с 28% – риска от сърдечно-съдова смъртност и с 22% общата смъртност за рисковите групи пациенти. Не се установява увеличение на смъртността от болести, незасягащи сърдечно-съдовата система и не се отчита повишен риск от поява и развитие на неоплазми. Изследователите достигат до основния извод, че лечението със статини намалява риска от усложнения на исхемичната болест на сърцето (ИБС) вкл. от инфаркт и внезапна сърдечна смърт при индивиди с хипери нормохолестеролемия (с и без предшестваща ИБС), както и риска от мозъчен инсулт.
Резултатите от биохимичните изследвания доказват, че за среден период от 3.3 години лечение, статините понижават плазменото ниво на общия холестерол приблизително с 22%, а на LDL с 30 %. Някои изследователи твърдят, че съединението суперстатин представител на най-новата генерация статини, понижава нивото на общия холестерол с 45%,, на LDL с 65% и намалява атерогенния индекс общ холестерол / HDL с 52%. За итавастатинът е известно, че редуцира триглицеридите с 30.4%, LDL с 47.2% и повишава HDL с 15.4%.
Статините са безопасни лекарствени средства и се отличават с отлична поносимост, дори при продължителна употреба. Рядко се отбелязват клинично значими нежелани ефекти като хепатотоксичност, увеличение на АСАТ и АЛАТ в серума, но за прекъсване на лечението по тази причина се съобщава само в 1 4.8% от случайте, което е валидно и за болните, приемали плацебо (според данните от проучбането EXCEL). Подобни нежелани ефекти са описани при проучвания върху ловастатин и други статини, включително аторвастатин. В тази връзка трябва да се отбележи, че споменатото повишение на серумните ензими е почти винази безеимптомно и активността им се възстановява до нормалните референтни стойности, след преустановяване на лечението.
Най-сериозен нежелан ефект при лечение със статини е миопатията, която, макар и рядко може да достигне до рабдомиолиза. Рискът от развитие на миопатия се увеличава с 10-30% при едновременно лечение с еритромицин, циклоспорин, ниацин и фибрати. В редки случаи може да настъпи и остра бъбречна недостатъчност. Например, при по-малко от 0,2% от лекуваните със статини болни, може да се наблюдава над 10 пъти повишена активност на серумната креатининфосфокиназа (в сравнение с референтните й стойности), съпътствано от клиничните изяви на миопатия.
В заключение още веднаж ще подчертаем, че статините са предпочитани лекарства и средство на избор за контрол на хиперлипидемията и дислипидемията при болни, рефрактерни на хигиеннодиетично лечение. Въпреки това, семейните лекари трябва често да напомнят на пациентите с хипери дислипидемии, че рационалното хранене, физическите упражнения и отказа от тютюнопушене, са фактори от съществено значение за понижаване серумните стойности на LDL и повишаване нивата на HDL.
